665药品和生物药品生产用聚合物组分和系统简介

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1、 .wd.简报药品和生物药品生产用聚合物组分和系统。通那么包装和销售专家委员会提出这新的通那么来说明化药和生物药原料药APIs和制剂DPs生产用的聚合物组分确实认。最开场以作为“药品生产用塑料组分和系统发布在PF423【2016年5-6月版】上。当前的提议考虑了提案及于2016年6月20-21日举办的USP生物相容性和物料鉴定研讨会所收到的建议。为了更好的理解和应用这一新的通那么，PF的期刊中也新增加了“药品生产中所用的塑料组分和系统这一章节。本章讨论了药品生产用聚合物组分和系统的材料特性和选择以及安全性确认GCDP：D.亨特通讯号C185662征求意见截止时间：2017年7月31日附： 第6

2、65章 药品和生物药品生产中所用的聚合组分和系统1. 简述2. 范围3. 评估流程3.1 初步评估3.2不安全因素评估4. 构造中的聚合物料4.1 中未提及的塑料材质4.2 固化聚合物材料 4.2.1 检验方法4.2.2 质量标准5. 聚合成份和系统5.1 检验方法5.2 质量标准1. 概述制药和生物制药生产过程就是把原材料转变成活性药物成分原料药API、生物制药原料药DS、制剂DP的过程。生产过程有全部或局部用到由聚合物材料构造的组分。从原材料到成品的生产工艺过程中，很有可能有一个或多个聚合组分会与药品生产的工艺流体接触。这种相互作用可能会导致设备相关的溶出物PERLs的累积，如果PERL在

3、生产过程中持续存在，那么有可能会改变生物制药原料药、制剂及相关中间体的关键质量属性。2. 范围本章适用于所有的原料药、生物制药、制剂的生产过程，包括化药、生物医药、生物制品、定义为药品的分子量小于500Da的小分子产品。 本章仅适用于涉及液体流的那些工艺，因为聚合物组分和液体工艺流相互作用的倾向大于固体或气态工艺流见图1。虽然本章并未说明在生产过程中主成分、原料药、生物原料药、制剂在聚合物和系统中的吸附，但是在制造材料，部件和系统的选择和鉴定中应考虑这个问题。制药和生物制药制造部件可能包含一次性使用系统SUS和多用途系统MUS。 聚合材料和组分全部或局部用于SUS和MUS中，必须符合其预期用途

4、。 那就是制造系统应该是：l 由与药物或生物制药产品和所有加工中间体和/或工艺流体一起使用的材料和组分组成l 与医药或生物制品以及所有工艺中间体和工艺流体兼容l 实用首先关注兼容性，聚合物生产材料，组分或系统不应释放积累在药物或生物制药产品中的物质，因为PERLs数量会对产品质量或患者的安康造成不利影响。病人的安全适用方面是本章节特殊关注的。生产用聚合物组分及系统化学性能符合预定用途，如果：l 组件或系统由良好表征的材料构成，且依照章“塑料材料构造或类似文章来测试确认，符合既定用途的精心挑选的良好性能材质。l 组分或系统经过适宜的化学测试，如可提取物的分析，且该化学分析结果证明是可适用的，例如

5、在毒理学安全性评估的背景下进展了解释。该化学测试及毒理学评估，统称为“化学安全评估药用及/或生物制药用聚合物组分包括,但不仅限于袋子、生物反响罐、盒、色谱柱、连接器、灌装针、过滤器、传感器、管道、阀门、容器具。当由聚合物构成时，隔膜，垫圈和O形环在本章的范围内，但由有机弹性体材料构成时那么不在此章范围内。本章的测试方法适用于其目的，因此反映了可承受的做法。可替代的检验方法和程序是可应用的，但它们必须符合它们的预期目的并且被确定为与常规方法一样或更好参见凡例6.30替代和协调的方法和程序有关本章的理由和使用的信息，请参阅“药品生产用塑料组分和系统。通过对的简要回忆，便于本章的实施。3. 评估流程

