医学交流课件：依诺肝素是STEMI患者直接PCI的最佳抗凝选择

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1、STEMI抗凝抗凝依诺肝素是依诺肝素是最佳抗凝最佳抗凝 ACS抗凝辩论专用目前指南推荐用于目前指南推荐用于STEMI患者患者PCI抗凝的药物抗凝的药物 UFH 依诺肝素 比伐卢定备注：由于磺达肝癸钠用于PCI时增加支架血栓形成风险，不推荐用于STEMI患者的PCI抗凝主要内容主要内容 UFH vs.依诺肝素依诺肝素 依诺肝素 vs.比伐卢定 依诺肝素重要研究解析（依诺肝素 vs.UFH）比伐卢定重要研究解析（比伐卢定 vs.UFH）PCI使用使用UFH检测检测ACT的重要性的重要性ACT水平与转归的关系水平与转归的关系CI=置信区间;MI=心肌梗死;UTVR=紧急目标血管血运重建;OR=比值比

2、.1.Brener,S.J.et al.Circulation 2004;110:994-998ACT 325 秒秒 出血的独立出血的独立预测预测因子因子(OR 1.6,95%CI 1.12.2 per 100 units;p=0.049)依诺肝素依诺肝素：抗凝效果具有可预测性抗凝效果具有可预测性2.Sanchez-Pena P.Br J Clin Pharmacol.2005;60:364-73 抗抗Xa因子因子 IU/ML时间（小时）meta分析：依诺肝素分析：依诺肝素用于用于STEMI患者直接患者直接PCI降低死亡风险降低死亡风险48%（与（与UFH相比相比）David Brieger,

3、et al.Johannne Silvain,et al.BMJ.2012;344:e553死亡死亡或心梗心梗并发症大出血小出血死亡死亡或心梗心梗并发症大出血小出血34%48%依诺肝素更好UFH更好主要内容主要内容 UFH vs.依诺肝素 依诺肝素依诺肝素 vs.比伐卢定比伐卢定 依诺肝素重要研究解析（依诺肝素依诺肝素重要研究解析（依诺肝素 vs.UFH）比伐卢定重要研究解析（比伐卢定 vs.UFH）依诺肝素 vs.比伐卢定（荟萃分析+指南推荐）ATOLL 研究：首次在直接研究：首次在直接PCI中头对头比较中头对头比较依诺肝素和普通肝素的疗效和安全性依诺肝素和普通肝素的疗效和安全性STEMI

4、Primary PCI Randomization as early as possible Real life population(shock,cardiac arrest included)No anticoagulation before RxSimilar antiplatelet therapy in both groupsENOXAPARIN IV0.5 mg/kgwith or without GPIIbIIIaUFH IV 50-70 IU with GP IIbIIIa70-100IU without GP IIbIIIa(Dose ACT-adjusted)Primary

5、 PCI ENOXAPARIN SCUFH IV or SC Montalescot G,et al.Lancet.2011;378:693-703ATOLL研究研究Intent-to-TreatPer-protocol Montalescot G,et al.Lancet.2011;378:693-703Collet JP et al.Am J Cardiol 2013;112:1367-13722011年发布了意向治疗分析结果2013年发布了完全遵循治疗方案分析结果ATOLL:Primary end pointDeath,Complication of MI,Procedure Failu

6、re or Major BleedingIntent-To-TreatPer-protocol33.72805101520253035发生率（发生率（%）UFH依诺肝素依诺肝素RRR=17%P=0.0634.326.305101520253035发生率（发生率（%）UFH依诺肝素依诺肝素RRR=23%P=0.01 Montalescot G,et al.Lancet.2011;378:693-703Collet JP et al.Am J Cardiol 2013;112:1367-1372ATOLL:Main secondary end pointDeath,Recurrent ACS or

7、 Urgent RevascularizationIntent-To-TreatPer-protocol73%41%Montalescot G,et al.Lancet.2011;378:693-703Collet JP et al.Am J Cardiol 2013;112:1367-1372ATOLL:MAJOR BLEEDINGIntent-To-Treat4.94.50123456发生率（%）UFH依诺肝素依诺肝素RRR=8%P=NSPer-protocol4.92.30123456发生率（%）UFH依诺肝素依诺肝素RRR=54%P=0.05ATOLL:MORTALITYIntent-

