慢性乙型肝炎的诊治进展课件

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1、30年前30年以来慢性(mn xng)乙型肝炎的诊治进展南京大学医学院附属鼓楼(glu)医院吴 超第一页，共一百零五页。Who understands viral hepatitis,who understands the whole medicine第二页，共一百零五页。概述概述(i sh)n病毒性肝炎（病毒性肝炎（viral hepatitis）由多种肝炎病毒引起的一组传）由多种肝炎病毒引起的一组传染病染病n以肝脏炎症和坏死病变为主以肝脏炎症和坏死病变为主n主要通过主要通过(tnggu)口或体液而传播口或体液而传播n主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿大、肝功能异常主要表现：疲乏、食欲减退、肝肿

2、大、肝功能异常n部分病例：黄疸，无症状感染常见部分病例：黄疸，无症状感染常见n甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎甲型肝炎和戊型肝炎主要表现为急性肝炎n乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎乙、丙、丁型肝炎：慢性肝炎肝硬化肝硬化重型肝炎重型肝炎/肝细胞癌肝细胞癌第三页，共一百零五页。Viral Hepatitis-Historical Perspective第四页，共一百零五页。病原学：病原学：HBV一般一般(ybn)(ybn)情况情况 n嗜肝嗜肝DNA病毒（病毒（Hepadnavirus）科）科n动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（动物肝炎病毒：土拔鼠肝炎病毒（WHV）、）、地松鼠地松鼠(sngsh)肝炎病毒

3、（肝炎病毒（GSHV）、鸭乙型肝）、鸭乙型肝炎病毒（炎病毒（DHBV）n易感动物：黑猩猩易感动物：黑猩猩n对外界抵抗力很强对外界抵抗力很强第五页，共一百零五页。病原学：病原学：HBV结构结构(jigu)nHBV颗粒形式颗粒形式 小球形颗粒小球形颗粒，直径约，直径约22nm，由，由HBsAg组成组成 柱状颗粒柱状颗粒，直径约，直径约22nm，长度约，长度约1001 000nm，由小球形颗粒组成，由小球形颗粒组成 大球形颗粒大球形颗粒（Dane颗粒颗粒），完整），完整(wnzhng)的病毒体，直径的病毒体，直径42nmn包膜包膜：乙型肝炎表面抗原（：乙型肝炎表面抗原（HBsAg）,厚厚7nmn核心

4、核心：直径：直径28nm，含环状双股，含环状双股DNA、HBcAg、HBeAg、HBV DNA和和HBV DNAP 第六页，共一百零五页。图 HBsAg的发现者Blumberg教授(jioshu)第七页，共一百零五页。图 血液(xuy)中HBV颗粒电镜图第八页，共一百零五页。图 血液(xuy)中HBV颗粒电镜图第九页，共一百零五页。图 血液(xuy)中HBV颗粒电镜图第十页，共一百零五页。中表面(biomin)抗原核壳体DNA多聚酶被膜基因组DNA小表面抗原RNA引物大表面抗原HBV模式图第十一页，共一百零五页。图 HBV基因组结构图第十二页，共一百零五页。图 HBV基因组结构图第十三页，共一

5、百零五页。图 HBV HBsAg结构图第十四页，共一百零五页。病原学：病原学：HBV DNA及其编码及其编码(bin m)抗原抗原n约约3.2kb，环状部分双股，环状部分双股DNAn4个开放读码区（个开放读码区（S、C、P、X 区）区）nS区：前区：前S1、前、前S2、S基因基因前前S1、前、前S2蛋白、蛋白、HBsAgnC区：编码区：编码HBcAgn前前C区：编码区：编码HBeAgnP区：编码区：编码DNAPnX区：编码区：编码HBxAg 反式激活反式激活(j hu)病毒和细胞转录病毒和细胞转录n传染性标志：传染性标志：HBeAg、HBV DNA、DNAP、前、前S1蛋白、前蛋白、前S2蛋白

6、（后蛋白（后2项已趋于否定）项已趋于否定）第十五页，共一百零五页。HBV标志物的俗称标志物的俗称(s chn)n“大三阳大三阳”：HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBc（+）n“小三阳小三阳”：HBsAg、抗、抗-HBe、抗、抗-HBc（+）n“大小三阳大小三阳”：HBsAg、HBeAg、抗、抗-HBe、抗、抗-HBc（+）n“小二阳小二阳”：HBsAg、抗、抗-HBc（+）第十六页，共一百零五页。HBeAg半定量半定量(dngling)与与HBsAg定量定量 n半定量：-样本吸光度与临界值比值（S/CO）-临界值指数(zhsh)（COI）n定量：-HBsAg/抗-HBs：分别用IU和mIU

7、-HBeAg半定量：保罗埃利赫研究所（Paul Ehrlich Institute，PEI）提供的HBeAg参考物质制定标准曲线，称PEIUnHBsAg亚型 -ad(1 000 PEIU/ml=2 360 IU/ml)-ay(1 000 PEIU/ml=3 210 IU/ml)第十七页，共一百零五页。HBV基因型（A-H）：地理分布nA型 北欧、西欧、美国nB型 东南亚nC型 远东nD型 地中海区、中东、印度(yn d)nE型 南美、中美、印度nG型 美国、法国nH型 墨西哥、南美n我国 北方以C型为主，南方以B型为主第十八页，共一百零五页。病原学：病原学：HBV DNA复制复制(fzh)过程

