07住院医师规范化培训药理问答题

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1、1， 什么是临床药理学？答：是一门新兴的独立学科；是药理学的分支；是研究药物与人体之间相互作用（包括药效学与药动学）的学科。 临床药理学的研究内容 1 药效学 2 药动学 3 毒理学 4 临床研究 5 药物相互作用研究 临床药理学的职能 1 新药的临床研究与评价 2 上市药物的再评价 3 药品不良反应的监察 4 承担临床药理学的教学与培训 5 开展临床药理学服务2， TDM和药理效应的关系如何？答：TMD狭义指药物浓度监测血药浓度与药理效应的关系： K1 R+D RDE K2R: 受体 D: 药物分子 RD: 药物-受体复合物 E: 药理效应（1）血液中药物浓度间接反映药物在受体部位的浓度；（

2、2）药物的疗效和毒性往往与血药浓度相关；（3）许多药物的血药浓度与药理效应强度间相关性良好；（4）许多药物的有效血药浓度范围（治疗窗）已知。（5）直接检测靶器官或组织的药物浓度：理想，但不可行。（6）药物在体内达到分布平衡时，血药浓度可间接地反映药物在受体部位的浓度，反映药理效应强度：血药浓度与药理效应有良好的相关性。 3 . TDM的临床指征是什么？答：（1）有效血药浓度范围窄的药物：如地高辛、庆大霉素；（2）药动学个体差异大的药物：如三环类抗抑郁药；（3）非线性动力学过程的药物：如苯妥英、茶碱、水杨酸；（4）怀疑中毒：毒性反应与疾病症状类似者：苯妥英治疗癫痫发作、 普鲁卡因胺治疗心律失常；

3、（5）特殊疾病状态：影响药物的吸收和代谢，如胃肠道、肝、肾功能 障碍； （6）长期用药：判断患者用药的依从性、耐药性；已知或未知原因的 药效改变；（7）诊断和处理药物中毒：尤其是通过临床症状不能判断的情况；（8）联合用药时，药效改变：如红霉素与茶碱合用时，茶碱的血药浓 度增加而效应增强；（9）其它： 1）预防用药：在短期内难以判断能否达到预防效果的药物，如 茶碱预防哮喘，CsA器官移植术后抑制排斥反应； 2）为医疗事故提供法律依据。4.什么是药物临床研究II期试验?答：期临床试验是随机双盲对照临床试验，对新药的有效性、安全性进行初步评价，推荐临床给药剂量。 试验目的： 确定试验新药是否安全有效

4、，与对照组比较有多大的治疗价值，通过试验确定适应症，找出最佳的治疗方案（包括治疗剂量、给药途径、给药次数），并对不良反应及危险性作出评价、提供防治方法。 设计原则 代表性：受试对象的确定应符合统计学中样本的抽样总体规律原则。根据药物的特点和病情轻重等选择合适比例。 重复性： 试验结果准确可靠，经得起重复验证。 随机性：试验中各组病人的分配均匀，随机化，无主观成分。 合理性 ： 试验设计符合专业要求与统计学要求，切实可行。 设计方法对照：对照组（阴性：空白、安慰剂，阳性、双模拟 ） 平行、交叉设计随机：掷币法、随机分配表法、随机化区组法盲法 ：不盲 、单盲 、双盲 、三盲安慰剂：安慰剂效应、适应

5、症，注意事项 撤药 多中心 受试对象选择标准： 根据专业要求确定入选/排除标准，根据统计学要求确定入选/排除标准， 获得受试者知情同意书（入选标准）病例数估计 根据专业要求估计病例数 根据统计学要求估计病例数 按照新药审批要求完成病例数：最低100例，避孕药的II期 临床试验应当完成至少100对6个月经周期的随机对照试验。5，老年人有什么药效学特点？答：（1）中枢神经系统的变化对药效学的影响老年人中枢胆碱能神经功能障碍，学习和记忆力均减退。老年人对中枢抑制药物的反应性有变化，中枢抑制作用较明显。（2）心血管系统的变化对药效学的影响-受体反应性改变：心脏对各种刺激的反应明显下降正性变率作用敏感性

6、降低负性变率作用也减弱故老年人应用受体激动药（如异丙肾上腺素）或阻断药（普萘洛尔）的剂量必须因人而异。压力感受器反应障碍：血压调节功能不全老年人对降压药的敏感性增高，耐受性变差，易产生体位性低血压；（3）内分泌系统的变化对药效学的影响激素水平改变，受体数量也改变。老年人糖皮质激素对葡萄糖代谢的抑制作用较成年人可降低35倍。老年人耐受胰岛素及葡萄糖的能力均下降，易发生低血糖昏迷。老年人性激素分泌减少可出现各种不适症状甚至引发疾病，适当补充性激素具有缓解作用（4）免疫系统的变化对药效学的影响免疫效应细胞减少及T细胞应答缺陷，体液免疫也下降。老年人易患严重感染性疾患。自身免疫抗体出现的频率增高，免疫