6、将PERLs可能对抗的不安全因素与产品的质量相匹配，到达所需的表征水平，通过两阶段的材料和部件表征方法来实现，包括初始评估，然后进展不安全因素评估。 完成的初步评估和不安全因素评估建设了必须在材料和组件根基上执行的测试。3.1 初步评估在没有进一步的鉴定之前，初步评估检查聚合物料、成分或系统是否符合其既定用途在患者安全方面。第一步和第二步要考虑组分与工艺流是否有接触，与聚合物料、组分或系统相接触的工艺流是否是液体。第三步要考虑该物料、组分或系统是否用于生产一个已批准上市的原料药、生物制药或制剂。如果一种物料、组分或系统已经被认为是可以承受的，并且经过了论证，那么不需要对其进展进一步鉴定。见图1

7、该组分是否与工艺流体隔离该组分是否与工艺流体相接触组分或系统是否用于被承受的生产操作中或者用于生产已批准的药品或原料药等同的参照物组分或系统是否建设无需材料或组分测试证明无需材料或组分测试进展不安全因素评估，建设物料和组分测试水平是否否是是否否是证明无需材料或组分测试无需材料或组分测试图1.聚合物料、组分或系统的初步评估最后一步考虑的是所评估的组分或系统是否等同于已经被认为是可承受的另一种组分或系统参照物。例如，用于制造经批准的药物产品的组分可以是用于制造不同但相似的药物产品的第二种参照物。为了将组分或系统与参照物相关联，请参阅“药品生产用塑料组分和系统，4，表征过程，4.1 初步评估 里提供

8、的指导原那么。如果已经为所要评估的组分建设了一个参照物，那么只要提交论证就可以，不需要对该物料、组分或系统进展进一步鉴定。如果不能建设参照物，那么进入3.2不安全因素评估，以确定适当和必要的材料和部件测试水平。3.2 不安全因素评估材料和组件的测试是由材料或组件不适合其预期用途的不安全因素驱动的。材料或组件不适合使用的不安全因素越大，所需测试的程度就越大。不安全因素评估是通过应用“药品生产用塑料组分和系统，4.表征过程，4.2.不安全因素评估，4.2.1不安全因素评估矩阵和4.2.2不安全因素评估矩阵的应用中详细描述的不安全因素评估矩阵来完成的，其中：l 确定适当的不安全因素来源或不安全因素维

9、度l 提供在每个维度上量化不安全因素的手段l 将量化不安全因素与适当的特征策略联系起来评估结果会产生三个层次的不安全因素：低不安全因素A级、中等不安全因素B级以及高不安全因素C级。这些级别与表1所示的材料，组件和系统的测试要求参见4.2.1测试方法和4.2.2标准相关：表1.检验要求的三个不安全因素水平不安全因素级别评估等级测试要求材质组分或系统A基准测试所有材质应遵照下的规定，如下：l 鉴别l 生物活性体外实验l 理化特性l 可提取金属l 与21CFR174-179间接食品添加剂法规有关的添加剂l 。如果依据测试失败，那么依据塑料级别VI指定进展体内生物活性测试。B拓展基准测试所有材质应遵照

10、下的规定，如下：l 鉴别l 和，塑料级别VI指定局部l 理化特性l 可提取金属l 在明确规定的指定添加剂检验l 和，塑料级别VI指定l 可提取金属参见萃取过程中萃取溶剂中的C1溶液C全面测试所有材质应遵照下的规定，如下：l 鉴别l l 理化特性l 可提取金属l 在明确规定的指定添加剂测试l 和，塑料级别VI指定局部l 全面可萃取物分析参见萃取程序下的标准萃取方案a如果一个组分依照本章进展测试，然后结果符合本章规定，那么，该组分材质被认为是符合本章规定的，无需遵照进展测试。b如果一个组分依照符合塑料级别VI下的规定，那么该组分无需依照进展测试。粗体局部指不安全因素等级B和C中的组件或系统在不安全

