palbociclib研发历程

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1、Palbociclib（PD-0332991）细胞周期蛋白依赖激酶细胞周期蛋白依赖激酶4/6（CDK4/6）抑制剂）抑制剂 2内容（第内容（第1页，共页，共2页）页）主题主题幻灯幻灯页数页数细胞周期、信号传递通路和Palbociclib的作用机理3Palbociclib药理学20女性患者中与咪达唑仑相互作用的I期研究 21男性患者中与他莫昔芬相互作用的I期研究 26晚期实体瘤剂量探索I期研究 31Palbociclib治疗乳腺癌研究 40临床前研究41I期研究 51II期研究 56III期研究 94中性粒细胞减少和palbociclib：定义、机制和处理112Her2阳性乳腺癌研发131参考文

2、献138细细胞周期、信号传递通路胞周期、信号传递通路和和Palbociclib的的作用作用机制机制Back4细胞周期细胞周期 CDKs是细胞周期顺序从G1、S、G2到M期的关键调节物Dickson MA,Schwartz GK.Curr Oncol 2009;16:3643Shapiro GI.J Clin Oncol 2006;24:177083CDK,细胞周期蛋白依赖激酶;G,间期;M,有丝分裂期;S,合成期MG1G2SCDK4/6周期蛋白周期蛋白 D1/D2/D3CDK2周期蛋白周期蛋白 ACDK2周期蛋白周期蛋白 ECDK1周期蛋白周期蛋白 ACDK1周期蛋白周期蛋白 B5G1/S的关

3、键调控点的关键调控点Lange CA,Yee D.Endocr Relat Cancer 2011;18:C1924AR,雄激素受体;ER,雌激素受体;MAPK,丝裂原活化蛋白激酶;NF-B,激活B细胞轻链增强子核因子;PI3K,磷脂酰肌醇-3激酶;PR,孕激素受体;R,限制点;RB,视网膜母细胞瘤;STAT,信号转导子与转录激活因子RBRB基因转录基因转录G2SMG1G0PPPP失活失活激活的肿瘤抑制基因E2FE2FRCDK4/6周期蛋白周期蛋白 DPl3K/AktSTATsMAPKs（ER/PR/AR）Wnt/-cateninNF-Bp16p21p536Palbociclib延长延长肿瘤细

4、胞肿瘤细胞的生长的生长抑制抑制此作此作用仅部分或缓慢可逆用仅部分或缓慢可逆 1.Sacaan A,Hu W.Pfizer data on file.20142.Dean JL,et al.Oncogene.2010;29:4018323.Malumbres M.Personal communication.2014Fulv=氟维司群RLU=相对荧光单位Palbociclib+氟维司群能延长氟维司群能延长MCF7 ER+乳腺癌细乳腺癌细胞的生长胞的生长抑制抑制0200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,000Vehi

5、cleFulv0.10.31Palbociclib（M）7天palbociclib+氟维司群治疗 7天给药+5天停药 细胞活力细胞活力RLU x 1050.02.04.06.08.010.012.014.016.06 在乳腺癌细胞和异种移植瘤，palbociclib可诱导肿瘤细胞长期生长抑制，该作用在停药后仅部分可逆或缓慢可逆1,2 在palbociclib停药后，癌细胞细胞周期机制可能发生异常，阻碍进入细胞周期，由此延长药物生长抑制的作用37肿瘤细胞呈衰肿瘤细胞呈衰老状态的重要性老状态的重要性 Narita M,et al.Cell.2003;113:70316正常细胞正常细胞衰老细胞衰老细

6、胞7细胞衰老是一种持久性的不可逆的细胞周期抑制，具有明显的特征：细胞增大，形态扁平，和-半乳糖苷酶染色阳性。8Palbociclib诱导的肿瘤细胞衰老状态可导致生长抑制诱导的肿瘤细胞衰老状态可导致生长抑制1.Sacaan A,Hu W.Pfizer data on file.20142.Dean JL,et al.Oncogene.2010;29:4018323.Koehler M,et al.IMPAKT Abstr 60P.Ann Oncol.2014;25（Suppl 1）:12124.Blagosklonny MV.Aging.2011;3（2）:941015.Hu W,et al.A

7、ACR 2015（Abstract 1635）*p0.01,ANOVA（方差分析）Palbo=palbociclibFulv=氟维司群-gal=-半乳糖苷酶00.511.522.533.5123456载体对照Palbo 100 nMPalbo 300 nMFulv30 nMPalbo 100nM+FulvPalbo 300nM+Fulv*标准化标准化-Gal染色染色与载体对照相比改变的倍数 在乳腺癌细胞和异种移植瘤，palbociclib可诱导以细胞扁平化和-半乳糖苷酶染色阳性为特征的细胞衰老状态 3 经Palbociclib治疗后细胞呈现的衰老状态4可延长细胞生长抑制 Palbociclib

8、可在乳腺癌细胞中诱导衰老状态，但在体外骨髓细胞中却不能 5Palbociclib和和/或氟维司群可诱导或氟维司群可诱导MCF7 ER+的乳腺癌的乳腺癌细胞呈衰老状态细胞呈衰老状态 89骨髓正常中性粒细胞的分化包括处于分裂中和静止状态的细胞骨髓正常中性粒细胞的分化包括处于分裂中和静止状态的细胞1.Walkley CR,et al.Cell.2007;129:1081952.Klausen P,et al.J Leukoc Biol.2004;75:569783.Kumar S,Fillippi M-D.In Gabrilovich D,ed.The Neutrophils.3rd ed.Lond