8、过程n正股（短链）在正股（短链）在DDDP作用下先延伸成作用下先延伸成共价闭合环状共价闭合环状DNA（covalently closed circular DNA,cccDNA）n以此为模板在宿主以此为模板在宿主(szh)肝细胞酶的作用下转录成肝细胞酶的作用下转录成复制中间复制中间体体（前基因组前基因组RNA）n以此为模板在病毒以此为模板在病毒RDDP作用下逆转录成第一股子代作用下逆转录成第一股子代DNAn前基因组前基因组RNA模板即被病毒模板即被病毒RNA酶酶H降解降解n在在DDDP作用下以第一股子代作用下以第一股子代DNA为模板合成第二股子代为模板合成第二股子代DNAn双股双股DNA部分环

9、化部分环化第十九页，共一百零五页。图 HBV在肝细胞中的复制(fzh)周期SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+前S2;LHBsAg:HBsAg+前S2+前S1第二十页，共一百零五页。病原学：病原学：HBV基因组的变异基因组的变异(biny)nmRNA中间体进行逆转录缺乏校对酶中间体进行逆转录缺乏校对酶nHBV DNA序列易发生变异序列易发生变异nS区变异：区变异：HBsAg亚型转变亚型转变(zhunbin)及血清及血清HBsAg阴阴性性CHBnP区变异：区变异：HBV复制停止，复制停止，YMDD变异变异nX区变异：区变异：HBxAg合成障碍合成障碍n前前C区变异：区变异：HBe

10、Ag阴性抗阴性抗-HBe阳性阳性CHB第二十一页，共一百零五页。30年前30年以来预防乙肝疫苗刚刚获得批准（FDA 1981-11-17）认知与监测(jin c)HBV感染与HCC密切相关首次发现HBV DNA逆转录过程HBeAg可作为感染标记应用分子杂交定量技术检测HBV DNA治疗与管理缺乏有效的治疗方法30年前：乙肝研究(ynji)大事记第二十二页，共一百零五页。1981年美国(mi u)FDA批准首个HBV疫苗 名为Heptavax-B 该疫苗从1968年开始研发，研发共经历13年，被认为(rnwi)可以有效的预防HBVSchmeck HM Jr.New York Times.Nove

11、mber 17,1981.THE Food and Drug Administration yesterday announced approval of the first vaccine against hepatitis to be licensed for use in the United States.The vaccine required about 13 years of research and development.It has been judged highly effective in protecting against hepatitis B virus,a

12、major cause of liver disease throughout the word.预防30年前30年以来第二十三页，共一百零五页。1981年HBsAg携带者发生HCC风险(fngxin)显著增高Beasley RP,et al.Lancet.1981;2:1129-1133.1975-1978年，对22,707名台湾男性政府职员(zhyun)的前瞻性人群调查，其中3454例(15.2%)为HBsAg携带者至1980.12.31随访结束时，41例因HCC死亡，40例为HBsAg携带者HBsAg携带者罹患HCC死亡的风险明显高于HBsAg阴性人群，相对风险为223死亡原因(yuny

13、n)及入组时不同HBsAg情况RR=223认知与监测HBsAg status on recruitmentCause of deathPopulationat riskPHC incidence*PHCCirrhosisOtherHBsAg-positive40174834541158HBsAg-negative12199192355Total411924722707181*Incidence of death from PHC per 100 000 during the time of the study.30年前30年以来第二十四页，共一百零五页。1982年首次(shu c)发现HBV

14、DNA复制的逆转录过程含DNA多聚酶及共价键蛋白的细胞外病毒颗粒进入(jnr)细胞、DNA形成转录(zhun l)的DNA模板转录全长+RNA链“前基因组”装配含前基因组及DNA多聚酶的未成熟核壳体含全长负链的过渡期核壳体逆转录负链DNA，前基因组降解含有装配信号的核壳体延长链合成、装配信号细胞外病毒颗粒获得包膜、释放Summers J,Mason WS.Cell.1982;29:403-415.30年前30年以来认知与监测第二十五页，共一百零五页。1987年应用分子杂交定量(dngling)技术检测HBV DNAn1987年Urdea等采用一种人工合成的、结构如同树枝的DNA信号放大探针，分

15、支链DNA（branched DNA）定量检测乙型肝炎病毒基因组n基于bDNA的第一代Bayer Versant HBV DNA 1.0检测系统(xtng)的下限仅为 100,000 Eq/mL（相当于106 copies/mL左右）1.Urdea MS,et al.Gene.1987;61:253-264.2.Hendricks DA,et al.Am J Clin Pathol.1995;104:537-546.3.Tsongalis GJ.Am J Clin Pathol.2006;126:448-453.4.Gretch DR,et al.Ann Intern Med.1995;123

16、:321-329.类似的分子杂交定量技术(jsh)还包括双抗体夹心法（Digene Hybrid Capture等），但当时此类技术的灵敏度很难低于1 pg/mL（5.5105 copies/mL）认知与监测第二十六页，共一百零五页。1.Hoffnagle JH,et al.Annals of Internal Medicine.1981;94:744-748.2.Yim HJ,Lok AS.Hepatology.2006;43:S173-S181.慢性HBV感染(gnrn)的自然病程可以划分为两个阶段 25例慢乙肝患者，随访1-6年，基线时所有患者HBsAg及HBeAg阳性 随访时间内，13

