新《药品GMP认证检查评定标准》(培训)

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1、 新药物GMP认证检查评估原则 l 一、药物生产质量规范（1998年修订）简介 l 二、新药物GMP认证检查评估原则（如下简称新原则）简介和特点 l 三、具体检查内容解读 药物生产质量规范（1998年修订）简介 l GMP：药物生产质量管理规范l 定义：是药物生产和质量管理的基本准则。是保证药物生产持续稳定符合法定原则的一系列活动。l 合用范畴：合用于药物制剂生产的全过程、原料药生产中影响成品质量的核心程序。 新药物GMP认证检查评估原则（如下简称新原则）简介和特点l 1、新原则不叫新GMP或新版GMP，由于目前仍是98版。新原则的推出某种限度上是为了新GMP的正式推出做铺垫。l 2、新原则由

2、本来（1999年版原则，如下简称旧原则）的225条增长到259条，其中核心项目（条款号前加“*”）由56条调节为92条，一般项目由169条调节为167条。核心项目不符合规定称为“严重缺陷”，一般项目不符合规定称为“一般缺陷”。 l 3、认证成果评估原则：未发现严重缺陷，且一般缺陷20%，可以立即改正的，公司必须立即改正；不能立即改正的，公司必须提供缺陷整治报告及整治筹划，方可通过药物GMP认证。 l 4、重要增长对公司在人员资质、生产过程、质量控制、验证文献等软件管理方面的技术规定，克服旧原则重硬件轻软件的弊端。强调要与药物注册相匹配，规定必须按注册批准的工艺生产。 l 5、在检查过程中，公司

3、隐瞒有关状况或提供虚假材料的，按严重缺陷解决。 具体检查内容解读:机构与人员 修订前 修订后 和我们有关总项目数131712核心项目数286一般项目数1196l 检查核心：l 药物生产和质量管理的组织机构对保证药物生产全过程受控至关重要；l 合适的组织机构及人员配备是保证药物质量的核心因素；l 人员的职责必须以文献形式明确规定；培训是实行药物GMP的重要环节。 l *0301 公司应建立药物生产和质量管理机构，明确各级机构和人员的职责。l 1.检查公司组织机构图。l 2.组织机构图中能否体现公司各部门的设立、从属关系、职责范畴及各部门之间的关系，其中生产和质量管理部门与否分别设立。l 3.质量

4、管理部门与否受公司负责人的直接领导。l 4.与否明确各部门的名称及部门负责人。l 5.与否制定各级领导岗位的岗位职责。l 6.质量管理部门与否有独立的权限，可以对生产部门执行药物生产质量管理规范进行监督和制约。l 7.与否制定各岗位的岗位职责。l 8.岗位责任的制定与否体现GMP的所有规定、权利，责任明确，无交叉，无空白。l 0302 公司应配备一定数量的与药物生产相适应的具有相应的专业知识、生产经验及工作能力，应能对的履行其职责的管理人员和技术人员。l 1检查生产管理人员及技术人员一览表。l 2公司与否配备了与生产范畴相适应的管理人员和技术人员。l 3与否配备了一定数量的具有相应专业知识及实

5、践经验的可以履行其职责的管理和技术人员。l 4 以上人员均应为全职人员，不能兼职或挂名。l *0401 主管生产和质量管理的公司负责人应具有医药或有关专业大专以上学历，并具有药物生产和质量管理经验，应对本规范的实行和产品质量负责。（一般项提高为核心项）l 1主管药物生产和质量的公司负责人应具有条款规定的教育和实践经验。l 所接受的教育一般涉及下列学科：化学(分析化学或有机化学)或生物化学；化学工程；药学；药理学和毒理学；生理学或其她有关学科。l 2条款中规定的相应资历，从公司人员一览表的有关资料中确认。l 3主管生产和质量管理的公司负责人，一般应具有三年以上药物生产和质量管理的实践经验。l *

6、0501 生产管理和质量管理的部门负责人应具有医药或有关专业大专以上学历，并具有药物生产和质量管理的实践经验，有能力对药物生产和质量管理中的实际问题做出对的的判断和解决。（一般项提高为核心项）l 1负责药物生产和质量管理的部门负责人应具有大专以上的教育和实践经验。l 2生产管理和质量管理的部门负责人，一般应具有三年以上药物生产和质量管理的实践经验。3通过查投诉解决、返工、退货、偏差解决等资料（事故、异常状况），看核心人员与否具有足够的药物生产和质量管理实践经验；与否能对生产过程中遇到的实际问题，做出科学的判断。l *0502 药物生产管理部门和质量管理部门负责人不得互相兼任。l 检查生产和质量

7、管理部门负责人的任命书。l 检查实际运营状况与否与组织机构图相符。0601 公司应建有对各级员工进行本规范和专业技术、岗位操作知识、安全知识等方面的培训制度、培训筹划和培训档案。（新增项目，对人员培训规定的评估原则具体化 ）l 1公司培训管理规程：规定公司负责培训工作的职能部门，制定年度培训筹划，贯彻培训内容(涉及：药物管理的法律法规、GMP教育、公司制定的有关文献、专业知识、技术、实际操作技能、职业道德等)、培训对象、教材、培训师、培训方式、考核、培训总结、培训记录及对人员的再培训等。l 2年度培训筹划，培训教材、培训内容、培训考核(考卷)。l 3培训总结。l 4上岗证的颁发(除电工、锅炉工

8、等国家规定的特殊工种外，公司有权自己通过培训和考核，决定发放本公司员工的上岗证，应查与否有合适的培训及考核材料)。l 5检查中应结合对有关人员的考核、询问，对公司培训效果做出客观、实际的评价。 6从事药物生产操作和药物质量检查人员的专业技术、实际操作培训等。l *0602公司负责人和各级管理人员应定期接受药物管理法律法规培训。（新增项目）l 检查接受培训的内容和记录。l 以公司内部培训为主。l 培训记录中有无法律法规培训内容。l 与否参与每年一次的省或市安监工作会议。l 0603 从事药物生产操作的人员应通过相应的专业技术培训后上岗，具有基本理论知识和实际操作技能。l 培训内容：药物管理的法律