7、性疾患、肿瘤等较为常见。另外，老年人药物变态反应发生率并未因免疫功能下降而降低，特别是骨髓抑制、过敏性肝炎、间质性肾炎及红斑性狼疮等反应的发生率与年轻人无明显差异。（5）其他方面的变化对药效学的影响肝功能不全时，主要在肝灭活的药物毒性增加如氯霉素、四环素、红霉素肾功能不全时，主要在肾灭活的药物毒性增加如氨基苷类抗生素对抗凝血药敏感可能与凝血因子合成不足有关，也可能与受体对药物的敏感性增高有关。一般剂量下即有可能引起持久性血凝障碍。机体水分含量减少，脂肪组织增多，老年人对作用较强的利尿药或泻药易致失水、失盐、失钾，严重时可发生休克。机制不清：基因表达、转录和翻译过程都普遍下降6，举例说明药物氧化

8、代谢基因多态性及临床相关性？答：肝微粒体细胞色素P450酶系（cytochrome P450，CYP）肝药酶许多肝药酶具有遗传多态性 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 人群中分为强、弱代谢表型 CYP2D6 CYP3A CYP2D6多态性n 以异喹胍（DB）为探针来划分 CYP2D6 DB 4-OH-DBn DB羟化代谢存在PM和EM两种类型n DB羟化代谢缺陷（PM）发生率存在明显的种族差异 白种人：510% 东方人：1% 非洲黑人：02%中国人EM的代谢能力比白种人弱CYP2D6多态性与DB羟化代谢多态性有关的药物 1.抗心律失常药 ：普罗帕酮、恩卡尼、美西律等 2. 受体阻断药

9、 ：美托洛尔、普奈洛尔等 3. 三环类抗抑郁药 ：阿米替林、米安色林、丙咪嗪等 4. 抗高血压药 CYP2C19多态性以S-美芬妥英（S-MP）为探针来划分 CYP2C19 S-MP 4-OH-S-MPS-MP羟化代谢存在PM和EM两种类型S-MP羟化代谢缺陷（PM）发生率存在明显的种族差异 白种人： 35% 东方人：1520% 黑 人： 46%且有性别差异：EM纯合子酶活性女性高于男性。与S-MP羟化代谢多态性有关的药物 1. 地西泮 2. 奥美拉唑 3. 氯胍 7，举例说明药物代谢转移酶NAT2基因多态性及临床相关性？答：不同的NAT2等位基因构成不同的表型而有快、中、慢乙酰化代谢者之分。

10、 快乙酰化者的发生率有明显的种族差异 东方人：70-80% 西方人：30-50% 爱斯基摩人：95%.代谢药物：异烟阱、咖啡因、氨苯砜、肼苯哒嗪、氨力农、苯乙肼、硝西泮、磺胺嘧啶、磺胺吡啶等.快、慢乙酰化者的疗效和不良反应不同例如：异烟阱 同样剂量的药物慢乙酰化者敏感，痰菌消失快，不易出现耐异烟阱菌株，快乙酰化者则可能无效； 快乙酰化者易发生肝损害（因产生大量代谢物乙酰肼），慢乙酰化者易发生外周神经炎（异烟阱蓄积造成）。柳氮磺胺吡啶：慢乙酰化者易出现溶血反应。8，举例说明机体节律性对药动学的影响？答： 机体节律性对药物吸收的影响 早晚po,iv茶碱100mg的差异9:0021:00poivpo

11、ivTmax短相同长相同Cmax高相同低相同AUC相同相同相同相同 机体昼夜节律对药物分布的影响 血浆中蛋白的昼夜节律性健康人一次口服地西泮（安定） Cmax高Tmax短（9:00与21:00比)；T1/2及AUC0-不变 绝食po：结果相同 绝食iv：结果基本相同 测定蛋白结合率 结果：早晨用安定的CNS镇静作用强 机体节律性对药物代谢的影响 药酶的昼夜节律性。 po环己巴比妥(依维本) 明期睡眠最长(酶活性最低) ;暗期(酶活性最高)最短。持续静脉注射5Fu（白消安），血药浓度表现出明显的昼夜节律性。推测与肝药酶活性的昼夜节律性有关。 机体昼夜节律性对药物排泄的影响尿pH的昼夜节律：。庆大