17、例患者出现HBeAg血清学转换，均伴有DNA多聚酶阴性，且所有症状消失及慢性肝炎的生化学检测(jin c)恢复正常，因此可以被认为是“健康”或无症状慢性HBsAg携带者治疗与管理CASE NUMBERAnti-HBeHBeAgNormal ALTAbnormal ALTYEARS FOLLOWED251110916151413121918172024232221876543210 1 2 3 4 5 6 7Seroconversion from Hepatitis B e Antigen to Antibody in Chronic Type B Hepatitis1981年HBeAg血清学转

18、换被认为是HBV复制得到(d do)抑制30年前30年以来第二十七页，共一百零五页。1980s慢乙肝缺乏(quf)有效的治疗方式n休息n饮食n肝移植？n药物(yow)？胸腺素-1糖皮质激素免疫抑制剂治疗与管理30年前30年以来第二十八页，共一百零五页。?预防疫苗预防的长期成果？?认知与监测HBV导致乙肝疾病进展的机制？能监测疾病进展/指导临床管理(gunl)的替代指标？高灵敏度，宽动态范围的HBV DNA检测技术？?治疗与管理能延缓疾病进展的有效治疗药物？30年前30年前：遗留(yli)的待解决问题30年前30年以来第二十九页，共一百零五页。30年前30年以来第三十页，共一百零五页。30年前3

19、0年以来30年以来(yli)：乙肝研究大事记预防HBV疫苗长期获益显现认知与监测对HBV与HCC相关性了解更多对疾病(jbng)进展替代指标的新认识Fibroscan的诞生治疗与管理延缓疾病进展的有效治疗药物相继上市权威指南的不断更新发展第三十一页，共一百零五页。2004年乙肝疫苗显著(xinzh)降低HBsAg阳性率台湾HBV疫苗(ymio)接种计划世界范围内首个HBV疫苗接种计划 1984年7月1日，台湾正式实施HBV疫苗计划，对母亲为HBsAg阳性的新生儿进行 接种，随后延伸至学龄前儿童、在校学生、青少年及成人。乙肝疫苗的普及带来长达20年的保护在疫苗计划实施(shsh)后出生的儿童，其

20、HBsAg阳性率低于计划实施前接种疫苗的人群1989：无患者接种疫苗1989：5岁以下接种疫苗1994：10岁以下接种疫苗1999：15岁以下接种疫苗2004：20岁以下接种疫苗Ni YH,et al.Gastroenterology.2007;132:1287-1293.预防30年前30年以来11-23-45-67-89-1011-1213-1415-1718-1920-2122-2324-2526-2728-29Age（years）HBsAg阳性率1989198420041994199920151050HBsAg Positivity(%)预防第三十二页，共一百零五页。2004年乙肝疫苗的

21、普及(pj)降低HCC发生率HCC发生率/每100000患者(hunzh)年出生(chshng)时间Chang MH,et al.J Natl Cancer Inst.2009;101:1348-1355.乙肝疫苗的普及降低儿童及年輕成人的HCC发生率HCC发生率预防30年前30年以来预防第三十三页，共一百零五页。2000s 更深入(shnr)了解HBV与HCC的关系 直接因素HBV-DNA整合入肝细胞染色体整合进入或者在功能(gngnng)细胞基因附近HBx 蛋白HBx是一种转录激活因子通过Ras-Raf-MAPK通路激活与肿瘤抑制基因p53相互作用缩短的HBsAg基因产物是一种反式作用子

22、间接因素与慢性(mn xng)HBV感染相关的炎症和再生经由慢性HBV感染相关的肝硬化Blum HE,et al.J Gastroenterol Hepatol.2002;17(Suppl 3):S413-S420.认知与监测30年前30年以来第三十四页，共一百零五页。2010sHCC多因素风险模型(mxng)及评分Yang HI,et al.Lancet Oncol.2011;12(6):568-74.台湾研究，将REVEAL研究中的3584例患者作为发展队列，纳入1505例慢乙肝患者对性别、年龄、ALT水平、HBeAg情况及HBV DNA水平进行风险预测(yc)指标评分，以期在临床中评估患

23、者发生HCC的风险认知与监测30年前30年以来Hazard ratio(95%Cl)coefficientp valueRisk scoresexFemale1.001.00.0Male2.2(1.4-3.4)0.787980.00042Age(years)Per 5years1.64(1.48-1.81)0.492950.0001130-34.035-39.140.44.245.49.350-54.455-59.560-65.6ALT(U/L)151.001.00.015-441.5(1.0-2.2)0.388230.05591452.6(1.5-4.4)0.963110.00032HBeA

24、gNegative1.001.00.0Positive2.3(1.3-3.8)0.813080.00262HBV DNA level(copies per mL)300(undetectable)1.001.00.0300-99991.1(0.4-2.9)0.116480.8063010 000-99 9993.7(1.6-8.5)1.314670.00173100 000-999 9999.7(4.4-21.3)2.270280.000151068.1(3.5-19.0)2.092580.00014*第三十五页，共一百零五页。亚洲HBeAg阴性患者随访的建议(jiny)路线图(含HBsAg水

