狂犬病及人用狂犬病疫苗的发展及其疾病防治

《狂犬病及人用狂犬病疫苗的发展及其疾病防治》由会员分享，可在线阅读，更多相关《狂犬病及人用狂犬病疫苗的发展及其疾病防治（8页珍藏版）》请在装配图网上搜索。

1、狂犬病及人用狂犬病疫苗的发展及其疾病防治蔡勇，冯晓，侯文礼摘要：狂犬病是由狂犬病毒引起的的急性传染病，无特效药物治疗，主要预防措施为注射狂犬病疫苗。本文从疾病概况、狂犬病的疫情处理预防、狂犬病疫苗的发展等方面讨论了狂犬病及其疫苗的发展现状。关键词：狂犬病；狂犬病疫苗；防治1狂犬病及相关概述狂犬病是一种自然疫原性疾病，由狂犬病病毒(Rabies virus)引起的一种人兽共患传染病1，病死率居各类传染病之首，一旦发病，死亡率高达100%2，并且无特效药物。目前狂犬病发生在全球八十多个国家和地区，除了南极州和大洋州外，其他大洲均有流行，其中死亡人数99在亚洲和非洲等发展中国家3，如此高位数据让人产

2、生警惕4。近年来，家养宠物数量增多，而人们缺乏对宠物的管理知识和狂犬病防治知识2，使得我国成为狂犬病高发国家之一5，狂犬病发病人数仅次于印度，居世界第2位6。狂大病病毒对神经组织的嗜性远远大于其它组织，在神经组织内其复制率也最高，但是野毒株或减毒株，对神经组织的嗜性无大差异7。狂犬病毒经紫外线照射或经碘酒、高猛酸钾、酒精、甲醛等作用易被灭活8，狂犬病病毒对温度较敏感，60下30s或100下2s即可使病毒灭活。在2022下12周或4下5-6周，其感染性几乎完全丧失9。包括人在内的所有温血的哺乳类动物都可能感染狂犬病。犬是发展中国家人狂犬病最主要的储存和传播宿主1。狂犬病经唾液、尿液、奶汁、胎盘、

3、眼泪传播7。感染狂犬病毒的犬、猫、野生食肉动物以及食虫和吸血蝙蝠的咬伤、挠抓、舔舐皮肤或黏膜破损，是人感染狂犬病最主要的途径9。狂犬病还可通过呼吸道气溶胶传染，但要在特定的条件下。在大多数狂犬病动物中，狂犬病毒含量在脑内最高，唾液腺内次之。人被病犬咬伤后的发病潜伏期从10天到2年不等，甚至会更长，一般为3160 天，15发生在3个月后10，很多因素决定发病与否，一般未注射疫苗，被咬伤后未采取正确的伤口处理是发病的重要因素，并且伤者年龄越小，咬伤部位距头部愈近、伤口愈深，则潜伏期越短11，12。狂犬病发病初期病人有周身不适、食欲不好、低热、头痛等症状。接着出现恐惧不安，特别对水恐惧，又叫”恐水症

4、”。一般在6天以内因心力衰竭和呼吸麻痹而死亡。临床上即出现恐水、吞咽困难、呼吸困难等症状13，由于交感神经受刺激，唾液分泌和出汗也会增多。2人用狂犬病疫苗的发展人用狂犬病疫苗始于1885年，路易巴斯德用狂犬病毒通过兔神经系统重复传代而减毒制备的。人用狂犬病疫苗已发展了五代疫苗，分别是神经组织来源疫苗、禽胚培养疫苗、细胞培养疫苗、亚单位疫苗及精制疫苗、新一代的基因工程疫苗7。 神经组织疫苗 神经组织疫苗以巴斯德疫苗为代表，使用年代长久7。1882年，巴斯德在牛脑分离到一株狂犬病病毒，在兔脑内连续传90代，使病毒毒力减弱，成为固定毒。此类疫苗中有灭活疫苗和非完全灭活疫苗。但此疫苗存在许多问题，如免