9、on:Imperial College Press;2013:141造血干细胞为静止状态的细胞，仅有少数分裂1从多能祖细胞到早幼粒细胞期，细胞分裂2,3 在中幼粒细胞期，细胞分化能力开始消失2,3 从晚幼粒细胞到成熟中性粒细胞，细胞不分裂2,3非分裂状态的细胞非分裂状态的细胞分裂中的细胞分裂中的细胞干细胞干细胞多潜能祖细胞多潜能祖细胞共同共同髓系髓系祖细胞祖细胞粒粒-巨噬细胞巨噬细胞祖细胞祖细胞髓母细胞髓母细胞早幼粒细胞早幼粒细胞中幼粒细胞中幼粒细胞晚幼粒细胞晚幼粒细胞中性粒细胞中性粒细胞910早期中性粒细胞前体的增殖依赖于周期蛋白早期中性粒细胞前体的增殖依赖于周期蛋白 DCDK4/6的活性的

10、活性1.Klausen P,et al.J Leukoc Biol.2004;75:569782.Kumar S,Fillippi M-D.In Gabrilovich D,ed.The Neutrophils.3rd ed.London:Imperial College Press;2013:1413.Roberts PJ,et al.J Natl Cancer Inst.2012;104:47687Graphic adapted from:Klausen P,et al.J Leukoc Biol.2004;75:56978p130=Rb样蛋白2p-pRb=磷酸化视网膜母细胞瘤蛋白p27k

11、ip1=CDK抑制子造血干细胞和早期中性粒细胞前体依赖周期蛋白 DCDK4/6的活性进入并完成细胞周期和增殖13非分裂成熟中性粒细胞不依赖周期蛋白DCDK4/6，显示出周期蛋白D、CDK4/6和Rb蛋白的下调，CDK抑制物p27kip1的上调1,2粒细胞生成过程中的细胞周期蛋白粒细胞生成过程中的细胞周期蛋白1周期蛋白周期蛋白 D1CDK4,CDK6P130,p-pRbp27kip1髓母细胞髓母细胞早幼粒细胞早幼粒细胞中幼粒细胞中幼粒细胞晚幼粒细胞晚幼粒细胞杆状核细胞杆状核细胞分段嗜中性分段嗜中性粒细胞粒细胞多形核白细胞多形核白细胞1011Palbociclib对对增殖的中性粒细胞前体产生快速增

12、殖的中性粒细胞前体产生快速可逆的细胞周期抑制作用可逆的细胞周期抑制作用1.Johnson SM,et al.J Clin Invest.2010;120:2528362.Sacaan A,Hu W.Pfizer data on file.2014020406080100Vehicle0.10.31细胞增殖细胞增殖（%Control）*Palbociclib（M）*p0.01,ANOVA细胞增殖：EdU结合Palbociclib诱导人骨髓单个核细胞的细胞周期诱导人骨髓单个核细胞的细胞周期阻滞阻滞Palbociclib诱导人骨髓单个核细胞细胞周期阻滞是快速可逆的诱导人骨髓单个核细胞细胞周期阻滞是快

13、速可逆的020406080100120140Vehicle0.10.31Palbociclib（M）处理后细胞生长处理后细胞生长（%溶剂对照溶剂对照）11 Palbociclib 可导致增殖中的中性粒细胞前体在体内和体外细胞周期抑制，但不引起DNA损伤或细胞凋亡1,2 对分化最低和增殖最快的细胞，即那些对周期蛋白 D-CDK4/6活性依赖最大的细胞，其抑制作用最明显 1 Palbociclib对不再增殖的成熟粒细胞没有作用 1,2 Palbociclib停药导致其生长抑制作用在体内和体外均迅速逆转 1,212Palbociclib引起的中性粒细胞减少仅是一种简单的引起的中性粒细胞减少仅是一种简

14、单的并发症且能迅速恢复并发症且能迅速恢复1.Finn RS,et al.ESMO 2014（Abstract 368P）2.Finn RS,et al.Lancet Oncol.2015;16:25-353.DeMichele A,et al.ASCO 2014（Abstract 2547）4.Turner N,et al.N Engl J Med 2015;373:209-19三项三项II期和一项期和一项III期试验中患者中性粒细胞减少的发生率期试验中患者中性粒细胞减少的发生率 发发生率生率:频繁1-3严严重程度重程度:3级常见，4级不常见1-3最最严严重重时时期期:第3-4周1,3持持续时

15、间续时间:7天发热发热性中性粒性中性粒细细胞减少胞减少:罕见（1.4%）3 至未见1；PALOMA 3试验中，palbociclib+氟维司群患者组的发生率（0.6%）与安慰剂+氟维司群组发生率（0.6%）相同4感染感染:PALOMA 1中未报告白细胞减少症相关感染；2 PALOMA 3中，palbociclib+氟维司群患者组感染的发生率高于安慰剂+氟维司群组，但其严重程度多为1或2级4可逆性可逆性:剂量减少、中断和延迟给药时快速可逆112*全因事件：接受palbociclib和来曲唑的患者 因果事件未指定;全因事件：接受palbociclib和氟维司群的患者研究研究患者人数患者人数所有等级

16、所有等级（%）3级级（%）4级级（%）级级（%）Finn et al1,2*837448654DeMichele et al31438237.13.541Turner et al.4 34778.853.38.762.0131.Helleday T,et al.Nat Rev Cancer.2008;8:1932042.Shao L,et al.Transl Cancer Res.2013;2:3974113.Sacaan A,Hu W.Pfizer data on file.20140100200300400Vehicle 0.030.10.30.010.030.1*紫杉醇紫杉醇多柔比星多柔

