01第一章生物制药概论

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1、第一章第一章 生物制药概论生物制药概论第一节第一节 生物药物的来生物药物的来源、特性、分类与制备源、特性、分类与制备第二节第二节 国内外生物制国内外生物制药技术发展概况药技术发展概况第一节 生物药物的来源、特性、分类与制备 一：生物药物的定义二：生物药物的来源三：生物药物的特性四：生物药物的分类五：生物药物的制备原理一：生物药物的定义一：生物药物的定义 生物药物是指运用生物学、医学、生物化学等学科的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液中，综合利用物理学、化学、生物化学、药学、生物技术等方法制造出来的，用于预防、治疗、诊断的药物和制品。二：生物药物的来源二：生物药物的来源 从天然的生物材料为

2、主，包括人体、动物、植物、微生物和各种海洋生物中制取而来。乳汁中分泌人凝血因子乳汁中分泌人凝血因子IXIX的转基因山羊的转基因山羊 三：生物药物的特性三：生物药物的特性 1：药理学特性 2：生产制备过程中的特性 3：检验上的特殊性1：药理学特性（1）治疗的针对性强-如细胞色素C，对于组织缺氧所致的疾病具有显著疗效。（2）药理活性高（3）兼具营养价值-生物药物中的蛋白质、核酸、粮类、脂类，在具有药理作用之外，还均具有营养作用。（4）毒副作用相对较小（5）常常出现异体蛋白的免疫反应+过敏反应。2：生产制备过程中的特性（1）原料中有效物质含量很低-胰腺中胰岛素含量只有0.002%。（2）稳定性较差-

3、生物活性物质受到温度、PH值改变、压力、酶作用时常常失活和变性。（3）容易腐败-生物药物容易吸潮、长菌，从而腐败而失去药理作用。（4）注射用药有特殊要求-生物制剂由于易被胃肠道中的酶所分解，因此常常做成注射用药。注射用药必须做到无热源、不过敏、无不溶性颗粒。3：检验上的特殊性（1）均一性检验。（2）安全性检验。（3）稳定性检验。（4）有效性检验。（5）理化检验。（6）生物活性检验。四：生物药物的分类四：生物药物的分类（一）：按药物的化学本质来分类（二）：按药物的来源来分类（三）：按药物的生理功能和用途分类（一）：按药物的化学本质来分类 1：氨基酸及其衍生物类药物2：多肽和蛋白质类药物-蛋白质类

4、药物有白蛋白、丙种球蛋白、胰岛素，多肽类有催产素、降钙素、胰高血糖素。3：酶与辅酶类药物-消化酶、氧化还原酶、抗肿瘤酶。4：核酸及其降解物和衍生物类药物-DNA、RNA、多聚核苷酸、单核苷酸、碱基，5-氟尿嘧啶，6-巯基嘌呤。5：糖类药物-以粘多糖为主，6：脂类药物-脂肪酸类、磷脂类、胆酸类、固醇类、卟啉类。7：细胞生长因子类药物-基因工程白细胞介素（I L）。红细胞生成素（EPO）、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子。8：生物制品类药物（二）：按药物的来源来分类 1：人体组织来源的生物药物-人血液制品、人胎盘制品、人尿制品。2：动物组织来源的生物药物-蛇毒、蜂毒。3：植物组织来源的生物药物-

5、是中草药的主要成份。4：微生物来源的生物药物-抗生素、氨基酸、维生素、酶。5：海洋生物来源的生物药物-种类繁多、成份复杂。（三）：按药物的生理功能和用途来分类 1：治疗药物-各类临床用药。2：预防药物-疫苗、菌苗、类毒素3：诊断药物-免疫诊断试剂、单克隆抗体诊断试剂、酶诊断试剂、放射性诊断药物、基因诊断药物。4：其它生物医药用品-保健品、化装品、食品、医用材料和敷料。五：生物药物的制备原理五：生物药物的制备原理（一）：生物药物原料的选择、预处理、与保存方法（二）：生物药物的提取（三）：生物药物的分离纯化方法（一）：生物药物原料的选择、预处理、与保存方法 1：原料选择：原料选择 2：原料预处理：