8、To-Treat6401234567发生率（%）UFH依诺肝素依诺肝素RRR=40%P=0.08Per-protocol6.92.5012345678发生率（%）UFH依诺肝素依诺肝素RRR=64%P=0.03 Montalescot G,et al.Lancet.2011;378:693-703Collet JP et al.Am J Cardiol 2013;112:1367-1372ATOLL研究研究 ATOLL研究首次在直接PCI中头对头比较依诺肝素和普通肝素的疗效和安全性 Per-Protocol（完全遵循治疗方案）分析的结果的发布进一步确定了依诺肝素在直接PCI中的抗凝地位 该研究

9、ITT分析结果和Per-Protocol分析结果均被纳入2014ESC-EACTS心肌血运重建指南，作为指南对抗凝推荐的证据。Montalescot G,et al.Lancet.2011;378:693-703.真实世界的观察性研究真实世界的观察性研究与与ATOLL结果一致结果一致 Catheterization and Cardiovascular Interventions 77:182190(2011)bPropensity score weighted model:倾向指数加权模型两组院内出血事件两组院内出血事件无显著差异无显著差异真实世界研究，依诺肝素用于直接真实世界研究，依诺肝素

10、用于直接PCI抗凝显著减少死亡和血运重建抗凝显著减少死亡和血运重建BMJ 2012;344:e533Doi:10.1136/bmj.e533Total 30966 patients,10243 STEMI-primary PCI,8750 PCI after thrombolysis;11973 UA/NSTEMI and stable angina pectoris patients undergoing elective PCI.Medline and Cochrane,January 1996 to May 2011.23 trialsmeta分析：依诺肝素分析：依诺肝素用于用于STEM

11、I患者直接患者直接PCI降低死亡风险降低死亡风险48%（与（与UFH相比相比）David Brieger,et al.Johannne Silvain,et al.BMJ.2012;344:e553死亡死亡或心梗心梗并发症大出血小出血死亡死亡或心梗心梗并发症大出血小出血34%48%依诺肝素更好UFH更好2014ESC/EACT心肌血运重建指南心肌血运重建指南对依诺肝素的推荐级别发生了变化对依诺肝素的推荐级别发生了变化European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu278；European Heart Journal(2012)33,2569261

12、92014 ESC/EACT心肌血运重建指南心肌血运重建指南2012 ESC STEMI管理指南管理指南2014ESC/EACT心肌血运重建指南心肌血运重建指南推荐发生变化的依据推荐发生变化的依据European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu278对于ATOLL研究的Per-Protocol分析显示：依诺肝素显著降低主要终点、缺血终点、死亡率和大出血。基于以上研究考虑，依诺肝素可以作为UFH外的又一选择用于直接PCI抗凝。2014 ESC/EACT心肌血运重建指南心肌血运重建指南主要内容主要内容 UFH vs.依诺肝素 依诺肝素依诺肝素 vs.

13、比伐卢定比伐卢定 依诺肝素重要研究解析（依诺肝素 vs.UFH）比伐卢定重要研究解析（比伐卢定比伐卢定重要研究解析（比伐卢定 vs.UFH）HORIZONS研究（研究（2008年）：年）：显著降低死亡风险、显著降低死亡风险、降低大出血风险降低大出血风险尽管尽管增加支架血栓增加支架血栓、仍、仍被被2012 ESC STEMI指南指南 I/B级推荐级推荐30-Day Event Rates(%)P 0.001P=0.005P=0.03P=0.95Stone GW et al.N Engl J Med 2008;358:2218-2230;5.Stone GW et al.Lancet 2011;3

14、77:2193-2204;Steg PG et al.Eur Heart J 2012;33:2569-2619比伐卢定近期发布的证据：结果存在异同之处比伐卢定近期发布的证据：结果存在异同之处研究研究纳入人群纳入人群抗凝方案抗凝方案GPI应用应用比伐卢定比伐卢定 vs.UFHP2Y12疗效终点疗效终点安全终点安全终点支架血栓支架血栓1.EUROMAXSTEMI患者转运途中转运途中接受比伐卢定;0.25 mg/kg/h滴至术后至少4h11.5%vs.69.1%氯吡格雷达到50%比伐卢定组更好比伐卢定组更好比伐卢定急性支架风险更高2HEAT-PPCISTEMI患者静脉滴注至PCI手术结束13.5%