17、比星*p70%晚期乳腺癌患者1,2严重程度严重程度严重至致命严重至致命 辅助/新辅助治疗乳腺癌患者中：64%3/4期，34%4期 5最严重时期最严重时期多早期，也有迟发多早期，也有迟发1-2周，某些治疗方案下有延迟6持续时间持续时间可延长可延长7-10天，某些方案下延长6,7FN发生率发生率常见常见10-50%的实体瘤患者1,3,8文献记载的感染文献记载的感染常见常见20-30%发热性中性粒细胞减少症发作8FN死亡率死亡率常见常见9%的实体瘤患者3,5,9FN=发热性中性粒细胞减少症1415PIN和和CIN的产生机制不同，因此严重程度和并发症不同的产生机制不同，因此严重程度和并发症不同 1.J

18、ohnson SM,et al.J Clin Invest.2010;120:2528362.Sacaan A,Hu W.Pfizer data on file.20143.Helleday T,et al.Nat Rev Cancer.2008;8:1932044.Curtin NJ.Nat Rev Cancer.2012;12:80117PIN：Palbociclib诱发的白细胞减少症诱发的白细胞减少症1,2CIN：化疗诱发的白细胞减少症：化疗诱发的白细胞减少症2-4机制细胞周期停滞，但增殖的中性粒细胞前体保留增殖的中性粒细胞前体发生DNA损伤和凋亡可逆性迅速恢复延迟恢复不分裂细胞不分裂细

19、胞分裂细胞分裂细胞干细胞干细胞多能祖细胞多能祖细胞普通普通髓系髓系祖细胞祖细胞粒粒-巨细胞巨细胞祖细胞祖细胞髓母细胞髓母细胞早幼粒细胞早幼粒细胞中幼粒细胞中幼粒细胞晚幼粒细胞晚幼粒细胞中性粒细胞中性粒细胞受药物治疗影响的细胞受药物治疗影响的细胞1516NNONNHONNNH2+SOOOOHCDK4/6抑制剂抑制剂Palbociclib概述概述 具有口服活性的CDK4和CDK6激酶选择性抑制剂1,2 通过阻滞细胞周期从G1到S期的进程，从而抑制细胞增殖和细胞DNA合成11.Fry DW,et al.Mol Cancer Ther 2004;3:142738 2.Menu E,et al.Canc

20、er Res 2008;68:5519233.Sutherland RL,Musgrove EA.乳腺癌 Res 2009;11:1124.Van Arsdale T,et al.Clin Cancer Res 2015;Epub May 2 对RB+癌细胞系和原发肿瘤中具有体外活性 1 纳摩尔等级低浓度即可阻断RB磷酸化，诱导敏感细胞系G1停滞1 G1期特定细胞周期阻滞2,3 在培养和移植白血病、骨髓瘤、乳腺癌、结肠癌、肺癌细胞肿有抑制增殖的作用4Palbociclib（PD-0332991）17周期蛋白周期蛋白D-CDK4/6激酶的调节和功能激酶的调节和功能Van Arsdale T,et

21、 al.Clin Cancer Res 2015;Epub May 2生长因子/RTK信号雌激素雌激素受体蛋白酶体降解细胞质细胞质促癌信号和衰老逃逸雌激素和有丝分裂原依赖的细胞周期蛋白的转录和翻译G1 作用于检查点 Rb 初始抑制和检查点绕过 Rb失活，可进入S期周期蛋白 DCDK4/6FOXM1FOXM1细胞核细胞核PP周期蛋白 DCDK4/6周期蛋白 DCDK4/6周期蛋白 DCDK4/6CDK4/6周期蛋白 Dp16GSK3周期蛋白 DCDK4/6P周期蛋白 D周期蛋白 DAKTP13KRASRAFMA药代动力学P-（Ub）n非活动复合物Pharmacologic CDK/6 inhib

22、itorsRbRbRbPPPPPP E2F E2F E2F p16 depletionCDK2周期蛋白 ES期和G2/M基因组表达 P18Palbociclib作用机制：选择性抑制作用机制：选择性抑制 CDK4/6 Fry DW,et al.Mol Cancer Ther 2004;3:142738Carnero A.Br J Cancer 2002;87:12933生长因子生长因子G0G1SG2Mp16（INK4a）p27（Kip1）周期蛋白 A周期蛋白 E周期蛋白 BCDK2周期蛋白 DCDK2CDK4CDK1palbociclib靶标Palbociclib通过选择性抑制CDK4/6将细胞

23、停滞在G1期 19Palbociclib选择性抑制选择性抑制CDK4和和CDK6Fry DW,et al.Mol Cancer Ther 2004;3:142738 IC50,50%抑制浓度CDK（细胞周期蛋白组成细胞周期蛋白组成）IC50（M）CDK4（周期蛋白 D1）0.011CDK4（周期蛋白 D3）0.009CDK6（周期蛋白 D2）0.015CDK2（周期蛋白 A）5CDK1（周期蛋白 B）5CDK5（p25）5Palbociclib药理学药理学Back女性患者中与咪达唑仑相互作用的女性患者中与咪达唑仑相互作用的I期研究期研究 Back22咪达唑仑咪达唑仑DDI：背景和研究目的：背景

24、和研究目的 在体内，palbociclib及其内酰胺的代谢产物能抑制细胞色素P450（CYP）3A的活性 1咪达唑仑的清除通过CYP3A调节一项I期开放、随机分组的研究对palbociclib和咪达唑仑之间潜在的药物相互作用（DDIs）进行了研究（NCT01756781）主要目的：确定在无生育风险的健康女性中，多次服用palbociclib对单剂应用咪达唑仑药代动力学的影响次要目的：评估同时使用palbociclib和咪达唑仑，以及每日多次单服palbociclib 的安全性和耐受性1.Data on File.Pfizer Inc,New York,NY.2014Hoffman JT,et