6、原料预处理 3：原料保存方法：原料保存方法1：原料选择：原料选择（1）有效成份含量高，（2）原料丰富易得，（3）杂质含量少，（4）原料成本低。植物原料应注意采收的时期，以免有效成份积累不足。动物原料要注意动物的年龄和性别。微生物原料应注意其对数生长期。2：原料预处理：原料预处理 动物原料采集后应立即去除结缔组织、脂肪组织，并就地冷冻。植物原料采集后就地除去不用的部分。微生物材料采集后应将细菌细胞和培养液分开，并进行保鲜处理。3：原料保存方法：原料保存方法（1）冷冻法-常用-40进行速冻。（2）有机溶剂脱水法-常用的有机溶剂是丙酮，因为它对于没有破坏作用，如用它来保存脑垂体。（3）防腐剂保鲜-如

7、用乙醇、苯酚，该方法适用于液体原料，如发酵液、提取液。（二）：生物药物的提取 1：生物组织与细胞和破碎：生物组织与细胞和破碎 2：有效成份的提取：有效成份的提取1：生物组织与细胞和破碎：生物组织与细胞和破碎（1）磨切法-组织捣碎机、胶体磨、匀浆器、匀质机、球磨机、乳钵。（2）压力法-加压破碎、减压破碎（3）反复冻融法-（4）超声波震荡破碎法-（5）自溶法-（6）酶解法-2：有效成份的提取：有效成份的提取（1）提取试剂-水、缓冲溶液、盐溶液、乙醇、氯仿、丙酮。（2）提取方法-盐析、萃取、渗透、过滤。（三）：生物药物的分离纯化方法 1：蛋白质药物的分离纯化方法：蛋白质药物的分离纯化方法 2：核酸类

8、药物的分离纯化方法：核酸类药物的分离纯化方法 3：糖类药物的分离纯化方法：糖类药物的分离纯化方法 4：脂类药物的分离纯化方法：脂类药物的分离纯化方法 5：氨基酸药物的分离纯化方法：氨基酸药物的分离纯化方法1：蛋白质药物的分离纯化方法：蛋白质药物的分离纯化方法（1）沉淀法（2）按分子大小分离（3）按分子所带电荷进行分离（4）层析法分离（1）沉淀法 盐析法 有机溶剂沉淀法 等电点沉淀法 与靶物质特异性结合沉淀法（2）按分子大小分离 超滤法 透析法 凝胶层析法 超速离心法（3）按分子所带电荷进行分离 离子交换术层析法 电泳法 等电点聚焦法（4）层析法 亲和层析法-与靶物质特异性结合，再进行层析的方法

9、。疏水层析法-用于分离非极性药物。2：核酸类药物的分离纯化方法：核酸类药物的分离纯化方法（1）提取法生产方法-先得取核酸与蛋白质的复合物，再解离核酸与蛋白质，然后分离RNA与DNA。（2）发酵法生产方法-主要用于生产单核苷酸。3：糖类药物的分离纯化方法：糖类药物的分离纯化方法（1）提取方法（2）分离方法（1）提取方法 非降解法-主要用于提取动物组织中的粘多糖，提取所采用的溶剂是水、盐溶液。降解法-主要用于提取结合牢固的粘多糖，如从软骨中提取硫酸软骨素就是采用碱降解法，提取与蛋白质结合的多糖则常常采用酶解法。（2）分离方法 沉淀法-乙醇沉淀是最常用的方法，4-5倍量的乙醇能使任何组织中的粘多糖完