11、因素级别A外的测试4. 构造中的聚合物料所有用作构造组分或系统的聚合物料必须经过塑料材质里规定的测试，见表1和表2：l 鉴别l 生物活性l 理化特性l 可提取金属l 聚合物添加剂4.1 在里未包含的塑料材质那些在里未明确说明的塑料材质被定义为“未认定的材料。对于符合本章的未认定的材料，必须以与中规定的材料一样的方式进展表征测试。具体而言，未认定的材质必须经由适宜的方法论去鉴别及检验其生物兼容性，理化特性，添加剂及有关的金属可提取物。4.2 固化的聚合物材料某一生产组分，如垫片，管道，及O型圈，可能会由那些固化在生产流程中的聚合物材料组成。那就没有意义去检验那些生产此组分的未固化的原材料，因为固

12、化会有显著的化学特性在这个组分上。相反，假设这个材料用法与塑料材质用法相类似，那就检验这个固化组分。本文包含在构造上类似于已建设固化聚合物材料或组分检验方法和标准的塑料组分的独特组分。执行本标准明确规定的检验方法并注意本章中在表1中的材质检验要求。4.2.1检验方法l 鉴别：参考中红外光谱。仪器：使用能够校正空白光谱的红外分光光度计，能够在透射模式下测量或配备内部反射附件和适当的内部反射板。样品制备传输模式：准备适当厚度无可见缺陷 裂纹或孔样本聚乙烯约 250 m;聚丙烯约 100 m)。通过暴露在高温和高压2000psi或更高的压力下，样品可被压缩以形成薄的均匀的膜。 产生薄膜的温度表示在生

13、产熔体其需要最低温度和降解样品其允许的最高温度下降之间的折中。 最终，如果所生产的薄膜有利于IR分析，所用的温度是适当的内部反射模式：准备平坦局部，根据需要进展修整，以获得方便安装在内部反射附件中的局部。 小心防止划伤外表，如有必要，用干纸或软布擦拭试样，并使外表枯燥。 在将样品安装在板上之前，通过在高压2000 psi或更高下暴露于升高的温度将其压缩形成薄的单层薄膜。 然后将样品结实地安装在内反射板上，确保充分的外表接触步骤：将已安装的样品局部放置在红外分光光度计或内部反射附件的样品室中，并将组件放置在红外分光光度计的样品束中。 对于内部反射率，调整附件中的样品位置和镜子，以允许未衰减的参考

14、光束的最大光透射。 对于双光束仪器，在完成附件中的调整之后，使参考光束衰减，以便在扫描样本期间允许全尺寸偏转。l 理化特性测试提取液S1溶液水提取：将25g试验材料置于颈部磨砂的硼硅酸盐玻璃烧瓶中。 参加500mL净化水，并在回流条件下煮沸5h。 使其冷却，通过硅胶过滤器，将滤液收集在500 mL容量瓶中，用纯洁水稀释至刻度; 稀释溶液称为S1溶液。S1溶液在制备4小时内使用。S2溶液正己烷提取：将2g试验材料置于颈部磨砂的硼硅酸盐玻璃烧瓶中。 参加100毫升正己烷，并在回流条件下煮沸4小时。 冷却，并通过烧结玻璃过滤器快速过滤提取溶液。 过滤的溶液称为S2溶液。S3溶液酸提取：将100g试验

15、材料置于颈部磨砂的硼硅酸盐玻璃烧瓶中。 参加250mL的0.1N盐酸，并在回流冷凝器下煮沸1小时，同时搅拌。 将溶液倾倒至250 mL容量瓶中，用0.1 N盐酸稀释至体积; 稀释溶液称为S3溶液。酸碱度BRP指示剂溶液：1.0mg / mL溴酚蓝，0.2mg / mL甲基红，0.2mg / mL酚酞混合在酒精中。 过滤，即得溶液。甲基橙溶液：将100mg甲基橙溶于80mL纯化水中，用醇R稀释至100mL。 通过向100ml无二氧化碳的纯化水中参加0.1mL甲基橙溶液来测试灵敏度。 用少于0.1mL 1N盐酸将颜色从黄色变为红色。步骤：向100mL溶液S1中参加0.15mL BRP指示剂溶液。0