9、法规、GMP教育、公司制定的有关文献、专业知识、技术、实际操作技能、职业道德等；l 培训记录：培训对象、教材、培训师、培训方式、考核、培训总结。l 0604 从事原料药生产的人员应接受原料药生产特定操作的有关知识培训。l 1.与原料药生产特定操作的有关知识，涉及化学反映的原理和操作规定、化学安全防护知识、原料药生产的特殊规定等；l 2.应由有资质的人员定期进行培训,内容至少涉及员工所从事的特定操作和与其职能有关的GMP知识；l 3.培训纪录应归档，培训效果应定期评估。l *0606 从事药物质量检查的人员应通过相应专业技术培训后上岗，具有基本理论知识和实际操作技能。（一般项提高为核心项，关注Q

10、C人员技术水平）l 通过有资质的机构进行培训。l 通过药学有关中专专业学历学习认定。l 考核算际工作能力。l 0609 进入干净区的工作人员（涉及维修、辅助人员）应定期进行卫生和微生物学基本知识、干净作业等方面的培训及考核l 还涉及：EHS检查员、取样员、水系统人员、 电工、工程部等人员等。l 0701 应按本规范（GMP）规定对各级员工进行定期培训和考核。(效果) l 1检查中应结合对有关人员的考核、询问，对公司培训效果做出客观、实际的评价。2考核从事药物生产操作和药物质量检查人员的专业技术、实际操作能力等。具体检查内容解读:厂房与设施 检查核心：药物生产的厂房与设施是实行药物GMP的先决条

11、件，其布局、设计和建造应有助于避免交叉污染、避免差错，并便于清洁及平常维护。修订前 修订后 和我们有关总项目数697233核心项目数29337一般项目数403926l 0801公司的生产环境应整洁；厂区地面、路面及运送等不应对药物生产导致污染；生产、行政、生活和辅助区总体布局应合理，不得互相阻碍。l 1厂房周边环境。l 2生产、行政、生活和辅助区的布局与否合理。l 3相邻厂房的设立与否符合规定。l 4 危险品库的位置。l 5污染源如：锅炉房的位置，煤堆、煤渣的放置、垃圾寄存，明沟解决、闲置物资堆放等。l 6环境与否整洁。检查地面、道路平整状况及减少露土、扬尘的措施。l 7GMP并不涉及生产人员

12、安全、环保等国家其她法规规定的内容，GMP认证检查要突出药物生产与质量的安全。一般人员安全、环保问题可由政府其她部门去检查。l 0901厂房应按生产工艺流程及所规定的空气干净度级别进行合理布局。l 1厂房工艺布局：按生产品种、工艺、设备的规定，各生产工序衔接合理。l 2厂房空气净化干净度级别、布局应符合药物GMP中相应条款的规定。l 0902 同一厂房内的生产操作和相邻厂房之间的生产操作不得互相阻碍l 1厂区总体布局图。l 2厂房工艺布局图。l 3生产工艺流程图。l 4同一厂房设备间距应便于生产操作和清洁操作，物料的寄存和物料的传递应合理。l 5干净区与非干净区之间，与否设有相应的缓冲设施，人

13、、物流走向与否合理。l 6相邻厂房所处上、下风口的位置及进、排风口的设立。l 1001 厂房应有避免昆虫和其他动物进入的有效设施。l 1生产控制区应有避免昆虫和其她动物进入的设施。l 2有相应的书面规程，规定防虫防鼠等设施的使用措施和注意事项。l 1101 干净室（区）的内表面应平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落、耐受清洗和消毒。l 现场观测，特别是送风口、回风口、灯具的连接部位；l 检查干净区墙壁的光滑限度和与否有颗粒物脱落。l 1102 干净室（区）的墙壁与地面的交界处应成弧形或采用其她措施，以减少灰尘积聚和便于清洁。l 1厂房施工、验收文献，每步验收均应有记录。l 2查厂房维护、保

14、养文献，应有记录。l 3墙壁与地面的交界应为弧形，便于清洁。l 4检查干净室(区)的气密性，涉及窗户、天棚及进人室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位的密封状况。l 1201 生产区应有与生产规模相适应的面积和空间用以安顿设备、物料，便于生产操作，避免差错和交叉污染。l 厂房和设施应有足够空间，以便生产操作及设备和物料的有序放置，避免混淆和污染。 l 中间站面积、各功能间大小与生产规模与否相适应。l 1206 原料药中间产品的质量检查与生产环境有交叉影响时，其检查场合不应设立在该生产区域内。l 1207 贮存区应有与生产规模相适应的面积和空间用于寄存物料、中间产品、待验品和成品，避免差错

15、和交叉污染。l 现场检查寄存物料、中间体的种类和数量。l 调看生产记录。l 1208 易燃易爆、有毒有害物质的生产和贮存的厂房设施应符合国家有关规定。l 有机溶剂及化学危险品的寄存，与否有排风和降温措施。l 与否有足够的消防器材，消防通道与否畅通。l 消防器材与否在有效期限之内。l 1301 干净室（区）内多种管道、灯具、风口以及其她公用设施应易于清洁。l 1查干净室区内的多种管道、灯具、风口以及其她公用设施，与否有难于清洁的部位。l 2验收、检查记录。l 3定期检查、维修记录。l 1401 干净室（区）应根据生产规定提供足够的照明。重要工作室的照度应达到300勒克斯；对照度有特殊规定的生产部