25、平)研究显示(xinsh)了HBsAg水平对定义最低风险患者的临床价值，为临床医师提供可操作的信息台湾HBV DNA 2000 IU/mL的HBeAg阴性患者(hunzh)，平均随访13年(n=1068)2000 IU/mL2000 IU/mLHBV DNAHBV DNA2000 IU/mL2000 IU/mLALTALT正常异常HBsAgHBsAg1000 IU/mL1000 IU/mL1000 IU/mL1000 IU/mL7.3%7.3%49.3%49.3%19.2%19.2%22.9%22.9%Tseng TC,et al.Hepatology.2013;57:441-450.亚洲HB

26、eAg(-)HBV感染者认知与监测第三十六页，共一百零五页。在HBV DNA低水平(2000 IU/mL)患者中HBsAg水平(shupng)是一项重要的风险因素Tseng TC,et al.Gastroenterology.2012;142:1140-1149.Chan HL.Gastroenterology.2012;142:1057-1060.ERADICATE-B(2688名HBV感染者)单变量分析显示(xinsh)风险升高5倍认知与监测第三十七页，共一百零五页。重新(chngxn)划分2165名HBeAg(-)患者的HCC风险等级Tseng TC and Kao JH.J Infec

27、t Dis 2013(in press)认知与监测Group低中高高中HBsAg(IU/mL)HBV DNA(IU/mL)20002000-19,9992000-19,9992000-19,999200010001000100-1000100020,000-199,999200,000P.0013025201510500 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22随访年数肝细胞癌累积发生率(%)第三十八页，共一百零五页。累计风险评分HCC风险At 3rd yearAt 5th year At 10th year 00.0%0.0%0.0%10.0%0.0%0.0%20.0%0.0

28、%0.0%30.0%0.0%0.0%40.0%0.0%0.1%50.0%0.0%0.1%60.0%0.1%0.2%70.0%0.1%0.4%80.1%0.2%0.7%90.1%0.4%1.2%100.2%0.7%2.1%110.4%1.2%3.5%120.7%2.1%5.9%131.2%3.5%9.9%142.1%5.9%16.4%153.6%9.9%26.4%166.1%16.4%40.9%1710.2%26.4%59.4%REACH-B II风险评分(png fn)及其对应HCC风险风险因素风险评分性别 女性0 男性2年龄 30-340 35-391 40-442 45-493 50-54

29、4 55-595 60-65 6ALT,U/L 150 15-441 452HBeAg/HBV DNA/HBsAg Negative/104/1000 Negative/104/100-9993 Negative/104/10003 Negative/104-106/=F1(0.90)=F2(0.88)=F3(0.91)=F4(0.99)第四十二页，共一百零五页。1990s2000s慢乙肝抗病毒治疗(zhlio)药物发展史IFN 1998LAM200220052008PegIFNADVETVLdTTDF20061991Lai M,Liaw YF.Clin Liver Dis.2010;14:5

30、31-546.治疗与管理30年前30年以来第四十三页，共一百零五页。1998年LAM治疗慢乙肝1年临床结果(ji gu)公布LAM可有效抑制HBV，标志(biozh)着第一个有效治疗慢乙肝的核苷类似物诞生Lai CL,et al.N Engl J Med.1998;339:61-68.LAM治疗1年HBV DNA水平显著降低HBV DNA下降比例（P0.001 vs LAM 100mg/25mg）治疗与管理30年前30年以来LAM有效改善患者炎症坏死及纤维化改善比例（%）恶化比例（%）炎症坏死活性纤维化LAM,100mg（P0.001 vs 安慰剂）LAM,25mg（P=0.001 vs 安慰

31、剂）安慰剂第四十四页，共一百零五页。2000sLAM耐药问题(wnt)出现数据来自回顾性研究，共涉及1198例患者，998例接受LAM100mg治疗6年，200例接受安慰剂治疗1年治疗过程中，发生LAM耐药突变的患者比例逐年(zhnin)增加，且影响患者的预后Lok AS,et al.Gastroenterology.2003;125:1714-1722.患者(hunzh)比例治疗与管理30年前30年以来第四十五页，共一百零五页。2000s更强效、低耐药的ETV/TDF上市(shng sh)带来新希望30年前30年以来治疗与管理1321%LAM48-52周ADV48周ETV48周LdT52周T

32、DF48周7172%6371%3640%6771%8890%60%88%76%93%血清HBV DNA不可测的患者(hunzh)比例非头对头(du tu)比较Liaw YF,et al.Hepatol Int.2012;6(3):531-561.第四十六页，共一百零五页。疾病进展定义为：进展为失代偿期、肝癌、自发性细菌性腹膜炎、出血性食管静脉曲张、肝病引起(ynq)的死亡下降(xijing)55.6%疾病(jbng)进展发生率（）P=0.001拉米夫定7.8%安慰剂17.7%月0612363024185101520250Liaw YF,et al.N Engl J Med.2004;351:1

33、521-31.30年前30年以来治疗与管理2004年4006研究：抗病毒治疗可以延缓疾病进展第四十七页，共一百零五页。2010s核苷类药物长期治疗可以降低(jingd)HCC风险对照(n=316)ETV(n=316)P 0.001治疗期(年)HCC累积发生率(%)01357010203040504.0%7.2%10.0%13.7%3.7%2.5%1.2%0.7%ETV组和非治疗(zhlio)对照组HCC累积发生率比较 Hosaka T,et al.Hepatology.2012.Epub ahead of print入组472例ETV0.5mg治疗的慢乙肝患者，平均随访3.2年,回顾性分析11