12、霉素99尿排泄， 0时给药CL低，T1/2长，AUC0-大 机体节律对反复给药药物动态影响 。 用时间节律的药动学参数制定合理的给药方案 提高药物治疗的有效性和安全性如：地西泮、抗癫痫药丙戊酸等9，举例说明机体节律性对药效学的影响？ 答：晚间服降血脂药降低血清胆固醇作用强： LDL摄取、胆固醇夜间合成增加 例如：普伐他丁，羟甲基戊二酰辅酶A还原酶（HNGCoA还原酶）抑制剂，抑制肝脏合成胆固醇的限速酶活性，使血脂降低的同时，增强肝脏LDL受体活性，促进LDL胆固醇代谢，使血清LDL大量被摄入肝脏而使血清胆固醇降低。 支气管哮喘患者，晚饭后服用茶碱缓释制剂 如20:00 po 800mg比370

13、mgBid效果更明显 支气管哮喘患者04:00血中肾上腺素浓度、cAMP浓度低，组胺浓度高，呼吸功能下降 晚饭后服用茶碱缓释剂，以使血药浓度从夜间到黎明保持在一定水平。10，举例说明药物在吸收过程中的相互作用？n 答：许多因素使药物的吸收复杂化： 如胃肠道pH值、胃肠道的蠕动、血液循环、食物、药物的吸附与络合等。n 结果：多数情况下妨碍药物吸收 少数情况下促进吸收 .pH的影响。药物容易吸收的条件：解离度小，脂溶性大 药物解离程度取决于环境的pH值及自身解离常数(pKa)。n 任何弱酸或弱碱性药物，都有最佳吸收pH范围。 弱酸类磺胺、保泰松、水杨酸、呋喃妥因、巴比妥类胃液中易吸收 弱碱类麻黄碱

14、、茶碱、奎尼丁、安替比林胃液中难吸收n 并用两药，一药改变胃肠道pH值，另药吸收受影响 离子的作用 含二价或三价金属离子的化合物在胃肠道内可发生药物相互作用，形成络合物。n 例如，含镁、铝的抗酸药可明显降低氟喹诺酮类药在胃肠道的吸收。 服美乐士(Malox)后24 h，口服环丙沙星，后者峰浓度显著下降。 在服用依诺沙星2 h或8 h后给予抗酸药，生物利用度无明显变化。n 三硅酸镁使地高辛的吸收减少99.5；碳酸镁使其减少15.2； 如须同服，两药要分开服，间隔时间尽可能长 n 离子交换树脂，如降胆宁(colestipol)，消胆胺(cholestyramine)等能与多种药物发生相互作用。消胆

15、胺易与洋地黄毒苷(digitoxin)、地高辛(digoxin)、乙酰水杨酸(acetylsalicylic acid)、保泰松（phenylbutazone)、华法林(warfarin)甲状腺素(thyroxin)等药的酸性分子有很强的亲和力，结合成难溶的复合物。胃的排空和肠蠕动 。胃肠排空速率能明显影响药物在小肠的吸收。 胃肠道蠕动加快，药物很快到小肠，药物起效快，但可能吸收不完全。 相反，胃肠道的蠕动减慢，药物到达小肠的时间延长，药起效慢，但可能吸收完全。例如，丙胺太林(propantheline)与地高辛同用 灭吐灵(metoclopramide)与地高辛并用 药物损害肠道的吸收机能

16、。一些能损害肠道粘膜吸收机能的药物，如环磷酰胺(cyclophosphamide)、对氨基水杨酸(para-aminosalicylic acid PAS)、新霉素（neomycine)与另一些药并用，使后者的吸收减少。n 如PAS与利福平(rifampicin)合用疗效降低 所以建议异烟肼而不是PAS与利福平使用。 口服药物与进食时间n 有许多药物的生物利用度受食物的影响，一些药物必须与食物一起摄入以减少对胃肠的刺激，而有些药物则必须空腹服用才可达到理想的吸收。关于口服药物与进食时间的关系，现举例如下:n 需餐前空腹服用的药物:n (1)降血糖药 糖尿病患者进餐后血糖值升高，达到峰值。为了控