5、疫原性弱，含有神经麻痹因子，其中有的含有残余的活病毒。而WHO狂犬病专家委员会建议不能将含有活毒的狂犬病疫苗用于人体，因此，狂犬病减毒活疫苗被其他疫苗取代14。禽胚疫苗：鸡胚疫苗(Flury疫苗)和鸭胚疫苗(DEV)等这类疫苗未经浓缩纯化，免疫原性差，副反应率高，未得到推广7。人二倍体细胞疫苗问世后，经比较显示安全性和免疫效果均优于鸭胚疫苗DEV，DEV疫苗于1982年在很多国家停止使用。细胞培养疫苗WHO推荐使用的疫苗人二倍体细胞疫苗（HDCV）人二倍体细胞（human diploid cell，HDC）狂犬病疫苗是将狂犬病病毒固定毒株在人二倍体细胞上适应、传代增殖、浓缩、纯化而来。因为所用

6、细胞来源于人类，具有副反应小、免疫起效时间短、抗体滴度高等优点，尤其对狂犬病这种高致死性疾病，能够使个体尽快获得保护性抗体是至关重要的。法国的德梅里厄公司，美国的Wyeth公司在疫苗开发完成后，首先进行了小量的动物试验，动物试验显示，在注射一剂该疫苗后几小时，用“街毒”狂犬病毒攻击动物，即可对动物产生保护作用。这说明HDCV对动物具有良好的保护效果。在动物试验获得成功后，又先后在美国、泰国、法国、伊朗等国进行了大面积的免疫效果观察。试验结果显示，HDCV和其它疫苗比较，具有更好的免疫原性，而且疫苗的安全性好。HDCV也有缺点，表现在HDC不易培养，只能在空间有限的细胞瓶内培养，而且培养出的病毒

7、滴度低，这使得疫苗的价格非常昂贵，限制了该疫苗在发展中国家的使用。由于狂犬病疫苗的特殊性和复杂性，在分离和纯化步骤上相当有难度15。2. 原代细胞培养疫苗：原代细胞培养疫苗具有不必冷冻保存细胞种的优点。在难以保证液氮供应，并且常停电的发展中国家存细胞种源比较困难。但动物器官可用量少，从而使得工业化生产受到限制。 .1地鼠肾细胞疫苗（PHKCV）将SAD狂犬病毒固定毒适应到地鼠肾细胞（PHKC）上生产灭活的疫苗。我国的PHKCV由卫生部武汉生物制品研究所研制而成。经临床试验证明，各种剂型的PHKCV在人体中的抗体反应均优于羊脑Semple疫苗15。我国PHKCV最大产销量超过500万人份，是世界

8、上累计生产此疫苗量最大的国家，目前，我国各生产单位正逐步采用改进的浓缩-精制PHKCV。.2狗肾细胞疫苗1978年，Van Wezal等在狗肾细胞上接种狂犬病毒PM株，再用微载体大规模生产此疫苗。在荷兰，用此疫苗接种暴露前后的人体，结果显示该疫苗产生的免疫反应和HKCV具可比性，因此，该疫苗1980年获准在荷兰生产15。 .3鸡胚细胞疫苗将Flary HEP株适应到鸡胚细胞，培养收获的病毒经-丙内酯灭活、区带离心纯化、浓缩、冻干制备成疫苗。从上述疫苗分化出一种用Flary LEP株适应到鸡胚细胞上的纯化PCECV。人体暴露前后的临床试验结果表明，疫苗的免疫效果和HDCV相当16，并且不会诱生针

9、对鸡细胞蛋白的抗体，该疫苗不良反应发生率极低。PCECV现已在欧、亚、非、南美20多个国家获准使用。2.3.3 传代细胞系疫苗Vero细胞疫苗1984年由法国Merieun研究所研制成功。采用细胞贴附在微载体，悬浮培养进行工业化大罐培养。该疫苗使用的病毒株为PM1503-3M。收获的病毒经超滤浓缩、密度梯度离心、-丙内酯灭活制成冻干疫苗。早期研究证实疫苗的稳定性极好，和HDCV相似。大量实验证实用在暴露前后的人体，Vero疫苗获得的免疫效果好。我国使用适应到Vero细胞的狂犬病毒（CTN-1V），色谱纯化人用Vero细胞疫苗。目前已有包括卫生部上海生物制品研究所在内的多家生物制品研究所研制成功