25、al.Presented at AACR 2014;San Diego,California,USA23咪达唑仑咪达唑仑DDI：研究设计：研究设计 入组人群：26例女性，平均年龄 54.54.9周岁；92%为白人 每例受试者在2个顺序交叉阶段接受2种治疗 治疗治疗A=仅2 mg口服口服咪达唑仑 治疗治疗B=125 mg口服palbociclib，每天一次，第7天给2 mg口服咪达唑仑 终点咪达唑仑和palbociclib间药代动力学相互作用 如校正后AUCinf 和Cmax 的几何平均值的90%CI均落在80%125%范围内，则得出结论认为缺乏相互作用 安全性Hoffman JT,et al.

26、Presented at AACR 2014;San Diego,California,USA 24AUC=浓度-时间曲线下面积；AUCinf,=从零时间点外推到无穷大时间点处的AUC；AUClast=从零时间点到末次可量化浓度时间点的AUC；Cmax=观察到的最大浓度；每日一次=每日一次咪达唑仑咪达唑仑DDI：与：与Palbociclib联用时暴露量增加联用时暴露量增加 与palbociclib同服时，咪达唑仑的Cmax 和AUCinf 校正后几何平均值分别增加37%和61%结果提示palbociclib 125 mg 每日一次是稳态下CYP3A4的弱抑制剂 咪达唑仑药代动咪达唑仑药代动力学

27、参数力学参数 Palbociclib 125 mg 每每日一次日一次+2 mg,校正后几校正后几何平均值（测试）何平均值（测试）咪达唑仑咪达唑仑2 mg,校正校正后几何平均值（参考）后几何平均值（参考）测试测试/参考比率参考比率（90%CI）,%AUCinf,ngh/mL62.4638.77161.10(146.26,177.45)AUClast,ngh/mL59.9636.37164.88(150.73,180.35)Cmax,ng/mL19.9314.49137.49(124.47,151.87)Hoffman JT,et al.Presented at AACR 2014;San Die

28、go,California,USA 25咪达唑仑咪达唑仑DDI：与：与Palbociclib联用的安全性和耐受性联用的安全性和耐受性 联用可良好耐受 未发生危急或严重不良事件或死亡事件，没有因不良事件需要减少剂量或暂时停药 可逆性中性粒细胞减少症是最常见的不良事件 所有事件均发生在联合用药期间，因此认为与药物有关 其他常见不良事件有：失眠（n=4），头痛（n=3），尿路感染（n=2）和鼻塞（n=2）多数不认为与药物联用有关 Hoffman JT,et al.Presented at AACR 2014;San Diego,California,USA 男性患者中与他莫昔芬相互作用的男性患者中与

29、他莫昔芬相互作用的I期研究期研究Back271.Desai PB,et al.Drug Metab Dispos.2002;30:608-6122.Data on File.Pfizer Inc,New York,NY.2014Hoffman JT,et al.Presented at AACR 2014;San Diego,California,USA 他莫昔芬他莫昔芬DDI：背景和研究目的：背景和研究目的 背景：与他莫昔芬联合给药可能减少palbociclib暴露量 他莫昔芬及其主要活性代谢物在体内诱导CYP3A 1CYP3A是palbociclib的主要氧化代谢途径 2一项在健康男性中进

30、行的交叉研究，研究了他莫昔芬对palbociclib药代动力学潜在的药物相互作用的影响 （NCT01821066）目的评估单次单独口服125 mg palbociclib及他莫昔芬稳态下联用的相对暴露量确定III期PENELOPE-B研究中与他莫昔芬联合给药时适当的palbociclib剂量 评估联合用药的安全性和耐受性 28他莫昔芬他莫昔芬DDI：方法：方法开放标签的、两阶段、固定顺序的交叉研究，研究多次口服他莫昔芬对palbociclib 药代动力学的影响入组人群：25名健康男性志愿者，年龄21-54周岁（平均年龄35.6）；其中黑人13名，白人8名，其他人种4名 研究步骤 阶段1（第1天

31、）：单次口服palbociclib 125 mg阶段2：27天他莫昔芬疗程，第22天单次口服palbociclib 125 mg Hoffman JT,et al.Presented at AACR 2014;San Diego,California,USA 29他莫昔芬他莫昔芬DDI:比较比较Palbociclib单独给药和联合给药的药代单独给药和联合给药的药代动力学动力学 Palbociclib血浆药代动力学统计总结血浆药代动力学统计总结 Palbociclib 药代动力药代动力学参数学参数Palbociclib 125 mg+他莫他莫昔芬，昔芬，校正后几何平均数（测试）校正后几何平均数（

32、测试）Palbociclib 125 mg单用，单用，校正校正后几何平均数后几何平均数（参考）（参考）校正后平均值测试校正后平均值测试/参考比率参考比率（90%CI）,%AUCinf,ngh/mL12781186107.77(104.17,111.49)AUClast,ngh/mL12281136108.12(104.42,111.95)Cmax,ng/mL43.5937.56116.08(104.73,128.65)AUC=浓度-时间曲线下面积；AUCinf,=从零时间点外推到无穷大时间点处的AUC；AUClast=从零时间点到末次可量化浓度时间点的AUC；Cmax=观察到的最大浓度；每日一