15、vs.15.5%替格瑞洛达到50%UFH组更好两组相似比伐卢定组更高3.MATRIXACS患者0.25 mg/kg/h滴至术后至少6h;或1.75mg/kg/h滴至术后不超过4h4.6%vs.25.8%氯吡格雷接近50%两组相似比伐卢定组更好比伐卢定组更高4.BRIGHTACS患者分为三组；比伐卢定在PCI结束后延迟给药*三组相似比伐卢定组更好比伐卢定组支架内血栓未增加*BRIGHT研究中比伐卢定的延迟给药方案为：1.75mg/kg/h中位时间中位时间3h，部分（，部分（15.6%）继以）继以0.2mg/kg/h滴注滴注400min疗效终点疗效终点：除了EUROMAX研究，其余3个研究均显示比

16、伐卢定不优于比伐卢定不优于UFH组（这是否和转运途中开始使用比伐卢定有关？），安全终点安全终点：除了HEAT-PPCI研究，其余3个研究均显示比伐卢定优于比伐卢定优于UFH支架血栓支架血栓：除了BRIGHT研究，其余3个研究均显示比伐卢定组更高比伐卢定组更高对于对于“比伐卢定降低大出血风险比伐卢定降低大出血风险”获益的质疑获益的质疑DOI:10.1056/NEJMoa1311096研究研究纳入人群纳入人群抗凝方案抗凝方案GPI应用应用比伐卢定比伐卢定 vs.UFHP2Y12疗效终点疗效终点安全终点安全终点支架血栓支架血栓1.EUROMAXSTEMI患者转运途中接受比伐卢定;0.25 mg/kg

17、/h滴至术后至少4h11.5%vs.69.1%氯吡格雷达到50%比伐卢定组更好比伐卢定组更好比伐卢定急性支架风险更高2HEAT-PPCISTEMI患者静脉滴注至PCI手术结束13.5%vs.15.5%替格瑞洛达到50%UFH组更好两组相似比伐卢定组更高3.MATRIXACS患者0.25 mg/kg/h滴至术后至少6h;或1.75mg/kg/h滴至术后不超过4h4.6%vs.25.8%氯吡格雷接近50%两组相似比伐卢定组更好比伐卢定组更高4.BRIGHTACS患者分为三组；比伐卢定在PCI结束后延迟给药*三组相似比伐卢定组更好比伐卢定组支架内血栓未增加EUROMAX研究MATRIX研究均显示比伐

18、卢定降低大出血风险，但同时发现这两个研究 中UFH组的组的GPI应用的比例显著更高；应用的比例显著更高；HEAT-PPCI研究中的两组的GPI应用比例相似，同时比伐卢定也没有显示出降低大出血风险的优势；GPI 应用增加，带来更高大出血风险应用增加，带来更高大出血风险ACUITY研究比伐卢定用于NSTE-ACS患者抗凝的研究，共分为三组，对于比伐卢定单用组和比伐卢定+GPI组进行比较，发现：GPI应用比例较高组，大出血发生率也更高应用比例较高组，大出血发生率也更高比伐卢定单用组比伐卢定+GPI组GPI应用比例9%96.7%大出血比例3%5.3%N Engl J Med 2006;355:2203

19、-16.bleeding with GPI use Lancet 2014;384:59960616个研究，共纳入33958例患者,包含STEMI患者直接PCI，NSTE-ACS择期 PCI等Medline and Cochrane 数据库一项荟萃分析显示：一项荟萃分析显示：在同等应用在同等应用GPI的背景下，比伐卢定大出血和的背景下，比伐卢定大出血和UFH相似相似Lancet 2014;384:599-606补救性应用补救性应用GPI常规应用常规应用GPI荟萃分析：纳入16个研究、33,958例计划行PCI的ACS患者，比较UFH和比伐卢定的疗效和安全性 BRIGHT研究研究“未增加支架内血