16、.01N氢氧化钠的滴定，确定其将指示剂的颜色改变为蓝色的体积。 向另一100mL局部S1溶液中参加0.2mL甲基橙溶液。0.01N盐酸的滴定，确定使之到达黄色至橙色变色的开场所需要体积。总有机碳TOC：S1溶液的TOC含量根据总有机碳中概述的一般方法测量。 然而，是专用于测试低TOC值的高纯度水的，因为提取的有机物质，材料提取物的TOC值可能高于纯化水。 因此，用于执行TOC分析的方法应具有0.2 mg / Lppm的检测限，应具有0.2-20 mg / L的线性动态范围包括TOC限值。 如果建设线性度，可以使用具有较高上限浓度的线性范围。 如果样品提取物超出该上限线性范围，那么必须将其适当稀

17、释以进展分析。可溶于正己烷的物质：将25mL S2溶液在加热的玻璃蒸发皿中水浴蒸发，并在100-105的烘箱中枯燥1小时。 使之冷却并称重盘子。苯基化合物：在250-340nm波长下测定S2溶液的UV吸光度。可挥发物：用无水氯化钙将约15g试验材料置于枯燥器中枯燥48小时。 称取10.0克枯燥的试验材料，并在200的烘箱中加热4 h。 使之冷却并称重。 可挥发物计算如下：可挥发物重量= 初始重量 - 最终重量/初始重量100l 可提取金属S3溶液遵照元素杂质程序中规定的仪器和方法使用包括电感耦合等离子体 - 原子发射分光光度计和电感耦合等离子体质谱分光光度计参见等离子体光谱化学分析可提取金属。

18、4.2.2标准l 鉴定确定从3800cm-1至650cm -12.6-15m的红外光谱。 样品应表现出与USP硅橡胶弹性体RS相当的吸收光谱。 实质上，与准确的等价相反，允许由该类聚合物之间的天然组成和/或物理变化引起的轻微的光谱差异。 当样品和参考标准光谱之间的所有差异可以在这种天然成分和/或物理变化的背景下进展解释时，认为是等效的。l 理化特性检测酸碱度：需要不超过2.5mL的0.01N氢氧化钠将指示剂的颜色改变为蓝色。需要不超过1.0mL的0.01N盐酸才能使指示剂的颜色变化开场从黄色变为橙色总有机碳：S1溶液的TOC浓度为不得大于 5 mg / L。可溶于正己烷的物质：玻璃蒸发皿的重量

19、差异，残渣枯燥前后相差小于15mg3重量苯基化合物：吸光度不得大于0.4可挥发物：对于使用过氧化物制备的硅氧烷弹性体，可挥发物为不得大于 0.5。 对于使用铂制备的硅氧烷弹性体，可挥发物不得大于 2.0l 可提取金属砷，镉，铅，汞，钴，镍，钒，锌，铂，铝： S3溶液中的测量值高于0.01 mg / Lppm，报告相当于0.025g/ g。如果测量的值低于这些值，报告结果小于 0.01 毫克/升 (ppm)，对应小于 0.025 g/g。5. 聚合成分和系统根据不安全因素评估矩阵确定的不安全因素级别，聚合物组分或体系按照表1的规定进展测试。聚合物组分经过适当的测试或加工，其性能符合其预期用途，并

20、按照制造商的说明使用。例如，如果一个组件在使用前通过辐照灭菌，那么所测试的组件应以与预期用途相媲美的方式进展辐照。作为另一个例子，如果组件制造商和/或组件用户在预定使用期间需要清洗过滤器，那么在测试之前，过滤器也应该类似地进展清洗。5.1 检验方法l 生物活性根据体外生物活性测试中描述的测试程序对组分或体系进展体外生物活性测试。体内生物活性测试中所述的附加测试是制造不符合体外测试要求或被分类为不安全因素级别B和C的组件或系统所必需的。具体而言， 应该进展与塑料类VI设计一致的由指定的那些体内试验。在药物容器，医疗器械和植入物中使用的材料的生物相容性中提供了关于塑料类的相关信息。l 提取程序标准

