腹腔、盆腔外科手术用可吸收防粘连产品

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1、附件2腹腔、盆腔外科手术用可吸取防粘连产品注册技术审查指引原则一、前言腹腔、盆腔外科手术用可吸取防粘连产品为植入性高风险医疗器械。本指引原则旨在为申请人进行腹腔、盆腔外科手术用可吸取防粘连产品的研发及注册申报提供技术指引，同步也为食品药物监管部门对注册申报资料的审评提供参照。本指引原则系对腹腔、盆腔外科手术用可吸取防粘连产品的一般规定。申请人应根据具体产品的特性对注册申报资料的内容进行充实和细化，并根据具体产品的特性拟定其中的具体内容与否合用。若不合用，应具体论述理由及相应的科学根据。本指引原则系对申请人和审查人员的指引性文献，但不涉及注册审批所波及的行政事项，亦不作为法规强制执行。如果有可以

2、满足有关法规规定的其她措施，也可以采用，但是应提供具体的研究资料和验证资料。应在遵循有关法规的前提下使用本指引原则。本指引原则是在现行法规和原则体系以及目前认知水平下制定的，随着法规和原则的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指引原则有关内容也将进行适时的调节。二、合用范畴本指引原则合用于腹腔、盆腔外科手术用可吸取防粘连产品。同步涉及与该产品配套使用的器械与工具（如有）。三、注册申报资料规定（一）综述资料1.概述（1）申报产品管理类别：类。（2）分类编码：6864。（3）产品名称：申报公司应根据医疗器械命名的有关规定进行命名，并具体阐明拟定根据。2.产品描述产品描述应全面、具体，至少应涉及申报

3、产品名称、产品性状（薄膜、凝胶或溶液等）、规格尺寸（阐明所有尺寸大小，如合用）、产品构成成分主体成分、改性剂及所有辅料（涉及溶剂）及构成比例、各组分的化学名称、分子构造式、原材料（国际通用规范化学名称）、各组分在产品中的功能、产品作用原理、合用部位、预期用途、技术性能指标、规格型号划分的根据等。与产品配套使用的器械（如有）应阐明其构造构成、尺寸及原材料信息、与产品在临床应用中的配合使用状况。3.注册单元及型号规格（1）注册单元划分原则为：不同性状的产品（如薄膜、凝胶或溶液等），不能划为同一注册单元。产品配方不同不能划为同一注册单元。（2）规格型号的划分对于存在多种型号规格的产品，应当明确各型号

4、规格的区别。应当采用对比表及带有阐明性文字的图片、图表，对多种型号规格的构造构成、功能、产品特性、性能指标等方面进行描述。同一注册单元检测时应考虑产品之间的差别性，如有必要应进行有关差别性检测。4.包装阐明综述资料应涉及有关产品包装信息，以及与该产品一起销售的配件包装状况；应当阐明与灭菌措施相适应的最初包装信息。5.合用范畴和禁忌症申请人可根据申报产品的具体预期用途及研究资料，参照本指引原则有关内容规定进一步确认申报产品具体的合用范畴及禁忌症。6.与同类产品的比较信息应当提供同类产品（国内外已上市）信息，论述申请注册产品的研发背景和目的。对于参照的同类产品，应当阐明选择其作为研发参照的因素。申

5、请人应综述同类产品国内外研究及临床使用现状及发展趋势。提交申报产品与已批准上市的同类产品等同性的对比资料，同步列表比较阐明产品与同类产品在工作原理、构造构成、制造材料、性能指标以及合用范畴等方面的异同。（二）研究资料1.原材料控制应明确产品的起始物质，列明产品生产过程中由起始物质至终产品过程中所需所有材料（主体成分、改性剂及所有辅料）的化学名称、商品名/材料代号、CAS号、MSDS、化学构造式/分子式、分子量、来源和纯度、使用量或构成比例、供应商名称、符合的原则等基本信息，建议以列表的形式提供。如果材料为某种聚合物，应提供分子式、平均分子量以及分子量分布的测定值（如果可以测定），推荐使用凝胶渗

6、入色谱法测定。如果材料为固体，应提供单位重量和尺寸信息。如果材料是液体，应提供粘度、颜色和pH值等信息。若产品的成分中具有胶原或其她动物源性材料，申请材料中应明确动物源性材料的种属和组织，以及胶原或其她材料的特定类型。含动物来源材料产品的材料规定应符合动物源性医疗器械产品注册申报资料指引原则的有关规定。应阐明原材料的选择根据，起始材料及来源和纯度。原材料应具有稳定的供货渠道以保证产品质量，需提供原材料生产厂家的资质证明及外购合同。应明确所用原材料（主体成分、改性剂及所有辅料）的性能原则和验收原则及有关的安全性评价报告，上述材料应以列表的形式逐个列出。2.生产工艺提交产品的生产工艺管理控制文献，