34、43例非治疗组HBV患者作为对照组，平均随访9.5年，ETV长期治疗可以显著降低(jingd)慢乙肝患者HCC发生风险治疗与管理30年前30年以来第四十八页，共一百零五页。2000s慢乙肝临床实践指南(zhnn)的发展20012005200720042006200820032000200920102012APASLAASLD中国指南美国乙肝治疗规范APASLAASLD美国乙肝治疗规范APASL美国乙肝治疗规范AASLDEASLAPASLAPASL 2012 EASLAASLDEASL 2012治疗与管理30年前30年以来第四十九页，共一百零五页。2000s指南(zhnn)对于治疗目标的更新变化

35、总体治疗目标短期目标长期/最终目标清除或持续抑制HBV减少肝炎活动，防止肝脏失代偿，确保HBeAg血清学转换和/或HBV DNA消失及ALT复常防止ALT复燃、肝硬化和/HCC，最终延长生存期减少肝炎活动，防止肝脏纤维化和/失代偿，确保持续HBV DNA的消失及ALT的正常防止ALT复燃(可导致肝脏失代偿)、肝硬化和/HCC，最终延长生存期确保HBV DNA的持续抑制、ALT复常及防止失代偿减少肝脏炎症坏（初始应答），炎症坏死及纤维化（持续应答）防止肝脏失代偿、减轻或阻止进展为肝硬化和/或HCC，延长生存期(持久应答)持续抑制HBV复制达到“初始应答”的HBeAg血清学转换和/或HBV DNA

36、抑制、ALT复常并防止失代偿；确保“持续应答”减少肝脏炎症坏死及纤维化达到“持久应答”从而防止肝脏失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和/HCC，延长生存期防止肝脏失代偿，减轻或阻止进展为肝硬化和/或HCC，延长生存期APASL 2000APASL2003APASL 2005APASL 2008APASL 201230年前30年以来治疗与管理第五十页，共一百零五页。2000s达到治疗终点需要持续(chx)的病毒学应答满意终点HBeAg(-)及HBeAg(+)持续抗HBe血清学转换(zhunhun)的患者，停药后持续的病毒学及生化学应答现实终点未获得HBeAg血清学转换的HBeAg(+)患者及HBeA

37、g(-)患者，长期抗病毒治疗后，持续维持(wich)病毒学应答（HBV DNA不可测）理想终点停药后持续的HBsAg消失，伴或不伴HBs抗体出现European Association for the Study of the Liver.J Hepatol.2012;57(1):167-185.治疗与管理30年前30年以来第五十一页，共一百零五页。HCC风险分层:定性分析HBV因素定量分析HBV因素HCC风险干预:慢性乙型肝炎治疗指南HCC风险的改变:长期抑制HBV DNA(NAs)降低HBsAg水平(IFN)改变临床结局:预防HCC的发生HCC风险(fngxin)因素的评估与改变Lin C

38、L,Kao JH.J Gastroenterol Hepatol.2013;28:10-17.治疗与管理第五十二页，共一百零五页。?预防是否能够消灭乙肝？?认知能否更早预知HCC风险？?治疗慢乙肝是否需要(xyo)终生治疗？新靶点药物？?监测与管理更好的监测疾病进展/指导临床管理的指标？30年后30年后：本世纪遗留(yli)的待解决问题30年前30年以来第五十三页，共一百零五页。结论(jiln)30年来慢乙肝防治已取得了卓越的成就疫苗的普及带来HBV感染率的下降抗病毒药物的长期治疗可以改善(gishn)患者预后权威指南的发展确定了抗病毒的一线药物检测新技术带来更便捷的治疗管理未来尚有很多未解决

39、的问题待进一步研究第五十四页，共一百零五页。慢性乙型肝炎患者的免疫(miny)评估问题与展望第五十五页，共一百零五页。主要主要(zhyo)内容内容一.背景(bijng)二.三.CHB患者免疫评估(pn)指标四.CHB患者免疫评估策略 CHB患者的免疫特点第五十六页，共一百零五页。q我国是乙肝高发区,HBV的携带率在7.2%左右。q90%的肝癌病人(bngrn)与HBV的感染有关。q目前包括干扰素在内的一些抗病毒治疗方案，疗效有限，或存在明显的不足。q提高现有治疗手段的效果或探索新的治疗方案（或联合治疗）尤为重要。背景(bijng)第五十七页，共一百零五页。nHBVHBV感染后的不同结局感染后的

40、不同结局:nsomesome 有效控制感染有效控制感染 清除血液中的病毒清除血液中的病毒(bngd)(bngd)临床表现临床表现 无症状肝病无症状肝病/急性肝炎急性肝炎nsomesome 不能有效清除病毒不能有效清除病毒 慢性感染慢性感染 大多数大多数 无症状、无生命威胁的肝病无症状、无生命威胁的肝病 10-30%10-30%发展为肝硬化，发展为肝硬化，有可能进展为肝癌有可能进展为肝癌nHBVHBV慢性感染在成人感染中比例低（慢性感染在成人感染中比例低（5%5%或更低）或更低）n年龄和感染途径会影响结果年龄和感染途径会影响结果 n新生儿感染新生儿感染（垂直传播）（垂直传播）引起高比率的引起高比

41、率的HBVHBV背景(bijng)第五十八页，共一百零五页。慢性感染（%）有症状(zhngzhung)的感染（%）感染(gnrn)时的年龄出生(chshng)1 6月712月1 4年年龄较大的儿童以及成年人020406080100100806040200乙型肝炎感染的结局：乙型肝炎感染的结局：感染时年龄的影响感染时年龄的影响慢性感染有症状的感染第五十九页，共一百零五页。Natural history of CHBnThe immune tolerant”phasenThe immune reactive phase”nThe inactive HBV carrier state”nHBeAg-