21、提取方案：本章对组件表征所需的提取统称为“标准提取方案。 在中进一步讨论了标准提取方案的产生和使用。 标准提取方案的关键方面是：提取溶剂C1溶液酸性提取，pH 3：将14.9g氯化钾溶于1L纯化水中，得到0.2M溶液。参加5.3 mL 0.2N盐酸至250 mL 0.2 M氯化钾溶液中，必要时，用0.2 N盐酸调节至pH 30.1，并用纯水调节至1 L。溶液C2碱性提取，pH10：在纯化水中溶解14.2g磷酸氢二钠，必要时，用0.1N盐酸或0.1N氢氧化钠调节至pH100.1，并用纯化水调节至1 L.溶液C3有机提取，1/1v / v乙醇/水：用500 mL纯洁水稀释500 mL乙醇，绝对或变

22、性注 - 参考用于生产药物的塑料组分和系统，4.表征过程，4.4标准提取方案，4.4.1提取溶剂，用于选择替代提取溶剂。提取条件：提取条件见表2，包括提取温度40和提取时间。 注 - 在某些情况下，本表中列出的组件可能在不符合不安全因素等级C的情况下使用。在这些情况下，组件不必按表2规定进展测试。表2.通过应用不安全因素评估矩阵指定为不安全因素等级C的组件或系统的标准提取方案组分提取C1,C2，C3溶液40提取提取时间1天7天21天存储容器-混合袋-生物反响袋-管路接头和隔离开关-无菌连接器和隔离开关-传感器/阀门-注塑件的搅拌机-聚合物泵外表-管路-垫片、 O 型圈-灭菌过滤器-过程过滤器-

23、切向流过滤器-色谱柱-灌装针-提取过程一般：对组件进展的提取是动态的，需要搅拌或打循环。 如果向测试单元添加提取溶剂，那么可以创立一个开放式提取系统例如，当通过从袋子上切下一个角获取袋子时，袋角现在是开放的接入点，开放接入点必须 以适当方式关闭。 如果物品用于堵塞开口，物品应从惰性材料中选择在提取某些如管路和袋子等需长时间持续在要求的温度下的组分，可能导致由于测试物品的蒸腾而导致的提取溶剂的损失。 为了缓解这种情况，填充的测试件可以装在惰性二次容纳材料中。 在体积损失大于20的情况下，提取过程应作出相应修改并重做。 在溶剂体积损失为20以下的情况下，可以直接分析提取物而不进展体积调节。提取空白

24、，指不与测试物品相接触的那局部提取溶剂，必须制备及测试，以便将提取的物质与要分析的组分区分开来。当提取需要一个不同于组分本身以外的提取容器时，必须注意选择适宜的容器，特别注意容器和提取溶液之间潜在的不相容性。 另外，容器应包括适当的封闭空间，以最大限度地减少提取过程中溶剂损失或溶剂污染。 这是都是出于提取空白的考虑。检测分析所需的最小提取溶液体积约为50 mL。 该体积可以从单独提取或通过组合来自多个单独提取的溶液获得。 建议总提取量大于50 mL，从而能顺利进展必要的检测分析。袋的提取：将提取液按膜外表积与提取液保持6:1的比例6cm 2 -1ml装在袋子里来提取袋子。 对于大容量袋，只要在

25、提取袋中保持6:1膜外表积与填充溶液体积的比例，那么可以使用较小的袋不大于5L的标称体积产生提取物。 从填充的容器中除去多余的空气，以确保袋的内溶液接触外表与填充溶液之间的充分接触，在顶部空间中留下足够的空气以使之有效的混合。 注意，6：1外表积与体积比是基于袋内溶液所接触的外表积来计算的。在提取过程中，填充袋应平放并在10-20 mm半径内以最小50 rpm转速搅拌，以确保袋外表和填充溶液之间的适当接触。过滤器的提取：如果过滤器制造商规定过滤器必须在使用之前进展漂洗，冲洗或使用前处理，那么在提取之前，应使用每单位面积所需的最小冲洗量来对过滤器进展类似的处理由于生产操作中使用的过滤器可能相当大