33、次=每日一次血浆浓度血浆浓度-时间曲线：线性（左图）和半对数标度（右图）时间曲线：线性（左图）和半对数标度（右图）Hoffman JT,et al.Presented at AACR 2014;San Diego,California,USA 50403020100024487296120144给药后标称时间，h中位值plasma palbociclib,ng/mLPalbociclib他莫昔芬+palbociclib100100024487296120144给药后标称时间，h中位值Plasma Palbociclib,ng/mLPalbociclib他莫昔芬+palbociclib30他莫昔

34、芬他莫昔芬DDI：安全性和耐受性：安全性和耐受性 未发生危急或严重不良事件或死亡 一例受试者因单独服用palbociclib（第一天）后中度皮肤超敏反应而停药 无减量或暂停用药要求 最常见不良事件：头痛：3例单独服用palbociclib的受试者（其中2例与给药相关）和2例单独服用他莫昔芬的受试者 胀气：3例单独服用他莫昔芬的受试者噩梦：2例单独服用palbociclib的受试者（均与给药相关）结论：单独给palbociclib或与浓度达稳态的他莫昔芬联合用药均可良好耐受 Hoffman JT,et al.Presented at AACR 2014;San Diego,California,

35、USA 对晚期实体瘤治疗剂量探索的对晚期实体瘤治疗剂量探索的I期研究期研究BackNCT00141297 32A5481001研究：口服研究：口服Palbociclib治疗晚期肿瘤的两种给药方治疗晚期肿瘤的两种给药方案评估案评估 Palbociclib治疗RB+实体瘤和非霍奇金淋巴瘤的首个人体I期剂量发现的开放标签的非比较性研究 主要终点：以两种治疗方案给palbociclib的安全性特征a：3/1方案：4周给药周期；palbociclib 每日一次，X21天，停药7天 1 2/1方案：3周给药周期；palbociclib 每日一次，X14天，停药7天2 次要终点：口服palbociclib的

36、单剂量和稳态药代动力学 初步抗肿瘤活性1.Flaherty KT,et al.Clin Cancer Res 2012;18:568762.Schwartz GK,et al.Br J Cancer 2011;104:18628aDLTs，最大给药剂量，MTD和PD2D确定 DLT，剂量限制性毒性；MTD，最大耐受剂量；药代动力学，药物代谢动力学；每日一次，每日一次；PR2D，推荐II期剂量 33A5481001研究：研究：2/1方案结果方案结果 入组入组33例患者例患者 MTD为 200 mg 每日一次 6例（18%）患者出现DLTs（200 mg 每日一次,n=4;225 mg 每日一次,

37、n=2）安全性安全性 不良事件多为轻度到中度 第1次给药周期中，29例（88%）患者报告有给药相关的非血液学不良事件，此后有27例患者（82%）发生给药相关的非血液学不良事件 没有报告与给药相关的4/5级不良事件 疗效疗效 对31例患者进行评估 1例睾丸癌患者实现PR 1,2 9 例获得SD（3例服药10周期）Palbociclib 药代动力学药代动力学 暴露量与剂量成正比 吸收和消除缓慢（平均Tmax，4.2小时；平均血浆半衰期，26.7小时）分布容积大（平均Vz/F，3,241 L）使用最大有效浓度模型，中性粒细胞减少与暴露量成正比使用最大有效浓度模型，中性粒细胞减少与暴露量成正比1.Sc

38、hwartz GK,et al.Br J Cancer 2011;104:186282.Vaughn DJ,et al.N Engl J Med 2009;360:4234不良事件，不良事件；PR，部分缓解；SD，疾病稳定；Tmax，达峰时间 34A5481001研究：研究：2/1方案；方案；5%患者出现的给药相关性非血患者出现的给药相关性非血液学不良事件（液学不良事件（N=33）Schwartz GK,et al.Br J Cancer 2011;104:18628周期周期1,n（%）周期周期1后后,n（%）不良事件不良事件所有等级所有等级3级级所有等级所有等级3级级疲劳 11(33)0 1

39、0(30)1(3)恶心 10(30)0 5(15)1(3)腹泻 6(18)0 10(30)0便秘 4(12)0 3(9)0皮疹 4(12)0 2(6)0呕吐 2(6)0 2(6)1(3)外周水肿 3(9)0 2(6)0呼吸困难 3(9)0 1(3)0神经性厌食 1(3)0 3(9)0发热 1(3)0 2(6)0鼻出血 00 4(12)0胀气 00 3(9)0粘膜发炎 00 3(9)0寒战 00 2(6)0肌肉无力 00 2(6)0咳嗽 00 2(6)0脱发 00 2(6)035A5481001：I期剂量递增，期剂量递增，3/1方案方案结果结果 入组41例患者 Palbociclib的MTD和R

40、P2D为125 mg 每日一次 5例（12%）出现DLTs（75 mg，n=2；125 mg，n=1；150 mg，n=2）中性粒细胞减少是唯一的剂量限制效应 安全性安全性 1个周期后，分别有5例（12%）、3 例（7%）和1（2%）例患者发生3级中性粒细胞减少、贫血和白细胞减少 最常见的非血液学不良反应包括疲劳，恶心和腹泻 疗效疗效 对37例患者进行评估 10 例（27%）在4 周期后维持SD（其中6例服药10周期）Palbociclib 药代动力学药代动力学 暴露量与剂量成正比 吸收和消除缓慢（中位Tmax，5.5小时；平均半衰期，25.9小时）分布容积大（平均Vz/F,2,793 L）；