42、negative CHB”nIn the HBsAg-negative phase”dynamic processEASL clinica practice guidelines:management of chronic hepatits B.Journal of Hepatology 50(2009)227-242第六十页，共一百零五页。CHBdynamic process免疫分期HBV-DNAALTHBsAgHBeAgHBeAb肝组织炎症immune-tolerant phase高载量正常+-无或轻度immune-reactive phase较高载量升高+-中度或重度inactive H

43、BV carrier state阴性正常+-+无或轻度HBeAg-negative CHB较低载量升高+-+中度或重度HBsAg-negative phase阴性正常-/+无或轻度EASL clinica practice guidelines:management of chronic hepatits B.Journal of Hepatology 50(2009)227-242第六十一页，共一百零五页。EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis BEuropean Association for th

44、e Study of the LiverJournal of Hepatology 50(2009)227242慢性乙型肝炎(CHB)治疗(zhlio)的现状第六十二页，共一百零五页。第六十三页，共一百零五页。第六十四页，共一百零五页。第六十五页，共一百零五页。问题问题(wnt)的提出的提出n不同年龄感染HBV结局(jij)不同n感染后的血清学(免疫）状态不同n治疗后应答不同n应答停药后的复发率不同n为什么？第六十六页，共一百零五页。Natural History of Chronic HBV Infection30 50 YearsDeath长期病毒复制与免疫(miny)清除的过程Liver

45、 Transplatationresection第六十七页，共一百零五页。提高宿主(szh)的特异性免疫水平-是清除病毒的关键n 宿主(szh)对HBV各种抗原产生不同程度的特异性免疫无应答,即免疫耐受;共性n APC功能不足,特异性CTL不足或缺失;共性n 疾病发展及治疗的不同时期,其免疫功能差异;个性CHB患者的共同免疫(miny)特征:背景第六十八页，共一百零五页。图 HBV感染(gnrn)的免疫应答过程第六十九页，共一百零五页。急性感染(gnrn)及恢复慢性感染B细胞(xbo)一过性TH细胞(xbo)B细胞CTL抗HBs细胞内病毒被清除细胞因子细胞外病毒被清除极低频率TH细胞CTL无抗

46、HBs细胞内病毒持续存在细胞外病毒持续存在Th0/Th2细胞因子急、慢性HBV感染的免疫应答过程Lebray P,et al.J Hepatol,2003,39:S151第七十页，共一百零五页。急、慢性乙型肝炎患者急、慢性乙型肝炎患者(hunzh)的的CTL特点特点n急性乙型肝炎急性乙型肝炎 -CTL应答是强烈应答是强烈多克隆性多克隆性，针对多个抗原位点，针对多个抗原位点 -HLA-类分子的识别类分子的识别(shbi)位点众多位点众多n慢性乙型肝炎慢性乙型肝炎 -病毒抗原特异性的病毒抗原特异性的CTL应答很弱，呈应答很弱，呈单特异性或单特异性或 寡特异性寡特异性 -受染的肝细胞受染的肝细胞HL

47、A-分子的表达低下分子的表达低下第七十一页，共一百零五页。CHBCHB的细胞免疫的细胞免疫(miny)(miny)特点特点nNK细胞(xbo)活化受限，r-IFN生成减少固有(gyu)免疫适应性免疫nDC细胞数量减少，抗原提呈功能障碍nCD4+T细胞Th1/Th2细胞比例失衡nCD8+T细胞增殖、活化、功能明显下降n调节性T细胞数量增加，抑制T细胞功能nB细胞HBsAb缺失PD-1NK细胞亚群Chang JJ,et al.Immunol Cell Biol.2007,85(1):16-23 Antonio Bertoletti et al.Journal of General Virology

48、,2006第七十二页，共一百零五页。CHB的免疫(miny)特点Journal of Hepatology 2011 vol.54 12861296第七十三页，共一百零五页。n不同(b tn)免疫状态NK细胞亚群的变化组 别（n）HBV DNA（log10 copies/ml）ALT（U/L）CD56bright NK细胞占淋巴细胞比例（%）CD56dimNK细胞占淋巴细胞比例（%）健康对照组（10）11.51土2.470.546土0.17312.507土5.344免疫耐受期组（25）8.18土0.4423.77土6.21*0.647土0.29412.943土6.287免疫清除期组（21）6.

49、00土1.46#143.97土105.03*#0.877土0.493*#11.849土5.481吴静，吴超等.慢性乙型肝炎患者不同免疫(miny)状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义.胃肠病学,2010,15(5):271-274CHB的免疫(miny)特点NK细胞亚群Wu Chao et al.Journal of Hepatology.2010;52:s286-287.第七十四页，共一百零五页。nCD56bright NK细胞(xbo)与血清HBV-DNA载量呈负相关CHB的免疫(miny)特点NK细胞亚群Chao Wu,et al Journal of Hepatology.2

50、010,52:s399.吴静，吴超等.慢性乙型肝炎患者不同免疫(miny)状态下外周血自然杀伤细胞亚群的特点及其临床意义.胃肠病学,2010,15(5):271-274CD56bright NK cells can be consider as one of the indexes for immune clearance status in CHB patients第七十五页，共一百零五页。PD-1 expression on CD4+,CD8+T cells in different immune status of CHB patientsGroupHBV-DNA(log10copies

51、/ml)ALT(U/L)PD-1+cells on CD4+T cells(%)PD-1+cells on CD8+T cells(%)Healthy-control(n=12)-12.414.52 4.021.59 3.792.20 Immune-tolerance Phase(n=23)8.190.4423.075.73 3.682.97 4.363.51 Immune-reactive Phase(n=30)7.270.70#223.16164.51*#6.162.92#7.323.76*#HBeAg-negative CHB(n=21)5.601.37#181.80129.16*#7.