16、位应设立局部照明。厂房应有应急照明设施。l 1有防爆规定的干净区，照明灯具和安装应符合国家有关安全的规定。l 2应有充足的照明，以便生产操作、清洗、设备维护保养等。l 3注意检查防爆灯具的设立、清洁和维护、避免对产品导致污染。l 4查厂房验证报告中照度检测数据及对照度有特殊规定的生产及检测部位 (如灯检)，看与否符合规定。l *1501 进入干净室（区）的空气必须净化，并根据生产工艺规定划分空气干净度级别。l 1查厂房空气净化级辨别布图，看布局的合理性。l 2送、回风管及风口位置示意图。l 3根据所生产药物的规定，检查初、中、高效过滤器的设立。l 1502 干净室（区）空气的微生物数和尘粒数应

17、定期监测，监测成果应记录存档。干净室（区）在静态条件下检测的尘埃粒子数、浮游菌数或沉降菌数应符合规定l 1检查定期监测的管理和操作文献。l 2检查监控记录、过滤器完好性、压差及过滤器更换的记录。l 3监测数据超过限度时(发生偏差时)的解决措施及记录。l 4对定期监测成果进行分析、评估的资料。 l 1504 干净室（区）的净化空气如可循环使用，应采用有效措施避免污染和交叉污染。检查措施同1502条。l *1505 产尘量大的干净室（区）经捕尘解决不能避免交叉污染时，其空气净化系统不得运用回风。（一般项提高为核心项， 对于产生粉尘的操作间要进行客观判断，如果通过捕尘解决，粉尘量仍较大，一般不运用回

18、风，避免灰尘对空调系统中、高效过滤器的污染，减少空调净化系统的负荷） l 要现场检查；l 尽量不采用使用时加挡板的措施。l 1506 空气净化系统应按规定清洁、维修、保养并作记录 现场检查与否有清洁维修保养记录。l *1601干净室（区）的窗户、天棚及进入室内的管道、风口、灯具与墙壁或天棚的连接部位应密封。l 1干净室（区）不得设可启动式窗户。l 2现场检查，注意密封性。l 3检查措施同1101、1102条。l 1602 空气干净度级别不同的相邻房间（区域）之间或规定保持相对负压的相邻房间之间的静压差应符合规定，应有批示压差的装置，并记录压差。l 1查相应的管理文献。l 2压差表的安装要根据实

19、际需要，不需要在每个操作室及工艺走廊间都安装压差表。l 3压差计或压差传感器装置的位置，静压差检查原则：l 31 干净室(区)与室外大气的静压差10Pa。l 32 空气干净级别不同的相邻房间之间的静压差5Pa。 l 1603 空气干净度级别相似的区域内，产尘量大的操作室应保持相对负压。（新增项目，对于同级别的区域，考虑不同操作间压差的规定，避免污染） 现场通过压差计拟定与否为负压。l 1701 干净室（区）的温度和相对湿度应与药物生产工艺规定相适应。无特殊规定期，温度应控制在18 26，相对湿度应控制在45 65%。l 1查干净区温、湿度控制的管理文献。l 2除有特殊规定(如口服固体制剂的干燥

20、时温度的控制控制区、无菌药物分装时湿度的控制等)外，温度一般应控制在18 26，相对湿度在4565，应检查实际生产的温、湿度数据。l 3温、湿度计及传感器的测试位置与否恰当，与否设立在影响产品质量的核心点、房间的最具代表性位置，如回风口（温度）等。l 4温、湿度记录，现场读数。l 5从记录中看浮现偏差时的解决措施。l *1801 干净室（区）的水池、地漏不得对药物产生污染，A级干净室（区）内不得设立地漏。（一般项提高为核心项）l 1查相应的管理文献及水池、地漏设立位置、区域、安装状况。l 2地漏、水池下水有无液封装置，与否耐腐蚀。l 3公司地漏的常用缺陷：水槽及盖杯过小、水封过浅甚至无法形成水

21、封；下水管过细，排污水时溢至周边地面；设计加工为固定式，难以对地漏清洁、消毒等。 l 4现场检查，评价其对药物生产与否有不良影响。l 5无菌操作的A级干净区不得设立地漏，无菌操作的万级区应避免设立水池和地漏。l 1901 不同空气干净度级别的干净室（区）之间的人员和物料出入，应有避免交叉污染的措施。l 查平面布置图，看设计的合理性。l 现场观测有无交叉现象。l *1902 万级干净室（区）使用的传播设备不得穿越空气干净度较低档别区域。l 1穿越较低档别区域的传播设备系指传播操作相连，但在万级及其相邻低档别区不能分段循环的传播设备。如传送设备在各级干净区域内各自循环，不作缺陷项论处。l 2应在现

22、场检查中注意考察污染的实际风险。l *1903 干净室（区）与非干净室（区）之间应设立缓冲设施，干净室（区）人流、物流走向应合理。 l 1查厂房工艺布局图，考证人、物流走向。l 2对进入不同干净级别的干净区内的人员和物料，布局与否保证其合理。l 3进入不同干净级别的干净区内的人员和物料的干净措施应有相应的文献规定。l 2401 厂房必要时应有防尘及捕尘设施。（新增项目，强调根据生产实际状况）l 1查空气净化送、回风管路图，与否运用了回风。l 2查粉尘量大的干净区、工序的捕尘设施及效果。l 3捕粉尘设施有无避免空气倒流的装置。l 4产粉尘量大的干净区、工序，能否保持相对负压。l 5压差批示装置。

23、 6检查措施同1501、1502条。l 2501 与药物直接接触的干燥用空气、压缩空气和惰性气体应经净化解决，符合生产规定。l 1查这些公用设施的系统图及相应的管理和操作文献。l 2凡影响产品质量的所有公用工程系统(如纯蒸汽、压缩空气、氮气等)都应通过验证，并按平常监控筹划进行监控。l 2601仓储区应保持清洁和干燥，应安装照明和通风设施。仓储区的温度、湿度控制应符合储存规定，按规定定期监测。l 1仓储区平面布局图。l 2温、湿度汁的放置位置及温、湿度调控措施。l 3照明、通风设施，温、湿度控制管理文献。l 4防虫、防鼠设施及管理文献。l 5特殊储存条件及管理文献。l 6物料、成品储存管理文献