41、AUC随剂量线性增加 使用最大有效浓度模型，中性粒细胞减少与暴露量成正比使用最大有效浓度模型，中性粒细胞减少与暴露量成正比Flaherty KT,et al.Clin Cancer Res 2012;18:56876AUC，浓度-时间曲线下面积 36A5481001研究：研究：3/1方案；不良事件（方案；不良事件（3/4级）的发生率级）的发生率（n=41）Flaherty KT,et al.Clin Cancer Res 2012;18:56876a1周期后发生1例5级事件（心跳骤停），认为与研究药物无关 n第第1周期周期第第1周期后周期后a不良事件不良事件3级级4级级3级级4级级血液学 中性

42、粒细胞减少症6250 贫血0130 白细胞减少症4010非血液学 疲乏2010 恶心2000 腹痛2000 吞咽困难1000 发育迟滞1000 颈部疼痛1000 周围感觉神经病变1000 呼吸困难1010 低钠血症0010 髋关节置换术0010 消化道出血0010 血尿酸增高0001 胸腔积液001037A5481001研究：研究：3/1方案和方案和2/1方案延长的方案延长的SD比较比较 1.Schwartz GK,et al.Br J Cancer 2011;104:186282.Flaherty KT,et al.Clin Cancer Res 2012;18:56876n（%）缓解缓解2

43、/1方案方案1（n=31a）3/1方案方案2（n=37a）PR 1(3)0SD 2周期 9(29)13(35)SD 4周期 6(19)10(27)SD 10周期 3(10)6(16)a仅包括可评估患者38 A5481001研究：研究：Palbociclib在两方案中均耐受良好在两方案中均耐受良好1.Schwartz GK,et al.Br J Cancer 2011;104:186282.Flaherty KT,et al.Clin Cancer Res 2012;18:56876不良事件不良事件2/1 方案方案1（n=33）3/1 方案方案2（n=41）DLTs,n（%）6(18)，2002

44、25mg 每日一次5(12)，75150 mg 每日一次第第1周期内最常见非血液学周期内最常见非血液学不良事件，不良事件，%疲乏3334恶心3024腹泻18未报告便秘1217皮疹12未报告呕吐 620血液学不良事件，血液学不良事件，%3/4级，所有周期级，所有周期3级，第级，第1周期后周期后淋巴细胞减少36中性粒细胞减少2412白细胞减少21 2血小板减少 9 贫血 3 739A5481001结论：结论：3/1 方案较方案较2/1方案更能延长方案更能延长SD，但两者均，但两者均耐受良好耐受良好1.Flaherty KT,et al.Clin Cancer Res 2012;18:568762.

45、Schwartz GK,et al.Br J Cancer 2011;104:18628 两方案均能良好耐受 2/1：18%的患者出现DLT 3/1：12%的患者出现DLT 血液学不良事件：中性粒细胞减少/其他血球减少 最常见非血液学不良事件：疲乏主要终点：安全性1,2 3/1 方案获得的SD延长 2/1：6例（19%）患者4周期后维持SD，3例（10%）患者 10周期后维持SD 3/1：10 例（27%）患者4周期后维持SD，6例（16%）患者 10周期后维持SD 次要终点：初步抗肿瘤疗效1,2 暴露量与剂量成正比 吸收和消除缓慢 分布容积大 次要终点：palbociclib的药代动力学1,

46、2Palbociclib治疗乳腺癌的研究治疗乳腺癌的研究 BackPalbociclib治疗乳腺癌的研究治疗乳腺癌的研究 临床前研究临床前研究Back42乳腺癌细胞周期调节失控乳腺癌细胞周期调节失控乳腺癌细胞中，细胞周期蛋白D参与有丝分裂刺激的调控，包括RTK和激素受体激活11520%乳腺癌中细胞周期蛋白D1的表达增强2,3大多数（90%）ER+乳腺癌表达有功能性的RB，一种在哺乳动物细胞从G1到S期转化中起关键调节作用的肿瘤抑制剂4人ER+乳腺癌细胞系（包括具有HER2扩增的细胞系）已显示对G0/G1停滞具有敏感性5 1.Caldon CE,et al.J Cell Biochem 2006

47、;97:261742.Buckley MF,et al.Oncogene 1993;8:2127333.Dickson C,et al.Cancer Lett 1995;90:43504.Abraham RT,et al.Presented at AACR 2014,San Diego,California,USA5.Finn RS,et al.乳腺癌 Res 2009;11:R77RTK，受体酪氨酸激酶RB，视网膜母细胞瘤蛋白HER2，人表皮生长因子受体243Luminal ER+和HER2扩增的乳腺癌细胞系对Palbociclib抑制CDK4/6的作用最敏感 Palbociclib在体外抑

48、制在体外抑制 luminal ER+人乳腺癌细胞系的增殖人乳腺癌细胞系的增殖Finn RS,et al.乳腺癌 Res 2009;11:R77 EMT，间质转化43IC50（nM）MB175ZR7530CAMA1MB134HCC202UACC893EFM19SUM190EFM192AMB361HCC1500HCC1419HCC38MB415MCF10AUACC812HCC2218ZR751MDAMB453184A1T47DMCF7MDAMB435BT474SKBR3KPL1HCC1143MDAMB231HCC1395SUM225HS578T184B5UACC732CAL51BT549COLO8

49、24DU4475HCC1187HCC1569HCC1806HCC1937HCC1954HCC70MB436MB157MDAMB46801002003004005006007008009001000BT20LuminalHER2扩增永生化Non-luminal型/EMT后Non-luminal型44Palbociclib+他莫昔芬在他莫昔芬在ER+的乳腺癌细胞系发挥协同作用的乳腺癌细胞系发挥协同作用 平均平均lianhe 指数指数（CIm）1，表，表明联合应用有协同作用明联合应用有协同作用 Finn RS,et al.乳腺癌 Res 2009;11:R77他莫昔芬Palbociclib10080