52、684.84*#10.297.79*#The values were reported as meansstandard deviation.*significant statistical difference with healthy-controls group.(P0.05)#significant statistical difference with immune-tolerance phase group.(P0.05)significant statistical difference with immune-reactive phase group.(P0.05)李新慧,吴超

53、.慢性乙型肝炎患者不同(b tn)免疫状态下外周血T细胞表面PD-1的表达.江苏医药 2011 PD-1,a new indicator for evaluation of immune status and prediction of clinical outcomes of CHB(Submit)第七十六页，共一百零五页。不同免疫状态下外周血不同免疫状态下外周血CD4+TCD4+T细胞表面细胞表面PD-1PD-1表达表达(biod)(biod)水平水平第七十七页，共一百零五页。不同免疫状态下外周血不同免疫状态下外周血CD8+T细胞细胞(xbo)表面表面PD-1表达水平表达水平第七十八页，共

54、一百零五页。n不同免疫状态(zhungti)下PD-1表达与HBV-DNA载量无相关性CHB的免疫特点淋巴细胞表面(biomin)PD-1表达李新慧,吴超.慢性乙型肝炎患者不同(b tn)免疫状态下外周血T细胞表面PD-1的表达.江苏医药 2011 PD-1,a new indicator for evaluation of immune status and prediction of clinical outcomes of CHB(Submit)第七十九页，共一百零五页。uCHB患者外周血T细胞表面PD-1的表达水平与机体的免疫状态有关u肝脏炎症损伤(snshng)程度是影响外周血T细胞

55、表面PD-1表达的重要因素。uPD-1在抗HBV适应性免应答中发挥重要的免疫调节作用，与ALT相似，可以作为判断机体进入免疫活化状态的指标之一CHB的免疫(miny)特点淋巴细胞表面PD-1表达第八十页，共一百零五页。CHB的免疫评估的免疫评估(pn)策略策略n治疗前评估n治疗过程(guchng)中评估n治疗结束后的评估第八十一页，共一百零五页。治疗治疗(zhlio)前评估前评估nHBV-DNAnALTnHBeAg/HBsAgnBiopsynAgenGenderNew evaluation indexnNK细胞(xbo)亚群nCD4+/CD8+T细胞nTreg细胞nCD4+/CD8+T细胞表面

56、PD-1表达n细胞因子第八十二页，共一百零五页。9202212242814304701020304050安慰(nwi)剂 拉米夫定 血清转换(%)IFN 1 ULN 2 ULN 5 ULN治疗(zhlio)前ALT水平ULN,正常值上限(shngxin)Perrillo R et al.Hepatology 1999;29:15816.基线基线ALTALT水平与抗病毒水平与抗病毒(贺普丁贺普丁)治疗治疗1 1年后年后HBeAgHBeAg血清转换成正相关血清转换成正相关治疗前评估-ALT第八十三页，共一百零五页。ALT较高的患者接受(jishu)抗病毒治疗5年的 HBeAg 血清转换率更高273

57、75456633842656977010203040506070809012345 疗程(liochng)(年)患者(hunzh)(%)ALT 1 ULN(n=41)ALT 2 ULN(n=26)Guan et al.2002 治疗前评估-ALT第八十四页，共一百零五页。基线病毒载量中等水平的患者早期(zoq)病毒学应答好32%68%0%20%40%60%80%100%0%20%40%60%80%100%24周时PCR 检测(jin c)不到 24周时PCR 阳性(yngxng)全部ITT人群54%46%基线ALT2ULN和HBV DNA9log 1071%29%81%19%HBeAg阴性患者

58、基线HBV DNA7log10全部ITT人群患者比例患者比例N=221 n=103N=221 n=103HBeAg阳性患者New England journal of medicine 357;25 December 20,2007治疗前评估-HBVDNA载量第八十五页，共一百零五页。治疗治疗(zhlio)中评估中评估nHBV-DNAnALTnHBeAg/HBsAgnBiopsynAgenGenderNew evaluation indexnNK细胞亚群nCD4+/CD8+T细胞nTreg细胞nCD4+/CD8+T细胞表面(biomin)PD-1表达n细胞因子第八十六页，共一百零五页。NK细胞

59、(xbo)亚群n抗病毒治疗后，CD56bright NK细胞比例逐渐下降，且与血清(xuqng)HBV-DNA载量、ALT、AST水平呈正相关X.Li,Chao Wu,et al.Changes to the peripheral blood nature killer cell subsets during antiviral treatment in chronic hepatitis B patients.Hepatol Int,2011治疗中评估(pn)NK细胞亚群第八十七页，共一百零五页。n意义：意义：n免疫清除期CD56bright NK细胞的比例增高，提示其可能与ALT相似是判断