10、，并得到生产文号，以逐步取代我国现行的PHKCV。2.4精制疫苗与亚单位疫苗此疫苗先经病毒培养，再进一步加工制成。神经组织培养的病毒也可经过浓缩制成精制疫苗，但病毒包膜带有神经细胞特征，副反应较明显。WHO所描述的现代狂犬病疫苗，是指先经细胞培养，再经精制纯化而成的疫苗7。 新一代的疫苗新一代的疫苗是利用基因重组技术制备的各种疫苗，如混合多价疫苗、重组亚单位疫苗、转基因植物表达抗原、核酸疫苗、基因工程重组疫苗、口服疫苗，以及Ab2-B型抗独特性McAb作为抗原替代物。这些产品中多数处于实验室研究阶段中，个别兽用疫苗已经面市17。3狂犬病综合防治及护理狂犬病病死人数多、病死率达100%，且发病后

11、景象非常惨烈，是不可逆的致死性疾病，严重威胁人民群众的生命安全，导致周围人群被犬猫等动物伤害后产生极度恐慌、恐惧心理。狂犬病带来的不利影响包括：一是暴露后处置费用高。二是占用大量的社会卫生资源。三是不利于社会和谐发展。四是对国家形象产生负面影响18。而狂犬病的防治目前存在以下问题：一是犬只管理不规范，二是人群接种率低，三是处理经验欠缺，四是防范意识不足19。随着国际间交流合作加深，旅游业兴旺发展，狂犬病疫情仍该高度重视。鉴于狂犬病目前尚无有效的治疗手段，国内外的经验都证明狂犬病可以预防控制。并且有效的防治手段是关键，建议做好以下防范：政府高度重视，采取联合防制措施狂犬病要全面控制，需要卫生防疫

12、部门、兽医部门和公安部门的联合协作。建议成立狂犬病防制工作领导小组，加强对犬类的管理。在各级人民政府加大投入，建立狂犬病专门实验室，与国际狂犬病防制科研接轨，制定实验室诊断标准与伤口处理及疫苗接种的医疗预防规范20。加强免疫意识有关部门应加强对犬只的管理，提高动物免疫率和拴养率，加强卫生宣传教育工作，普及狂犬病防治知识，采用群众喜闻乐见的方式，广泛开展狂犬病危害、犬只管理与免疫、被犬咬伤后的处理等防治知识的宣传，提高群众自我保护意识与能力，引导群众自觉配合实施各项防治措施，提高群众对狂犬病的防范意识。强化传染源的管理控制野生动物之间的传播、控制宠物之间的传播、加强动物检疫，及时发现并捕杀患病动

13、物，并对家养犬、猫进行狂犬病疫苗的强制免疫21。伤口处理及时、彻底、正确的伤口处理极为重要。人被咬伤后应挤出污血，立即用20%肥皂水或0.2% 新洁尔灭溶液冲洗至少15分钟，然后用75% 酒精或2.5%5.0% 碘伏涂擦23 次，除大血管外，一般伤口不缝合，不包扎。预防接种及时、足量、全程、科学注射狂犬疫苗。对于易感人群预防性免疫接种，凡与犬科动物接触者或野外工作人员及可能接触狂犬病毒的医务人员，均应按常规进行暴露前免疫。合理、及时使用被动免疫制剂, 提高预防接种成功率、改进免疫方式、接种期间禁食刺激性食物和过度劳累、联合应用干扰素和干扰素诱导剂、做好免疫后的效果评价22。同时要加强狂犬病疫苗