24、。l 7现场考察储存条件，必须满足物料、成品的储存规定。l 8温、湿度定期监测及调控的记录。l 9检查取样室设施位置、条件。l 2602 如仓储区设物料取样室，取样环境的空气干净级别应与生产规定一致。如不在取样室取样，取样时应有避免污染和交叉污染的措施。l （新增项目，一般物料根据操作规程用取样车对的取样 ）l 查空气干净度级别检测数据，看与否与生产规定一致。l 检查避免混淆和污染的规定。l *2701 根据药物生产工艺规定，干净室（区）内设立的称量室或备料室，空气干净度级别应与生产规定一致，应有捕尘和避免交叉污染的措施。（一般项提高为核心项）l 1查空气干净度级别检测数据，看与否与生产规定

25、一致。l 2有无捕尘设施，设施的效果。l 3捕尘设施有无避免空气倒流的设施。 l 2801质量管理部门根据需要设立的实验室、中药标本室、留样观测以及其她各类实验室应与药物生产辨别开。l 1质量检查布局图。l 2现场检查实验室、留样观测室与否与生产辨别开。l 3留样观测的条件与留样药物贮存条件与否一致。l 2802 生物检定、微生物限度检定和放射性同位素检定等应分室进行。l 1无菌检查室应按无菌操作区管理，至少应在万级背景的局部A级超净工作台内进行，不得与生物检定、微生物限度检查、污染菌鉴别和阳性对照实验使用同一实验室。l 2无菌检查室与非无菌操作间共享人流通道时，有无相应的管理措施，如避免在同

26、一时间同步做不同性质的实验；对检品外表面进行取样，看消毒与否达到预期的效果等。l 3微生物限度检查与污染菌鉴别和阳性对照实验应严格分室进行；l 4细菌内毒素检查不需要无菌操作条件。这些实验均应有书面规程并有避免污染的措施。l 2901有特殊规定的仪器、仪表应安放在专门的仪器室内，应有避免静电、震动、潮湿或其他外界因素影响的设施。l 1按仪器、仪表技术数据的规定安放。l 2符合技术数据规定的设施。（指实验台、实验桌等） 具体检查内容解读:设备 检查核心： 设备的设计和安装应有助于避免交叉污染、避免差错并便于清洁及平常维护。修订前 修订后 和我们有关总项目数212417核心项目数362一般项目数1

27、81815l 3101设备的设计、选型、安装应符合生产规定，应易于清洗、消毒或灭菌，应便于生产操作和维修、保养，应能避免差错和减少污染。l 1检查与否有竣工图，涉及工艺设备和公用系统。l 2生产设备应设计合理并有足够的大小，安装位置应以便使用、清洁、消毒和平常保养。l 3现场检查并查阅设备验证文献，注意如下几点：l 31 所选设备的材质。设备内表面不应脱屑、生锈、发霉、长虫，不得吸附和污染药物。l 32 清洗、消毒灭菌的措施和一般周期，不能移动的设备应有在线清洗的设施。l 33 安装应便于设备生产操作、清洗、消毒灭菌、维护、保养，需清洗和灭菌的零部件应易于拆装。l 34 工艺设备应在生产工艺规

28、定的参数范畴内运营。l 3201 与药物直接接触的设备表面应光洁、平整、易清洗或消毒、耐腐蚀，不与药物发生化学变化或吸附药物。l 1检查设备阐明书中材质阐明，与否合用于所生产的药物。l 2设备内表面状况，与否便于清洁。l 3检查措施同3101条。l 3202 干净室（区）内设备保温层表面应平整、光洁、不得有颗粒性等物质脱落。l 现场检查l 3205 生产过程中应避免使用易碎、易脱屑、易长霉器具；使用筛网时应有避免因筛网断裂而导致污染的措施。（新增项目）l 1相应的管理文献。l 2必要时可使用金属探测器。l 3现场检查。l 3206 原料药生产中难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原

29、料药的生产或贮存。（新增项目）l 3208 设备所用的润滑剂、冷却剂等不得对药物或容器导致污染。l 1相应的管理文献。l 2设备的机械传动、运转所需润滑剂、冷却剂l 等，不得直接与产品接触。l 3301 与设备连接的重要固定管道应标明管内物料名称、流向。l 1相应的管理文献。l 2现场检查，标志措施与否醒目、精确。l *3401 纯化水的制备、储存和分派应能避免微生物的滋生和污染。（一般项提高为核心项）l 1检查纯化水系统运营监控的原则操作规程，看与否有工艺流程示意图，标明纯化水制备、储存和使用回路。规程应阐明系统运营控制参数范畴、清洁消毒措施、取样点位置、编号及当系统运营超过设定范畴时，采用

30、什么纠偏措施等内容。l 2注意检查系统清洁、消毒措施、频率及平常监控成果。l 3纯化水的储存及使用点之间应采用循环方式，并采用合适的清洁、消毒措施。l 4储罐的通气口应安装疏水性过滤器，贮罐水位显示方式应能避免污染。l 5按制水工艺流程示意图进行现场检查。l 6检查系统验证报告或水质数据年度汇总报告。l *3403 储罐和输送管道所用材料应无毒、耐腐蚀，管道的设计和安装应避免死角、盲管，应规定储罐和管道清洗、灭菌周期。l 1储罐和输送管道所用材质不得对工艺用水导致污染。查安装确认资料中的材质证明文献。l 2贮罐应有人工清洗口。l 3使用回路不应浮现死角、盲管等难于清洁的部位。l 4检查系统取样

31、点的标记与原则操作规程上工艺流程图与否一致，查清洗、灭菌记录。l 5查系统工作日记，看浮现偏差时采用什么纠偏措施。l 3404 水解决及其配套系统的设计、安装和维护应能保证供水达到设定的质量原则。l 检查制水系统的验证报告。l 公司应提供原水检查报告。 l 3501用于生产和检查的仪器、仪表、量具、衡器等，其合用范畴和精密度应符合生产和检查规定，应有明显的合格标志，应定期校验。l 1查有关的计量技术资料和管理文献。用于保证药物质量的控制、称量、测量、监测和测试设备应按照书面程序和规定的周期校验。l 2建立计量检测的台账、登记、档案，核心设备校验的有效状态应有据可查。l 3计量器具应有醒目的合格