26、，所以可以使用一样材料构造的较小尺寸的过滤器在较小规模上实现过滤器提取。 在这种情况下，有必要适当地缩放提取物。 这种缩放必须是合理的。过滤器可以自行封闭在塑料外壳内，也可以是在使用时放置在不锈钢外壳的模块化滤筒中。 对于塑料外壳的自封式过滤器，过滤器通过使用提取溶剂填充外壳包含过滤器来完成提取，用惰性封闭封闭过滤器外壳的任何开口端，并将填充和封闭的过滤器外壳放入提取环境中。 自封式过滤器应在提取期间在10-20 mm半径内以最小50 rpm转速搅拌。 或者，溶剂可以通过使用惰性管和湿润泵组分的自封闭过滤器打循环参见图2。 报告的最小流量范围应在0.1倍系统体积/分钟内。 有效过滤面积EFA与

27、提取体积比cm2 / mL应至少为1：1。溶剂模型泵无菌连接器蓄集器PTFE管道A：无菌连接器囊式过滤器蓄集器PTFE管道泵B：囊式过滤器蓄集器PTFE管道泵C：阴性对照图2.自封式过滤器或囊式过滤器的提取滤芯可以浸入在适宜尺寸的能提供最小的1：1 过滤面积 /体积比的惰性容器中的溶剂里。 滤筒应在提取液中以一致的速率往复运动，以产生通过膜的动态流动见图3。电机驱动盘滤芯在装有提取液的量筒中不锈钢砝码偏心转子电机电机测试过滤器固定装置图3. 滤芯往复提取程序提取完成后，将提取液从壳体或再循环装置中取出并收集进展检验。 当提取过滤器时，需要记录添加到壳体中或用于提取筒的提取溶剂的量，以及提取后收

28、集的提取溶剂的量，因为可能会损失一些残留溶剂。管道提取：用6：1的管道内外表积与提取体积比cm2 / mL或实际接近的管道内外表积提取溶剂吹扫管道来实现管道的提取。 对于内径小于0.5英寸的管道，请参阅其他组件提取下所述的提取条件。 管道的开放端用惰性封闭或夹紧，然后将填充的封闭管道放入提取条件中。 可以使用多个管道局部进展提取以到达分析所需样品体积。 抽出的管道可能需要置于惰性二次容纳材料中，以抵消通过渗透引起的提取溶剂损失的影响。 在抽出时，封闭的管道样品应至少以50rpm的速度搅拌，以确保所有的外表都是湿的。萃取完成后，将萃取液从管中取出，测定体积，收集溶液进展分析。 当提取管道时，需要

29、记录添加到管道中的提取溶剂的量和从管道收集的提取溶剂的量，因为可能会发生提取溶剂的一些损失。 如前所述，提取溶剂的过度损失大于20要求重新设计和重新萃取。无菌连接器或隔离开关的提取：无菌连接器或隔离开关首先通过驱动连接器或隔离开关实现，然后用提取溶剂填充，用惰性封闭件封闭任何开口端，并将填充和封闭的连接器或隔离开关放入提取环境中。 用于提取的连接器或隔离开关的数量由分析所需的体积决定。 在提取过程中，应将密封的连接器或隔离开关样品至少以50 rpm转速搅拌。 连接器或隔离器内外表积与提取体积比cm2 / mL应保持在6：1或尽可能靠近。萃取完成后，将萃取溶液从连接器或隔离开关中取出并收集用于分

30、析。其他组分的萃取：表2中列出的其他组分是通过密闭容器萃取提取的，其中将完整组分和适量的萃取溶液置于可关闭的惰性萃取容器中以产生提取单元。另外，在某些情况下，可能需要通过密闭容器提取来提取袋，过滤器，管道和连接器/隔离开关。通过将提取单元放置在适当的环境40中保持适当的持续时间来完成提取。提取溶液的适量是到达外表积提取体积比cm 2 / mL为6：1所需的体积，或者与实际相似。提取单元应在提取期间以最小50 rpm搅拌。如果要提取的组分太大而不能适适宜宜尺寸的提取容器如色谱柱，组分的一小局部代表性可用于提取物分析。应该记录对组件进展适当调整所需的任何操作。与标准提取方案不兼容的提取在某些情况下