50、6040200抑制（%）浓度nM他莫昔芬Palbociclib浓度nM他莫昔芬Palbociclib抑制（%）浓度nMMCF7CIm=0.370.04EFM19CIm=0.450.09T47DCIm=0.10.01Palbociclib单用他莫昔芬单用 Palbociclib/他莫昔芬联用3123.1256256.25125012.525002550005010000100500050250025125012.56256.253123.1253123.1256256.25125012.5250025500050100806040200100806040200抑制（%）45在手术样本和异种移植瘤

51、，在手术样本和异种移植瘤，P16ink4a和和RB的状态与的状态与Palbociclib的治疗反应有关的治疗反应有关 Dean JL,et al.Cell Cycle 2012;11:275661反应反应 无反应无反应移植瘤移植瘤 样本样本46Palbociclib单药治疗对单药治疗对CDK4/6依赖性小鼠乳腺癌模型具有依赖性小鼠乳腺癌模型具有抗肿瘤活性作用抗肿瘤活性作用Roberts PJ,et al.J Natl Cancer Inst 2012;104:111CI，置信区间HR，危险比RB正常的MMTV-c-neu小鼠给予palbociclib（100 mg/kg/日）共21天，与对照组

52、相比，肿瘤体积明显缩小，中位存活时间明显改善 肿瘤体积肿瘤体积存活率存活率对照组Palbociclib存在风险的只数对照组Palbociclib组HR,15.495%Cl,4.750.5P0.001500400300200100010007142128354249天肿瘤体积较基线的改变（%）P0.00156100806040200存活率（%）071421283542495663天191915005777747在在CDK4/6依赖性实验模型，依赖性实验模型，Palbociclib+卡铂的抗肿瘤活卡铂的抗肿瘤活性作用较单用卡铂减少性作用较单用卡铂减少Roberts PJ,et al.J Natl

53、Cancer Inst 2012;104:111肿瘤体积肿瘤体积卡铂75 mg/kg卡铂75 mg/kg+palbociclib 100 mg/kg给药日期肿瘤体积较基线的改变（%）天07142128354210050050100P=0.047RB缺陷的C3-Tag小鼠接受21天palbociclib给药后，与对照组相比，肿瘤体积或生存期均无改善 48Palbociclib联合抗雌激素作用，增强对联合抗雌激素作用，增强对ER+乳腺癌细胞增殖乳腺癌细胞增殖的抑制的抑制Lee NV,et al.Presented at AACR 2014;San Diego,California,USA 与分别单

54、独用药相比，Palbociclib和氟维司群联用对ER+细胞系产生显著加强抑制作用Palbociclib通过联合抗雌激素，增强对RB磷酸化的抑制，减少参与细胞增殖的关键信号传递调节因子和靶标 RB，视网膜母细胞瘤蛋白接受接受palbociclib、氟维司群或两者联合处理的、氟维司群或两者联合处理的MCF7和和T47D细胞的活力细胞的活力Palbociclib单独或与抗雌激素药联合处理的单独或与抗雌激素药联合处理的ER+细胞的基因表达细胞的基因表达120100806040200溶剂对照Palbociclib 150 nM氟维司群6 nM联合给药给药MCF7P0.0001P0.01%活性溶剂对照P

55、albociclib 150 nM氟维司群6 nM联合给药给药120100806040200T47DP0.01P0.05%活性49Palbociclib增强并延长由抗雌激素药物诱导的乳腺癌细胞的增强并延长由抗雌激素药物诱导的乳腺癌细胞的衰老衰老Lee NV,et al.Presented at AACR 2014;San Diego,California,USA Palbociclib增强多种ER+乳腺癌模型中衰老表型（表现为SA-Gal 活性和IL-6分泌），并增强抗雌激素的效应Palbociclib 抗雌激素药物处理抗雌激素药物处理7天后的天后的T47D细胞细胞SA-Gal 活性活性在停药

56、后，与分别单独用药相比，palbociclib和抗雌激素药联合应用对T47D乳腺癌细胞DNA合成的抑制作用仍然明显较大在在palbociclib、氟维司群或二者均停用后第、氟维司群或二者均停用后第11天天DNA复制情况复制情况160140120100806040200Click-IT Edu百分比强度（相对对照标准化）P0.001*DMSO100 nM Palbo10 nM Ful100 nM Palbo 10 nM Ful50Palbociclib+来曲唑在来曲唑在ER+乳腺癌乳腺癌PDX模型中的抗肿瘤活性模型中的抗肿瘤活性 Palbociclib+来曲唑联用与两者单用时来曲唑联用与两者单用

57、时SA-Gal的活性对比的活性对比 Palbociclib或来曲唑处理的或来曲唑处理的HBCx-34肿瘤第肿瘤第13天时天时 Ki67染色染色体内的关于Palbociclib+来曲唑在ER+BC PDX模型中的数据与体外发现相一致细胞周期信号抑制有交汇与单用palbociclib或来曲唑相比，SA-Gal活性增强 肿瘤生长抑制增强 Lee NV,et al.Presented at AACR 2014;San Diego,California,USA 80006000400020000对照来曲唑2 mg/kgPalbociclib 75 mg/kgPalbociclib 125 mg/kgPa