17、制餐后高血糖，降糖药需在餐前半小时服用。如格列齐特、格列毗啧、格列幢酮等。一日服用一次的降搪药，如格列毗啧控释片、格列美服、罗格列酮等，则宜在早餐前半小时服用。n a一糖苷酶抑制剂，如阿卡波糖等。其降血糖机制是在小肠上皮刷状缘与食物中碳水化合物竞争碳水化合物水解酶，抑制双糖转化为单糖，从而减慢葡萄搪的生成速度并延缓葡萄搪的吸收，使血搪峰值下降，故需在餐前即刻服用或与前几口食物同服。(2)消化系统药物 大多在餐前服用。如促胃肠动力药多潘立酮、甲氧氯普胺、真沙比利;胃肠解痉药如澳丙胺大林、颠茄合剂;助消化药如多酶片、乳酸菌素等。胃粘膜保护剂如硫糖铝、胶体果胶秘、胶体拘概酸秘等。空腹服用使药物充分作

18、用于胃壁。其他还有:大黄苏打、丙谷胺、奥美拉哩、药用碳等均餐前服用。n (3)空腹服用生物利用度高的药物 抗菌药中多数药物的吸收受食物影响。空腹服用生物利用度高，吸收迅速。如青霉素类:阿真西林、氟氯西林、舒他西林等，头饱菌素类:头饱拉定、头饱克洛等;喳诺酮类:诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星等;大环内酷类:罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素等。n 另需空腹服用的药物还有:卡托普利、阿斯咪唑、异烟肼、利福平等。n 肠溶片均需空腹服用，以使药物快速进入肠道崩解吸收。n 治疗骨质疏松的从膦酸盐骨溶抑制药，如依替膦酸二钠、羟乙膦酸钠、阿仑膦酸钠等需两餐间服用。此类药物的吸收受食物影响，且药物本身对胃肠道又有刺激

19、作用，所以半空腹时服用效果最好，不良反应小。n 需餐时服用的药物。与食物同服能更好地发挥药效的，如上所述的阿卡波糖，减肥药奥利司他，助消化药康彼利，利胆药熊去氧胆酸，保肝药必需磷脂(易善力)等;与食物同服可增加药物生物利用度的，如伊曲康唑、酮康唑等，进食引起胃酸分泌，酸性环境中有利于其吸收:与食物同服可使个别患者特别严重的胃肠道反应减轻，如非甾体抗炎药吲哚美辛、舒林酸等。n 需餐后服用的药物n (1)刺激性药物 主要对胃肠道粘膜有刺激，有损伤，易引起胃肠道反应的药物，如易诱发溃疡的非甾体抗炎药(必要时与食物同服):阿司匹林、萘普生等;组胺H1一受体阻断药:异丙嗪、苯海拉明、特非那丁等;铁制剂补

20、血药:葡萄糖酸亚铁、琥珀酸亚铁、富马酸亚铁等;化痰平喘药:氨溴索、氯化胺、氨茶碱等。由于进食可引起胃酸分泌增加，故中和胃酸的药物(如铝碳酸镁)亦需餐后服用。(2)餐后服用可使药物生物利用度增加的，如普萘洛尔、苯妥英钠、螺内酯、氢氯噻嗪、维生素B2等。n 一般未特别强调需餐前或餐时服用的药物，均可餐后半小时服用。但需要注意的是若一日三次给药仅按“餐”服药势必造成白天血药浓度过高，而夜间达不到有效血药浓度，故应以最佳服药时间为原则，尽量间隔8小时，如早上、下午、晚上3次给药，这样血药浓度平稳，药效可靠。11，举例说明药物在代谢过程中的相互作用？ 答：1. 细胞色素P450（cytochrome P

21、450；CYP 450）酶系与药物相互作用n 细胞色素P450（微粒体酶）（肝药酶）n 型酶 混合功能氧化酶 催化氧化还原和水解反应 型酶 催化葡萄糖醛酸化、硫酸化或乙酰化 酶促作用：应用某些药物后使肝药酶的浓度和活性增加，从而使某些药物的代谢加速 药酶诱导剂 药 物 代 谢 增 强 活 性 降 低n n 乙醇(嗜酒者) 苯巴比妥、氯磺丙脲、n 苯妥英、 甲磺丁脲、华法令n 巴比妥类 维生素D、皮质类固醇、n 环孢菌素、洋地黄毒苷、安乃近、n 强力霉素、三环抗抑郁药、n 苯妥英、保泰松、 华法令注意n 癫痫患儿长期服用苯巴比妥与苯妥英钠易出现佝偻病。n 服用泼尼松已经控制哮喘发作的患者，服用苯