31、，因本协议的条件夸大了组分的使用条件，聚合制造组分在物理或化学上会与标准提取协议的条件不符。在表现出不兼容的情况下，组分的评估者必须建设与这种组分一起使用的替代提取过程。对于加速和模拟组件使用条件的适当性，这种替代提取过程应当被证明和确认合理。标准提取方案中规定的不引起不相容性的提取条件应用于替代提取过程。如果替代提取方法涉及使用替代提取溶剂，那么在替代提取过程中使用的萃取溶剂必须适合于测定有机可萃取物分布和可萃取金属，溶剂必须与常用提取物的分析技术及可萃取金属成分分析相容。l 有机提取物概况抽提物和提取空白物应进展分析测试，以确定有机可提取物的身份，并使用适当和正交的色谱方法估算其浓度，与“

32、药物包装/递送系统相关的萃取物评估一致。 可提取物的报告应符合相关说明和适当的报告阈值，例如中定义的分析性排除阈值AET。l 可提取的金属测试溶液：使用C1提取溶液及其相关提取空白。提取试验：遵照可提取金属的提取物和空白试验仪器和方法中规定的，包括电感耦合等离子体原子发射分光光度计或电感耦合等离子体质谱分光光度计见的指示。相关金属：一种良好特性的塑料会测试其有意添加到聚合材料中或者由于其生产而合理地夹带到材料中的所有金属的可提取水平。这样的金属可以源自用于制造聚合物的原料，制造过程中使用的试剂例如催化剂和来自塑料中的添加剂。这种金属称为相关金属。此外，“相关金属包括在聚合物相关的标准和法规文件

33、中规定的那些;例如元素杂质限制和元素杂质指南ICH Q3D。考虑到这些文件，有关金属清单应最低限度包括以下内容：砷，镉，铅，汞，钴，镍，钒，锌，铂和铝。提取和提取空白应对所有相关金属进展测试。如果在执行此测试的过程产生未指定相关的金属和其他的元素数据，那么鼓励组件评估人员报告并考虑此类金属和元素的结果。5.2 标准l 生物活性不符合有关的生物活性测试系统的要求87和88，视情况而定制造的组分是不适合作为制造医药和生物医药的零件或系统用的。l 提取金属对于所有相关金属，报告溶液C1中的测量值高于报告阈值0.01 mg / Lppm。用于量化提取的金属的分析方法必须具有小于或等于0.01mg /

34、L的定量限度。报告的可萃取金属含量应包括考虑提取物和萃取空白中测量的金属含量，因为可萃取金属的含量是萃取物中测量的量与萃取中测量量之间的差异空白。基于提取条件，可以适当地将这样的基于溶液的浓度转化为基于物质的浓度例如，g/ g或g/ cm 2。如果测量值低于报告阈值，报告结果小于0.01 mg / Lppm，或低于对应于0.01 mg / L的物质浓度。对于可萃取金属元素杂质，请注意，在中可以找到市售的药物或生物药物产品但不是具体制造组件或系统中元素杂质的限制。l 有机可提取物概况所获得的有机可提取物概况必须通过使用塑料组分和系统的患者安全不安全因素来解释。最通常的是，对化学数据的这种解释涉及

35、通过其他相关测试酌情支持的提取物数据的毒理学安全性评估。在这种情况下，应对组件或系统有机提取物资料的每个相关成员进展毒理学安全评估。评估应证明，与每个个体相关的用户安全不安全因素相关的可提取物，作为最坏情况可浸出的，是可承受的，并且所有提取物构成的可能的安全不安全因素都在可承受范围内。术语“可提取物是指在足够高的组分和体系中存在的那些可提取物，被认为具有潜在的安全性影响。受影响的可以基于如可提取物的水平与公认的和良好建设的安全警报阈值例如分析评估阈值A ET的比较。建设和证明用于评估安全影响的可承受参数是确保并拥有制造系统或制造药品的监管批准申请人的责任。 这些可承受的参数必须基于和源自健全的毒理学安全评估原那么的应用。替代化学品安全评估标准在合理情况下可以适用，但须经相关监管机构批准。 1SUSP411管道连接器和隔离开关，传感器/阀门，混合器的模制零件，聚合物泵外表，垫圈，O形圈，切向流过滤器，色谱柱和灌装针。辅助信息 - 在联系USP之前，请先在FAQs中查询您的问题