58、lbo 75/Letro 2Palbo 125/Letro 2P0.05P1.5）或 CDKN2A/p16INK4a 缺失（p16/CEP9比例0.8）Finn RS,et al.Ann Oncol 2012;23（Suppl 2）:ii43（Abstract 100O）WT,野生型70PALOMA 1/TRIO 18:基线特征基线特征队列队列1:ER+/HER2 晚期乳腺癌队列队列2:ER+/HER2 晚期乳腺癌伴CCDN1 扩增和/或p16缺失Finn RS,et al.Lancet Oncol 2015;16:25-35项目项目合计合计队列队列1队列队列2PAL+LET(n=84)LET

59、(n=81)PAL+LET(n=34)LET(n=32)PAL+LET(n=50)LET(n=49)中位(IQR)年龄，周岁63(5471)64(5670)66(5672)64(5770)62(5470)63(5671)ECOG PS,n(%)0 146(55)38(45)45(56)36(44)23(68)11(32)20(63)12(38)23(46)27(54)25(51)24(49)疾病分期，n(%)III IV2(2)82(98)1(1)80(99)2(6)32(94)032(100)050(100)1(2)48(98)疾病位置，*n(%)内脏 骨 其他（非内脏）37(44)17(2

60、0)30(36)43(53)12(15)26(32)10(29)7(21)17(50)11(34)6(19)15(47)27(54)10(20)13(26)32(65)6(12)11(23)71PALOMA 1/TRIO 18:无进展生存期（无进展生存期（ITT人群）人群）PAL+LET（N=84）LET（N=81）事件数（%）41(49)59(73)中位PFS，个月（95%CI）20.2(13.8,27.5)10.2(5.7,12.6)危险比（95%CI）0.488(0.319,0.748)P值0.00049080706050403020100无进展生存概率（%）04812162024283

61、23640时间（个月）84676047362821138518148362819146331PAL+LETLET存在风险的患者数存在风险的患者数100Palbociclib+来曲唑来曲唑Finn RS,et al.Lancet Oncol 2015;16:25-3572PALOMA 1/TRIO 18:无进展生存期无进展生存期（ITT人群人群）:队列队列1和队列和队列2队队列列1 PAL+LET（N=34）LET（N=32）事件数量（%）15(44)25(78)中位PFS，个月（95%CI）26.1(11.2,NE)5.7(2.6,10.5)危险比（95%CI）0.299(0.156,0.57

62、2)P值0.0001队队列列2PAL+LET（N=50）LET（N=49）事件数量（%）26(52)34(69)中位PFS，个月（95%CI）18.1(13.1,27.5)11.1(7.1,16.4)危险比（95%CI）0.508(0.303,0.853)P值0.0046无进展生存期概率（%）10090807060504030201000481216202428323640无进展生存期概率（%）10090807060504030201000481216202428323640时间（个月）时间（个月）342623181513118851504137292115105321510854433149

63、33262014102PAL+LETLET存在风险的患者数存在风险的患者数Palbociclib+来曲唑来曲唑队列队列1:ER+/HER2 晚期乳腺癌队列队列2:ER+/HER2 晚期乳腺癌伴CCDN1 扩增和/或p16缺失 来曲唑Palbociclib+来曲唑队列队列1:ER+/HER2 晚期乳腺癌队列队列2:ER+/HER2 晚期乳腺癌 伴CCDN1 扩增和/或p16缺失 Finn RS,et al.Lancet Oncol 2015;16:25-3573PALOMA 1/TRIO 18:PFS亚组分析亚组分析*双侧P值 所有患者（意向性治疗人群）队列12年龄组（周岁）12个月12个月（排

64、除初治）8434504737463837173034502757404459251541152624172120215151724122920213110781324942394536431226374428534437513014592534352431283471824351940283139205PAL+LET0.140.340.780.440.750.880.360.950.34相互作用P值*LET患者数量患者数量0.488（0.3190.748）0.299（0.1560.572）0.508（0.3030.853）0.315（0.1840.539）0.505（0.2690.948）0.

65、434（0.2460.766）0.398（0.2200.721）0.547（0.3170.944）0.294（0.0920.945）0.402（0.2000.808）0.479（0.2550.898）0.397（0.2340.671）0.460（0.2220.956）0.397（0.2440.646）0.539（0.3020.962）0.341（0.1940.599）0.418（0.2590.674）0.399（0.1850.858）0.765（0.2322.523）危险比（95%CI）palbociclib+来曲唑更佳来曲唑更佳来曲唑更佳0.0620.2500.1251.0000.5002.

66、0004.000Finn RS,et al.Lancet Oncol 2015;16:25-3574PALOMA 1/TRIO 18:最佳总体疗效最佳总体疗效Finn RS,et al.Lancet Oncol 2015;16:25-35特征特征两组合计两组合计PAL+LETLET所有随机分组患者，n8481客观缓解率，客观缓解率，%（95%CI）43(3254)33(2345)完全缓解，n（%）1(1)1(1)部分缓解，n（%）35(42)26(32)疾病稳定，n（%）37(44)30(37)疾病稳定24周，n（%）32(38)20(25)疾病稳定1+）按RECIST 1.0版本判定有1处可测量病变 器官和骨髓功能尚可 给药方法一个疗程周期为28天，在第1-21天每日口服Palbociclib 125 mg，直到病情进展或出现不可耐受的毒性 对3/4级毒性，暂停给药直到毒性等级降低到18个月，则频率降低为每3个疗程评估一次）耐受性根据NCI CTC不良事件 3.0版本判定不良事件 在第1疗程第1、8、15和21天进行评估，此后在每疗程的第1天进行评估 次要终点次要终点无进展生存期从开