20、栓未增加支架内血栓”是否和是否和“PCI术后延迟给药术后延迟给药”有关？有关？研究研究纳入人群纳入人群抗凝方案抗凝方案GPI应用应用比伐卢定比伐卢定 vs.UFHP2Y12疗效终点疗效终点安全终点安全终点支架血栓支架血栓1.EUROMAXSTEMI患者转运途中转运途中接受比伐卢定;0.25 mg/kg/h滴至术后至少4h11.5%vs.69.1%氯吡格雷达到50%比伐卢定组更好比伐卢定组更好比伐卢定急性支架风险更高2HEAT-PPCISTEMI患者静脉滴注至PCI手术结束13.5%vs.15.5%替格瑞洛达到50%UFH组更好两组相似比伐卢定组更高3.MATRIXACS患者0.25 mg/kg

21、/h滴至术后至少6h;或1.75mg/kg/h滴至术后不超过4h4.6%vs.25.8%氯吡格雷接近50%两组相似比伐卢定组更好比伐卢定组更高4.BRIGHTACS患者分为三组；比伐卢定在PCI结束后延迟给药*三组相似比伐卢定组更好比伐卢定组支架内血栓未增加*BRIGHT研究中比伐卢定的延迟给药方案为：1.75mg/kg/h中位时间中位时间3h，部分（，部分（15.6%）继以）继以0.2mg/kg/h滴注滴注400minhttp:/ Am Heart J 2014;168:838-845.e6支架血栓支架血栓：除了BRIGHT研究，其余3个研究均显示比伐卢定组更高比伐卢定组更高荟萃分析显示：荟

22、萃分析显示：比伐卢定用于直接比伐卢定用于直接PCI抗凝，显著增加支架血栓风险抗凝，显著增加支架血栓风险Lancet 2014;384:599-606荟萃分析：纳入16个研究、33,958例计划行PCI的ACS患者，比较UFH和比伐卢定的疗效和安全性 2014ESC/EACT心肌血运重建指南心肌血运重建指南对比伐卢定推荐级别均发生了变化对比伐卢定推荐级别均发生了变化European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu278；European Heart Journal(2012)33,256926192014 ESC/EACT心肌血运重建指南心肌血运重

23、建指南2012 ESC STEMI管理指南管理指南2014ESC/EACT心肌血运重建指南心肌血运重建指南推荐发生变化的依据推荐发生变化的依据European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu278最近发布的比较UFH（无常规用GPI）和比伐卢定的研究引发了对比伐卢定产生急性支架血栓的担忧，同时比伐卢定降低大出血的优势也缩小了。2014 ESC/EACT心肌血运重建指南心肌血运重建指南一项发表在一项发表在BMJ的荟萃分析研究包含了的荟萃分析研究包含了最新发布的抗凝研究最新发布的抗凝研究 2014 meta analysis Online Suppl

24、ement一项在行直接一项在行直接PCI治疗的治疗的STEMI患者中比较抗凝药物（患者中比较抗凝药物（UFH、LMWH、磺达肝癸钠、磺达肝癸钠、比伐卢定）疗效和安全性的荟萃分析，纳入了比伐卢定）疗效和安全性的荟萃分析，纳入了22项研究，共项研究，共22434例患者例患者2014meta分析显示：分析显示：LMWH+GPI优于优于UFH、比伐卢定（降低、比伐卢定（降低MACE事件）事件）BMJ 2014;349:g6419 doi:10.1136/bmj.g64192014ESC/EACT心肌血运重建指南心肌血运重建指南对比伐卢定和依诺肝素的推荐级别均发生了变化对比伐卢定和依诺肝素的推荐级别均发

25、生了变化 European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehu278；European Heart Journal(2012)33,256926192014 ESC/EACT心肌血运重建指南心肌血运重建指南2012 ESC STEMI管理指南管理指南不同抗凝不同抗凝策略策略降低降低MACE风险和大出血风险风险和大出血风险排序排序与指南推荐级别与指南推荐级别Bangalore S et al.BMJ.2014 Nov 11;349:g6419 STEMI抗凝：依诺肝素是最佳抗凝抗凝：依诺肝素是最佳抗凝 在目前能用于STEMI抗凝的3种药物中：临床中虽广泛应用UFH，但UFH与依诺肝素并不具可比性：依诺肝素疗效更好、应用更方便 ATOLL研究显示依诺肝素显著降低急诊PCI患者临床缺血终点，指南也因此提升了推荐级别 比伐卢定不断涌现的证据，对以往“减少出血”的优势产生了质疑；指南也因此降低了推荐级别；对于“支架内血栓增加”如果通过“延迟给药来避免”也会带来医疗费用的增加。THANK YOU