22、巴比妥，哮喘发作次数增加。n 异烟肼产生肝毒性代谢产物，若与卡马西平合用，将加重异烟肼的肝毒性。酶抑作用：某些药物抑制肝药酶活性，使一些经肝药酶代谢的药物灭活受阻，其药物作用加强。n 应监测病人的血药浓度或调整用药剂量，以减少其潜在毒性。n 常见药酶抑制剂引起药物相互作用n n 药酶抑制剂 药 物 代 谢 下 降 活 性 增 强n n 氯霉素 双香豆素、苯妥英、甲苯磺丁n 甲氰咪胍 苯二氮卓类、环孢菌素、 5-氟脲嘧啶、利多卡因、吗啡、 美沙酮、度冷丁、 苯巴比妥、n 双香豆素 氯磺丙脲、苯妥英、甲苯磺丁脲n 红霉素 卡马西平、环孢菌素、华法令n 强的松龙 双香豆素、甲苯磺丁脲n 心得安 利多

23、卡因n 2.单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）n 单胺氧化酶(monoamine oxidase；MAO) 去甲肾上腺素(NA)、肾上腺素、酪胺、多巴胺、5-羟色胺等化合物进行氧化脱胺的专属性酶n 存在于肾上腺素能神经末梢、肝、肠等组织中 n MAOIs分类：n 肼类 环己甲肼 、苯乙肼 、右异苯乙肼 卡巴肼 、异唑肼 等。n 非肼类 苯环丙胺、西莫沙酮 、巴嗪普令 苄甲吲胺酯 、端基克星 等n MAOIs抗抑郁症作用机制 抑制MAO，减少CNS内单胺类神经递质的降解，而相对提高中枢单胺类递质水平，患者则会情绪提高，产生抗抑郁作用 n 与单胺氧化酶有关的药物相互作用n 苯丙环胺等MAOIs与拟交感

24、胺合用 血压突然升高，甚至高血压危象。n 苯乙肼等MAOIs与利血平合用 MAOIs促进NA能神经元NA的蓄积 利血平则促进其释放 如必须使用，应密切观察有无高血压及中枢兴奋的表现。n 3.与黄嘌呤氧化酶有关的药物相互作用n 硫唑嘌呤(azathiopurine)和巯嘌呤(mercaptopurine)通过黄嘌呤氧化酶转变为无活性的代谢物。n 别嘌呤醇(allopurinol)可抑制该酶的活性。n 如同时服用别嘌呤醇，硫唑嘌呤或巯嘌呤的剂量应减少75。12，药物不良反应的分型有哪些？答：A型(量变型异常)： 由正常药理作用增强所致。特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或减量后症

25、状很快减轻或消失，如副作用、毒性作用、后效应等B型(质变型异常)：与正常药理作用完全无关的异常反应特点：难预测，发生率低，死亡率高，如过敏反应、特异质反应等C型：长期用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系，难预测。影响因素复杂，如致癌作用、致畸作用等。13，药物不良反应的影响因素有哪些方面？答：(一) 药物方面：1.药物质量：2.药物制剂：3.药物长期应用引起的药理作用： 如阿霉素引起心脏毒性， 皮质激素使毛细管变性出血(皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑)。（二）机体因素：1种族：遗传多态现象（genetic polymorphism）氧化多态性、S-甲基化多态性和乙酰化多态性2性别：部分药物不良反应

26、的发生率存在性别差异，如药物性皮炎男:女（3:2）； 保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏男:女（1:3）3 年龄：4个体差异：5病理状态：n 药效学：机体功能状态的改变会明显影响药物敏感性，n 如巴比妥类药物中毒时，能耐受较高剂量的中枢兴奋药，暴发性痢疾时能耐受较高剂量的阿托品n 药动学:n （1）胃肠道疾病:影响药物的吸收；n （2）心血管疾病：影响药物吸收、分布、代谢排泄；n （3）肝脏损害:可影响药物的活化或代谢消除；n （4）肾功能损害:有些药物排泄明显减慢、半衰期延长n (三)用药方面:1.药物相互作用(Drug interaction)n 药效学：n 如使用排钾利尿药、糖皮质激素的患者血钾水平偏低，心脏对洋地黄类药物更敏感，易引起心率失常；癫痫病人用抗癫痫药物预防发作期间，因利血平可降低惊厥阀，若同用，易使癫痫发作。药动学：n 抑制肝药酶的药物与其他需要肝药酶代谢的药物伍用时，易出现毒性反应：n 如大环内酯类抗生素可抑制cyp1A2活性，当与茶碱类平喘药联用时，在常用量下出现茶碱中毒；n 抗真菌药及葡萄柚汁可抑制cyp3A4，当与阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用时，可引起心电图QT间期延长，严重者可引起尖端扭转型心动过速而死亡。