10、全沉淀。离子交换层析法-采用阴离子交换剂，如Dowex-I-X2离子交换树脂、DEAE-离子交换纤维素等。洗脱液用氯化钠溶液进行梯度洗脱。4：脂类药物的分离纯化方法：脂类药物的分离纯化方法 提取方法-常用的溶剂有氯仿、甲醇。纯化方法（1）沉淀法，利用脂质在丙酮中溶解度不同而将其沉淀。（2）吸附层析法，常用的吸附剂有硅胶、氧化铝。洗脱常常采用逐渐增大极性的洗脱液来进行洗脱，非极性的脂肪先流出，极性的脂肪后流出。（3）离子交换层析法，如TEAE-纤维素对于分离脂肪酸和胆汁酸特别有效。5：氨基酸药物的分离纯化方法：氨基酸药物的分离纯化方法（1）氨基酸的生产方法（2）氨基酸的分离方法（1）氨基酸的生产

11、方法 蛋白质水解法-有酸水解、碱水解、酶水解三种方法，其中以盐酸水解最为常用。盐酸水解的优点是水解迅速、完全、产物全部是L-型氨基酸、盐酸水解的缺点是色氨酸全部被破坏、丝氨酸部份被破坏。碱水解易产生消旋作用，故较少使用。酶水解常常不够完全彻底。发酵法-利用细菌发酵、提取生产氨基酸。化学合成法-一般得到的是DL-氨基酸，需要进行异构体拆分。酶促合成法-通过酶工程来生产氨基酸，特点是工艺简单、转化率高、副产物少、易提纯。（2）氨基酸的分离方法 沉淀法-依据不同氨基酸的溶解度差异进行沉淀分离。吸附法-利用活性炭对其进行吸附。离子交换法-常用离子交换剂为强酸性阳离子交换树脂，洗脱方法主要采用PH梯度洗

12、脱。第二节第二节 国内外生物制药技术发展概况国内外生物制药技术发展概况 1、美国（1）1991年生物技术产品的销售额为59亿美元、（2）1996年达101亿美元、（3）1997年达130亿美元、（4）2000年达500亿美元。2、日本（1）1991年生物技术产品销售额为2648亿日元、（2）1996年达6552亿日元。美国已批准了56种生物制剂部分摘录（1）产品公司 主要适应症-人胰岛素Eil Lilly 糖尿病 人生长激素Eil Lilly 儿童生长激素缺乏症&2a干扰素Hoffmann-La Rocke白血病 a-2b干扰素 Schering-Plough 白血病、爱滋病、肝炎 小鼠抗CO

13、3单抗Ortho Biotech 肾、心移植排斥反应 乙肝疫苗MSDMerck 乙型肝炎 t-pA（altepl-ase）Genentech 急性心肌梗死、肺栓塞 B型嗜血性流感疫苗 Praxis Biologics B型嗜血性流感美国已批准了56种生物制剂部分摘录（2）产品公司 主要适应症-EPOOrtho Biotech慢性肾衰竭贫血 a-n3干扰素Interferon Sciences 性疣 r-1b干扰素Genentech 类风湿 rG-CSFAmgen 化疗所致的白细胞减少 GM-CSFImmunex 自体骨髓移植 白细胞介素-2Chiron 转移性肾癌 凝血因子VIIGenetic

14、s Institute 血友病美国已批准了56种生物制剂部分摘录（3）产品公司 主要适应症-1b干扰素Berlex Lab Chiron 多发性硬皮病-葡萄糖苷脂酸 Genzyme Gaucher遗传病 单抗治疗剂Centocor 抗血液凝固 因子VIIINovo 血友病 HumalogLilly 糖尿病 Nateplase三井-持田 溶血栓 alfacon-1干扰素Amgen 慢性丙肝 干扰素8-nlOtsuka（日本）治疗蕈样真菌病我国目前能够生产的生物制剂（1）（1）a-1b干扰素（2）a-2a干扰素（3）a-2b干扰素（4）r干扰素（5）白介素-2（6）粒细胞集落刺激生长因子G-CSF（7）粒细胞-巨噬细胞集落刺激生长因子GM-CSF我国目前能够生产的生物制剂（2）（8）链激酶（9）促红细胞生成素EPO（10）碱性成纤维细胞生长因子bFGF（11）人生长激素GH（12）人胰岛素（13）乙肝疫苗（14）痢疾疫苗