32、标记，检查与否在规定的有效期内，并核对国家技术监督部门定期检查的合格证书。l 4检查与否按国家规定，定期进行校准、校验。公司持证人员如自行校验，应使用可追溯的符合规定的原则量具，并应保存完好的校验记录。l 5不得使用不符合校验原则的仪器。当浮现不符合计量原则的仪器因疏忽被使用时，要查上次校验合格后至发现偏差期间，偏差对药物质量的影响。l 3601生产设备应有明显的状态标志。l 1现场检查，标明重要设备中的内容物或清洁状态。l 2车间长期闲置不用或因损坏不能使用的设备，应有附相应文字阐明的醒目的示牌。l 3运营、完好、维修、停用等状态。l 3602 生产设备应定期维修、保养。设备安装、维修、保养

33、的操作不得影响产品的质量。l 1设备编号。l 2设备档案。l 3查相应的管理、操作文献及记录。l 4与否设专人负责，规定维护、保养、检修的周期。l 3603 不合格的设备如有也许应搬出生产区，未搬出前应有明显状态标志。（新增项目）l 3604 非无菌药物的干燥设备进风口应有过滤装置，出风口应有避免空气倒流装置。l 1现场检查干燥设备进风门的过滤装置。l 2出风口与否有避免室外空气倒灌的装置。l 3过滤净化后的干燥用空气所含微粒和微生物数应符合所规定的空气干净度规定。 l 3701 生产、检查设备应有使用、维修、保养记录，并由专人管理。l 1查设备管理文献，看与否建立了设备台账、档案并对设备进行

34、编号管理等。l 2查使用、维修、保养记录。l 3查设备管理档案(检查措施同3501条)。l 3702 生产用模具的采购、验收、保管、维护、发放及报废应制定相应管理制度，应设专人专柜保管。（新增项目） 具体检查内容解读:物料检查核心：物料管理系统应具有可追溯性，从原料批号可查到成品客户，从客户投诉可查到其与生产过程的偏差与否有关；物料有质量原则、标记(如代号、名称、批号等)，并有有效期或贮存期的规定，不使用无原则物料；遵循“先进先出”原则，不使用超过有效期的物料。修订前 修订后 和我们有关总项目数303421核心项目数8115一般项目数222316l 3801 药物生产所用物料的购入、贮存、发放

35、、使用等应制定管理制度l 1供应商审计：应根据物料质量原则从经质量管理部门核准的一种或多种供货商处采购物料。l 2由质量管理部门负责、物料部门参与，进行供应商审计工作，审计的重点是核心物料的供应商。审计内容如下：l 21 供应商合法的资格审核，有关证照等。l 22 供应商厂房、设施、设备的条件，质量保证体系，产品质量等。l 23 供货能力，公司信誉等。l 3通过审计，建立供货商档案，由质量管理部门设专人管理。l 4核心物料不得从未经审计的供货商进货，供货商变化时，需经质量管理部门承认。l 5有采购、储存、发放、使用的有关管理规程。l 6物料采购合同应有名称、规格原则、数量、包装规定等内容。l

36、7到货验收程序l 8物料部门应建立库卡，物料台账等，物料寄存位置应与库卡上标明的一致。l 9难以精确按批号分开的大批量、大宗原料、溶媒等物料验收时可根据其对质量影响的大小，实行混批编号法；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。l 10上述购进的物料与已入库物料(如溶剂或储槽中的物料)混合前，应按规定验收、检查并放行。l 11. 检查公司为保证无来自槽车所致的交叉污染，与否采用专用槽车、对每车物料抽样检查等措施。l 12、质量管理部门放行后，物料方可发放使用。先进先出。l 3802 应有能精确反映物料数量变化及去向的有关记录。（新增项目） 现场检查台帐、分类帐、货位卡、领料单、批记录、报告单等有

37、关记录。l 3803 物料应按品种、规格、批号分别寄存。 l 1 某些质量规定较低的包装材料或大宗物料可按来料日期编批，而不按供货商的批来设立编号，但应体现批的概念，即在质量上有理由将编号视作批号。l 2检查与否设有代码系统，以便于区别物料名称相似、质量原则或规格不同的物料，有助于实现GMP消除混淆和差错的基本目的。 3现场抽查，购进物料与否按规定给定批号编号，并按批号编号及物料贮存规定贮存；账、货、卡与否相符。l 3804 原料药生产中难以精确按批号分开的大批量、大容量原料、溶媒等物料入库时应编号；其收、发、存、用应制定相应的管理制度。（新增项目，考虑了原料药生产的特殊性）l 检查管理文献。

38、l *3901 药物生产所用物料应符合药物原则、包装材料原则、生物制品规程或其他有关原则，不得对药物的质量产生不良影响。l 1原、辅料与否符合国家药物质量原则公司内控质量原则。l 2包装材料(涉及内、外包装材料)与否符合原则。l 3公司可通过验证建立物料的内控原则，无任何原则的物料不得用于药物生产。l 3904 直接接触药物的包装材料应通过批准。（新增项目）l 有药包材注册证l *3905 物料应按批取样检查（一般项提高为核心项）l 1查相应的管理文献。l 2购进物料时，与否附供货商的质量检查报告书。l 3抽查某批物料的进货量、样本数、取样时间、取样量、取样容器，看与否按批、按书面规定取样；检