60、机体进入免疫清除状态的指标之一n免疫耐受期时CD56bright NK细胞的比例与血清HBV DNA载量呈负相关，提示其在机体抗HBV的免疫清除中发挥重要的免疫调节作用n抗病毒治疗后CD56bright NK细胞的比例下降，且与血清HBV DNA载量、ALT水平(shupng)呈正相关，提示其变化过程可能与机体抗病毒免疫的进程相关。CHBNK细胞(xbo)亚群的评估意义第八十八页，共一百零五页。时间点HBV-DNA(log10copies/ml)ALT(U/L)PD-1+cells on CD4+T cells(%)PD-1+cells on CD8+T cells(%)T0(0w)7.310

61、.68218.93163.82 6.813.74 7.853.80T1(2-5w)4.711.20 *149.3495.69 5.873.40 5.702.92 T2(6-10w)4.121.23 *100.2079.20 4.122.13 5.053.36 T3(11-18w)3.571.25 *53.61 37.95 *3.921.65 4.252.06 T4(22-33w)3.341.17 42.1330.95 4.812.71 4.552.76 T5(41-67w)2.820.42 30.1830.38 4.523.54 4.262.47 n抗病毒治疗后PD-1表达逐渐(zhjin)下

62、调 夏娟,吴超.恩替卡韦治疗后慢性乙型肝炎患者外周血T淋巴细胞表面程序性死亡受体1表达与HBeAg血清转换(zhunhun)的关系.中华肝脏病杂志,2011治疗中评估CD4+、CD8+T细胞表面(biomin)PD-1表达第八十九页，共一百零五页。n抗病毒治疗后PD-1表达(biod)与HBV-DNA、ALT呈正相关Chao Wu,et al Journal of Hepatology.2010;52:s286-287夏娟 吴超等；中华肝脏(gnzng)病杂志 2011；19.2 93-97治疗中评估CD4+、CD8+T细胞表面(biomin)PD-1表达第九十页，共一百零五页。n抗病毒治疗(

63、zhlio)后PD-1表达与HBeAg血清转换的关系Chao Wu,et al Journal of Hepatology.2010;52:s286-287夏娟 吴超等；中华肝脏(gnzng)病杂志 2011；19.2 93-97治疗中评估CD4+、CD8+T细胞(xbo)表面PD-1表达第九十一页，共一百零五页。n意义：nPD-1在HBV感染的免疫(miny)发病机制中有重要调节作用，并可以作为判断慢性HBV感染者免疫(miny)状态的指标之一nPD-1/PD-L信号通路参与CHB患者的抗病毒免疫应答反应，且与血清病毒载量、肝脏炎症程度间存在相关性nCHB患者抗病毒治疗早期外周血T细胞表面P

64、D-1表达的快速下降和血清HBV-DNA载量相似，可作为HBeAg血清转换的预测指标之一CHBPD-1第九十二页，共一百零五页。不同疾病不同疾病(jbng)状态下及抗病毒治疗过程中状态下及抗病毒治疗过程中的免疫变化的免疫变化n机体的免疫功能,特别是细胞免疫功能在抗病毒治疗过程中起重要作用;n采用有效的方法上调机体细胞免疫功能,是目前抗病毒治疗过程中一个重要的策略;n结合现有的抗病毒药物,建立以活化(huhu)B细胞为基础的抗肝炎病毒免疫调节个体化治疗新策略 提示(tsh)第九十三页，共一百零五页。血清HBeAg定量(dngling)检测治疗中评估(pn)HBeAg定量第九十四页，共一百零五页。

65、郝迎迎吴超等;血清HBeAg定量(dngling)检测对慢性乙型肝炎患者核苷（酸）类似物治疗后e抗原血清转换的预测作用 中华临床医师杂志 2012血清(xuqng)HBeAg定量检测治疗中评估(pn)HBeAg定量第九十五页，共一百零五页。停药后评估停药后评估(pn)nHBV-DNAnALTnHBeAg/HBsAgnBiopsynAgenGenderNew evaluation indexnNK细胞(xbo)亚群nCD4+/CD8+T细胞nTreg细胞nCD4+/CD8+T细胞表面PD-1表达n细胞因子第九十六页，共一百零五页。治疗终点在抗病毒药物和免疫为基础的治疗中的区别时间抗病毒治疗的不同

66、终点ideal end-pointsatisfactory end-pointdesirable end-point第九十七页，共一百零五页。CHB的临床治疗(zhlio)难点抑制病毒(bngd)复制增强宿主(szh)免疫基本终点理想终点第九十八页，共一百零五页。CHB治疗治疗(zhlio)过程中免疫评估的意义过程中免疫评估的意义n把握治疗时机-更多判断免疫活化的指标n制定治疗方案-药物的选择？调整(tiozhng)？n预测治疗效果-根据免疫指标的变化n防止耐药发生-及早进行挽救及调整治疗n判断最终结局-停药时机及用药时间第九十九页，共一百零五页。CHB免疫免疫(miny)评估的问题评估的问题n免疫状态(zhungti)的复杂性n指标的非特异性n多因素n实验条件的限制性第一百页，共一百零五页。展望展望(zhnwng)n建立CHB免疫状态评估的综合指标体系n通过有效评估CHB的免疫状态指导临床治疗n在综合免疫评估的基础(jch)上进行免疫干预或治疗第一百零一页，共一百零五页。提高CHB患者(hunzh)免疫功能的策略Journal of Hepatology 2011 vol.54 12