14、的管理，使用合格高效的疫苗，提高疫苗的使用质量。主管部门必须严格人用疫苗的审批，加强流通市场的管理。同时要加强冷链运转，保证疫苗的效价。免疫球蛋白的注射被犬咬伤后，应在20小时内注射人抗狂犬病免疫球蛋白或高免疫血清21。 做好狂犬病流行株的监测工作，研制安全有效高质量的新型疫苗。采取社会综合干预，影响狂犬病疫苗免疫效果因素的分析及预防措施。建立必要的救助机制提高伤者免疫率，建立多部门共享的信息化管理机制。狂犬病的防治需要在实践中过程中，总结经验，发现新问题，解决新问题。只有做好这些工作，才能减少狂犬病发生，切实保障人民群众生命安全。参考文献： 1王容,赵川,唐坤伦,谢巍.狂犬病32例临床分析J

15、.现代中西医结合杂志，2010,19（8）：990-991.2 史映红,刘昌弟,龙波. 狂犬病29例临床分析J.中国人兽共患病学报，2011,27（2）：165-166.3World Heslth Organization. WHO Expert Consultation on Rabies.2004,First Report.WHO TRS.931.4俞永新,等.狂犬病于狂犬病疫苗M.1995:122-133.5 王福春. 我国狂犬病流行与防治研究现状J.医学动物防制，2007,7，26（7）:611-613.6 刘金花. 狂犬病疫苗有效抗原含量检测方法的研究进展J.中国生物制品学杂志，20

16、10,4,23(4):437-440.7 谭寿南 ,张凤羽. 狂犬病及人用狂犬病疫苗研究J.医学信息，2011,5,24(5):281-283.8 李萍,黄翠峰. 狂犬病防制J.兽医临诊，2010,8（256）:90-91.9卢锦汉.医学生物制品学M.2001,:555-556.10 钭慧芬,朱传新,陈栋,张宏钗,胡玉琴,刘荷叶,王建. 916例狂犬病疫苗免疫接种后抗体水平分析J. 中国卫生检验杂志,2007,8,17(8).：1471-147211 安艳,万乐平. 狂犬病14例临床特征分析J. 检验医学与临床,2011,2,8(4):508-509.12 李泽盛,刘爱林,谭荣荣,任伟,周向梅

17、,尹晓敏,杨建民,杨利峰,张振山,赵德明. 狂犬病研究进展J. 中国畜牧兽医,2010,37(7):189-191.13 黄苒,黄飘,李燕平. 狂犬病病人的临床分析及护理J. 全科护 理,2010,7,8(7):1915-1917.14 王继麟 严家新. 人用狂犬病疫苗的过去、现在和未来J. 中华流行病学杂志,2001 (1)8-9.15 王根龙,成建忠. 论狂犬病疫苗的研究进展J. 现代农业科技,2009（5）:223-224.16 俞永新.国内外狂犬病疫苗的发展和现状J.上海预防医学杂志，2006,18（5）:216-218.17 梁本，褚菊仁，等Vero细胞微载体悬浮培养制备人用狂犬病疫

18、苗的研究J中国生物制品学杂志,1992,5(3):100-102.18 卫生部等.中国狂犬病防治现状J.中国畜牧兽医文摘，2010（1）:10-11.19 陈国芳. 狂犬病综合防治及护理J. 狂犬病综合防治及护理,2010,7(11)：36-37.20 罗明,张茂林,涂长春. 我国狂犬病流行状况分析及防治对策J. 中国人兽共患病杂志,2005,21(2):188-190.21 赵致营. 非咬伤所致狂犬病1 例报告J. 疾病预防控制通报,2011,26(1):73.22 陈艳,沈波,纪惠玲. 影响狂犬疫苗免疫效果因素的分析及预防措施J. 医学动物防制,2010,6,26(6):574-575.第一作者简介蔡勇，男，38岁，本科，中级工程师，负责全面工作。19952001年，在成都生物制品研究所生产管理处工作，主要内容为工艺技术管理、GMP认证、纯化DTAP产品的规模化生产组织协调；开发RA27/3风疹疫苗，成立独立课题组。20012004年，主要病毒疫苗产品（乙脑、乙肝等）合并成立的大病毒疫苗室副主任；2004年至今，任康华生物制品 总裁，负责全面工作。