39、查取样后，被取样物料包装的密封、标记状况；样品的登记、贮存和分发(化验室)状况，l 4留样观测样品的登记和贮存。l 5现场考察取样过程，看与否在规定的地点、用规定的措施取样，避免取样的物料受到污染或污染其她物料。l 4101 物料应从符合规定的供应商购进并相对固定，变更供应商需要申报（补充申请）的应按规定申报，供应商应经评估拟定。对供应商评估状况、供应商资质证明文献、质量管理体系状况、购买合同等资料应齐全,并归档。（新增项目，关注供应商变更控制） l 1根据质量管理部门批准的供货商清单，抽查进货货源。l 2查物料管理规程，看物料入库时，与否进行了检查、验收、核对。l 4102 购进的物料应严格

40、执行验收、抽样检查等程序,并按规定入库。（新增项目）l 程序、流程。现场检查。l *4201待验、合格、不合格物料应严格管理。不合格的物料应专区寄存，应有易于辨认的明显标志，并按有关规定及时解决。如采用计算机控制系统，应能保证对不合格物料及不合格产品不放行。l 1检查相应的管理文献。l 2分区管理的设施、条件和标记。l 3色标管理(除绿色表达放行、黄色表达待检、红色表达不合格外，另有相应文字阐明)的实行与否切实可靠。l 4退货与否有有效隔离设施、标记，并有相应解决记录。l 5不合格品的有效隔离的设施、标记、解决记录。l 6有明显的状态标记(色标管理)。l 4301 对温度、湿度或其她条件有特殊

41、规定的物料、中间产品和成品应按规定条件贮存。l 1特殊贮存条件(按国家药物质量原则规定)。l 2与否按规定的贮存条件寄存，与否超过规定的寄存时限。l 3特殊贮存条件的温、湿度监控记录。l 4查有关的管理文献和记录，看不符合贮存条件的物料如何解决。 l 4302 固体原料和液体原料应分开贮存；挥发性物料应避免污染其他物料；炮制、整顿加工后的净药材应使用清洁容器或包装，应与未加工、炮制的药材严格分开。 l 1固体、液体原料应分开储存。l 2固体物料应离地储存，留有合适空间，便于清洁、取样和检查。l 3挥发性物料的贮存与否专库、有排风设施，其贮存条件应能避免污染其她物料。l 4大型液体贮存容器及附属

42、管路应有标记。l 4407 易燃、易爆和其他危险品的验收、贮存、保管应严格执行国家有关规定。 l 现场检查l 4501物料应按规定的有效期限贮存，贮存期内如有特殊状况应及时复验。l 1通过稳定性考察或根据供货商提供的技术资料拟定物料有效期。l 2对检查数据进行记录、分析，检查复检期及有效期制定的实验根据。l 3储存过程中发生特殊状况时需复检。l 4查相应的管理文献，涉及对记录、归档的规定。l *4601药物标签、阐明书应与药物监督管理部门批准的内容、式样、文字相一致。l 1有关的管理文献，涉及印刷版本的管理及对供货商的特殊规定，避免印刷过程中也许发生的混淆和差错。l 2建立标签原则，涉及文字内

43、容、颜色装饰性内容、纸质、规格、核对用边码等。l 3抽查标签原则，看标签与否按文献管理的规定管理，即有起草、复核、批准等。l 4602 标签、阐明书应经公司质量管理部门校对无误后印制、发放、使用。l 查印刷包装材料有关管理文献、设计审核表。l 4603 印有与标签内容相似的药物包装物，应按标签管理。（新增项目，重要指小盒、铝箔等）l 现场检查l 4701 标签、阐明书应由专人保管、领用l 1有关的管理文献。l 2质量管理部门与否设专人负责标签管理。l 3验收时须质量管理部门专人按原则核对。l 4仓储部门应设专人负责保管、发放，车间设专人负责领用。l 4702 标签、阐明书应按品种、规格专柜或专

44、库寄存，应凭批包装指令发放。l 1查有关管理文献，看与否明确规定标签物料平衡的容许范畴，非指定人员不得随意替代指定人员履行标签管理的责任。l 2专人专库或专柜上锁。l 3现场抽查与否按批包装指令规定的领取数量发放。l 4703 标签应计数发放，由领用人核对、签名。标签使用数、残损数及剩余数之和应与领用数相符。印有批号的残损标签或剩余标签应由专人负责计数销毁。l 1有关管理文献中与否明确规定标签数额平衡的计算措施。l 2查领、用、退回、销毁数量与否纳入批生产记录中。从实际批生产记录中查标签数额平衡状况。l 3查与否有已打批号或包装过程中浮现的废标签的解决规程。l 4检查与否有成批或量大的不合格标

45、签销毁措施的规程，在规程中规定销毁时应洋细记录被销毁标签的品名、规格、销毁数量、销毁日期、销毁方式、QA签字等。l 7批包装记录中应附一张已打印批号的标签的样本。 l *4704 标签发放、使用、销毁应有记录。（新增项目）l 查记录文献 具体检查内容解读:卫生 检查核心：卫生是避免和消毒药物在生产过程中遭受污染的重要措施，卫生波及环境、人员、厂房、设备、仪器、物料、容器、清洁剂、洁具和工艺过程等各个方面。应制定多种书面规程，保证药物生产全过程处在良好的卫生状态。修订前 修订后 和我们有关总项目数212519核心项目数031一般项目数212218l 4801 药物生产公司应有避免污染的卫生措施，

46、应制定各项卫生管理制度，并由专人负责。l 1. 应制定药物生产须遵循的清洁规程。清洁规程应尽量具体，以使不同人员以及不同药物生产时，均能达到预期的清洁规定。l 2. 视实际状况，车间不一定设废物间，但需使用有醒目的志的合适容器，及时解决生产中的废弃物。l 3. 制度的执行由专人负责。l 4802 干净室（区）内应使用无脱落物、易清洗、易消毒的卫生工具，卫生工具应寄存于对产品不导致污染的指定地点，并限定使用区域。l 查管理制度。现场查看。l 4901 药物生产车间、工序、岗位应按生产和空气干净度级别的规定制定厂房清洁规程，内容应涉及：清洁措施、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁

47、措施和寄存地点。l 1.检查不同干净区的厂房清洁规程，内容涉及条款各要点。l 2.相应记录中涉及在批生产记录及批包装记录有关清洁及清场部分，也可采用工作日记的措施记录。l 4902 药物生产车间、工序、岗位应按生产和空气干净度级别的规定制定设备清洁规程，内容应涉及：清洁措施、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁措施和寄存地点。 l 1. 清洁规程应足够具体，一般涉及如下各个方面：l 1.1 不同设备清洁人员的职责；l 1.2 清洁措施和程序，必要时的消毒或灭菌措施；l 1.3 所用工具、清洁剂、浓度或稀释措施；l 1.4 设备拆洗措施和安装措施，以保证清洁效果；l 1.5 取去

48、上一批的标记； 1.6 清洁、消毒或灭菌的参数，如压力、温度、流量、时间、冲洗次数等；l 1.7 根据品种和产品工艺特点，规定生产结束后至清洁之间的最长容许时间；l 1.8 已清洁设备可保存的时间最长，在再次使用前，对设备进行再清洁的措施；l 1.9 规定清洁后设备中可接受的残留量原则，并阐明理由。l 2.设备清洁条件。l 2.1 多品种生产线在换产品时，必须对设备进行彻底清洁；l 2.2 在同一设备持续生产同一品种时，应在规定的批次间隔内对设备进行清洁；l 2.3 如有影响产品质量的残留物，更换批次时，应对设备进行彻底清洁； 2.4 使用甲醛作为灭菌剂时，应对设备、容器表面的甲醛残留物进行检

49、测。l 4903药物生产车间、工序、岗位应按生产和空气干净度级别的规定制定容器清洁规程，内容应涉及：清洁措施、程序、间隔时间，使用的清洁剂或消毒剂，清洁工具的清洁措施和寄存地点。（同4901款） l 1.生产公司应建立相应的卫生规程，涉及人员、设备、厂房、容器、卫生间、洁具间、清洗间、生产过程中设备、管理的清洁和消毒等（参见清洁验证的内容）。l 2.检查规程的执行状况，特别注意清洁工具及清洁用品的使用、清洁及贮存过程中的污染措施。l 3.不同干净区域或操作间与否有相应的清洁规程，清洁规程的内容与否齐全、具有可操作性。4.检查清洁和消毒记录（检查措施同49014902条）。l *4904 原料药

50、生产更换品种时，应对设备进行彻底的清洁。在同一设备持续生产同一品种，如有影响产品质量的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清洁。（新增项目，原料药生产批量大，持续生产时不用对设备进行彻底清洁） l 1、查清洁SOP l 2、查清洁验证 l 3、查换产品清场记录及检查成果l 4、关注曾在ACV精干包申报的GCV、VCVl 5001 生产区不得寄存非生产物品和个人杂物，生产中的废弃物应及时解决。l 1.相应的卫生管理文献。l 2.抽查更衣柜、生产区橱柜，与否有食品及其她杂物。l 5101 更衣室、浴室及厕所的设立不应对干净室（区）产生不良影响。l 1.盥洗室应有冷热水、洗涤剂/消毒剂并安装烘手

51、器，以便人员清洁/手消毒。l 2.盥洗室应与生产区隔离，但应以便员工使用。l 3.有相应的卫生管理及清洁规程，有专人负责清洁。l 5201 工作服的选材、式样及穿戴方式应与生产操作和空气干净度级别规定相一致，并不得混用。干净工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒物。l 1.工作服的管理文献。l 2.不同的干净规定工作服的选材与否合理。l 5202 无菌工作服应能包盖所有头发、胡须及脚部，并能阻留人体脱落物。l 1.与否有无菌工作服管理文献及穿戴的操作规程。l 2.现场查看工作式样的穿戴方式的合理性。l 5203 不同空气干净度级别使用的工作服应分别清洗、整顿，必要时消毒或灭菌，工作服

52、洗涤、灭菌时不应带入附加的颗粒物质，应制定工作服清洗周期。l 1.查平面布置图，看不同干净区的工作服与否分别清洗、整顿，必要时消毒或灭菌。l 2.查有关的管理文献，看清洁、消毒或灭菌措施及记录。l 3.清洗时不得带入颗粒脱落物。l 5204 D级以上区域的干净工作服应在干净室（区）内洗涤、干燥、整顿。l 1.应设立不同干净区使用的工作服清洗、整顿、寄存的洗衣间。l 2. D级以上（含D级）区域的干净工作服应在干净区（室）内洗涤、干燥、整顿，必要时应按规定灭菌。l 3. B级以上无菌操作区使用的工作服一般在B级洗衣间清洗，并经灭菌后送入无菌区。 l 4.清洗、消毒或灭菌的记录。 l 5.清洗、消

53、毒或灭菌的时间及有效期限的标记。l 6.与否有减少污染的措施，犹如一级别工作服，因不同工段污染状况不同，但只使用同一洗衣机时，与否分批洗涤。7.特殊品种、特殊规定或从事阳性菌操作工作服的清洗与否有必要的防污染措施。l 5301 干净室（区）应限于该区域生产操作人员和经批准的人员进入，人员数量应严格控制，对进入干净室（区）的临时外来人员应进行指引和监督。l 1.进入干净区人员数量应有限定。l 2.检核对外来人员进入干净室（区）的管理文献、批准程序及进入干净室（区）的级别制度。l 3.现场检核对外来人员进行监督、指引的执行。l 5401 进入干净室（区）的人员不得化妆和佩带饰物，不得裸手直接接触药

54、物；A级干净室（区）内操作人员不得裸手操作，当不可避免时手部应及时消毒。l 1.检查有关的管理文献。l 2.现场检查与否有使用化妆品、佩戴饰物、裸手直接接触药物的现象。l 5501 干净室（区）应定期消毒；使用的消毒剂不得对设备、物料和成品产生污染，消毒剂品种应定期更换，以避免产生耐药菌株。l 1.查有关的管理文献及操作规程。 l 2.查消毒期限、措施措施。l 3.查清洁剂、消毒剂的选择及培训。l 4.查环境监控筹划及有关记录。l 5502 应制定消毒剂的配制规程并有配制记录。（新增项目） 查相应的SOP及配制记录l 5601 药物生产人员应有健康档案，直接接触药物的生产人员应每年至少体检一次

55、。传染病、皮肤病患者和体表有伤口者不得从事直接接触药物的生产。l 1.查有关的管理文献，与否涉及健康体检工作的主管部门（或专人负责）、体检对象、体检项目、体检不合格人员的解决、体检造册登记、体检档案的建立等内容。l 2.与否有人员健康体检档案。l 3.抽查人员健康体检档案。l 5603 患有传染病、皮肤病、皮肤有伤口者和对生物制品质量产生潜在的不利影响的人员，不得进入生产区进行操作或进行质量检查。l 查管理文献l 5604 应建立员工积极报告身体不适应生产状况的制度。（新增项目）l 从制度上作出规定 具体检查内容解读:验证 检查核心：验证是证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统能达到预

56、期成果的有文献证明的一系列活动。预期成果即是原则上的合格原则。验证是制药公司定标及达标运营的基本。验证文献则是有效实行GMP的重要证据。已验证过的状态必须监控。修订前 修订后 和我们有关总项目数665核心项目数354一般项目数311l *5701 公司应有验证总筹划，进行药物生产验证，应根据验证对象建立验证小组，提出验证项目，制定验证方案，并组织实行。 l 1.验证组织机构中，公司主管生产和质量的负责人及质量管理部门负责人必须对验证负责，但验证小组的形式可以是专职的，也可以是兼职的。供应商及征询公司参与的验证文献须我司质量管理部门签名承认。l 2.制定验证总筹划：公司应制定验证总筹划,论述公司

57、应进行验证的各个系统、 验证所遵循的规范、各系统验证应达到的目的，即验证合格原则和实行筹划。验证总筹划应涉及生产工艺、清洁程序、分析措施、中间控制测试程序以及计算机系统的验证。此外，应还规定起草、审核、原则和实行验证各阶段工作人员的职责和规定。对质量有重要影响的系统和程序不得漏掉；检查验证总筹划中与否有偏差讨论和最后评估。l 3.与否按验证总筹划制定了各系统及工艺验证筹划并实行验证。l 4.验证后应建立平常监控筹划，检查与否制定监控筹划。l 5.回忆性验证不规定有事先制定的验证方案，但规定有阐明产品质量及系统稳定的数据资料，查公司产品及系统（如水系统、空调净化系统等）平常监控数据的年度总结报告

58、，查偏差调查解决报告。l *5702 药物生产验证内容应涉及空气净化系统、工艺用水系统、生产工艺及其变更、设备清洗、重要原辅材料变更。l 1. 厂房及空调净化系统（HVAC）。l 1.1 按HVAC验证筹划检查安装确认（IQ）、运营确认（QQ）记录，查压差表校准记录。l 1.2 查厂房验证方案、验证报告；查生产区温、湿度规定；干净区重要厂房换气次数的设计与实测成果；查验证后与否建立干净区厂房环境监控筹划；平面布置图与否显示压差表位置、气流方向。l 1.3 抽查高效过滤器检漏实验原始记录，抽查过滤器更换记录，检查平常生产环境监控测试成果，当作果超标时的解决措施。l 1.4 查空气净化系统的送、回

59、风系统管理图，并抽查验证或测试的成果。l 1.5 检查产尘工序的捕尘设施，与否有捕尘解决设施，以避免交叉污染的发生；操作室与否保持相对负压；其空气净化系统与否运用了回风，在回风解决中，过滤系统时否有效，有无验证数据和材料；不运用回风的直排式，与否有粉埃收集装置并有避免空气倒流的措施。l 1.6 回风不适宜直接与新风管相接，以避免室外空气直接进入干净区，导致污染。l 2. 工艺用水系统。l 2.1 饮用水、纯化水。l 2.2 饮用水应符合国家饮用水原则，公司自制饮用水系统要查系统验证报告，并看水质定期测试的成果；l 2.3 纯化水系统要检查安装确认（IQ）、运营确认（OQ）、性能确认(PQ)记录

60、，特别要检查验证期间纯化水使用回路的微生物监控成果，贮罐呼吸过虑器的完好性；l 2.4 验证完毕后与否有系统操作规程及监控筹划，应有制水工艺流程图、涉及各功能段设立、使用管路（回路）、取样点位置及编号、各段水质控制原则、警戒限度及纠偏限度、监控频率；l 2.5 纯化水系统要查防污染措施，如何对贮罐及管路进行清洁及消毒，采用的措施、频率和实际效果；l 2.6 检查年度总结报告（如运营超过一年），看系统运营与否稳定可靠，看偏差因素及纠正措施，要查系统浮现偏差时，与否对受影响的批作过增补实验，并从成果评价偏差对产品质量的影响；l 2.7 国内GMP规范(1998年修订)规定工艺用水不得低于饮用水原则

61、，国内饮用水原则为细菌总数100个菌/ml；总大肠菌群3个/L。因此，应采用措施控制纯化水系统微生物污染。欧洲药典甚至规定纯化水的细菌内毒素应控制在0.25EU/ml以内。因此，制药公司对纯化水系统的微生物控制切不可掉以轻心。l 3. 生产工艺验证。l 3.1工艺验证的基本是工艺设备及辅助系统已经完毕，符合设定规定。l 3.2 在工艺验证中应对核心工艺参数进行监测并以正式记录形式寄存在验证文献中。与质量无关的参数，如为将能量消耗或所用设备减到至少而控制的变量，毋需涉及在工艺验证中。l 3.3 查三批产品（有代表性）验证的完整记录，看工艺运营与否稳定，特别要看这三批生产过程中浮现的偏差及解决意见。l 3.4 检查三批验证产品的批档案，看与否符合GMP可追溯性的规定，