7、具体阐明产品的生产工艺和环节，列出工艺图表。应涉及产品制备及配套使用的器械的工艺路线、核心工序、质量控制指标及有关的验证报告。对生产工艺的可控性、稳定性应进行确认。对生产加工过程中所使用的所有助剂（如：溶剂等）均应阐明起始浓度、清除措施、残留浓度、对残留量的控制原则、毒性信息以及安全性验证报告。应对生产、加工和包装环节进行确认。应给出每个过程或环节的目的、每个过程或环节中所使用的成分和材料、质量控制措施和所使用的设备。应提供产品加工过程中以及终产品的质量控制规定（涉及检测措施、手段）。确证终产品的放行质量控制规定、检测措施、抽样原则及可接受原则。3.产品性能研究（1）如果产品中含某种聚合物，应

8、提供分子式、平均分子量以及分子量分布的测定值（如果可以测定），推荐使用凝胶渗入色谱法测定。如果产品为固体，应提供单位重量和尺寸信息。如果产品是液体，应提供装量、粘度、颜色和pH值等信息。（2）应对每种材料（组分）进行检测，以评价其性质。应控制材料（组分）的质量如：外观、粘度（如合用）、平均分子量、pH值、有机挥发性杂质含量，以及微粒物质等。应明确所使用原材料的质量控制规定（原则）、检测措施。应提供选材和质控原则（质量控制规定）拟定的根据。（3）提供从原材料至成品的所有制备过程（涉及生产过程）。阐明产品的化学配方和生产工艺。阐明制备产品所使用的非参与化学反映成分、反映成分（涉及催化剂、固化剂和反

9、映中间体）。应当对共聚体（如合用）进行分析，以拟定（评价）产品的均一性。（4）阐明对产品的单一组分、复合组分（如合用）以及终产品的灭菌方式，应提交灭菌验证资料。（5）无论是原材料中残留物、产品制备（生产）过程产生的化学残留物、或者是产品制备（生产）过程中引入的化学物质（不盼望物质），应进行分析和控制。应对已灭菌终产品通过极性和非极性溶液进行浸提萃取，应采用品有足够敏捷度的措施如高效液相色谱法检测潜在的毒性污染物。此外，还应检测挥发性和非挥发性残留物质。（6）应使用客观（定量）的测定措施具体并充足的表征产品的独有、明显特性，以便使审评人员能对这些特性有一种清晰的结识。（7）应描述产品的核心物理性

10、质。根据产品性质制定检测项目。固体、凝胶和液体防粘连产品可分别检测其扯破强度、粘性和粘度。确证产品的构成成分和构造信息是产品能否进行临床前和临床研究的核心。因此需对产品进行全面研究确认，涉及产品的物理尺寸、材料和性能。（8）有效性研究应在合适的动物模型上进行产品有效性研究，通过这些研究能合理的推论出对人体的有效性。动物研究也可以作为参照以更好地设计临床研究方案。动物研究应尽量的体现手术措施（开放性手术、腔镜下手术）、特定手术部位（如：在体壁和内脏之间、肠袢周边）、粘连的类型（如：新生粘连形成、原有粘连的再粘连）、粘连的评价方式（如：评分、发生率、广泛限度、严重限度），以及拟在人体临床研究中的产

11、品使用措施。这些研究应进行良好设计并设立对照组，以便显示产品治疗组与对照组之间具有明显的记录学差别。植入后发生的任何感染都应报告并对成果进行记录解决。应对预期用于人体的各不同剂量组进行比较。还应提供对所使用动物模型的基本原理及其局限性的简要讨论。申请人应阐明实验中选择的有效性终点观测时间与粘连形成的临床匹配性。（9）应对产品可以防粘连的作用机理进行阐明，并提供支持性科学文献。应考虑不同组织解剖部位粘连形成的机制也许不同。应考虑产品降解的时间与临床粘连形成核心时间与否匹配。（10）申请人应对产品进行体外降解实验研究，降解研究报告应阐明所用材料、材料来源、研究设备、实验方案、实验环节、支持文献等。

12、4.生物相容性评价及安全性研究（1）生物相容性本指引原则所波及的产品是植入人体的，产品材料对人体应安全，不能对人体组织、血液、免疫等系统产生不良反映。产品所使用材料的生物相容性优劣是防粘连产品研究设计中一方面考虑的重要问题，申请人应提供有关研究评价技术资料，以便于审评人员全面掌握其对产品安全性进行研究及评价的状况。生物相容性研究应遵循GB/T 16886.1医疗器械生物学评价第1部分：风险管理过程中的评价与实验有关规定，与组织接触24小时30天的产品建议进行如下实验： 细胞毒性 致敏性 刺激性或皮内反映 急性全身毒性 溶血实验 遗传毒性（Ames答复突变、染色体畸变、小鼠淋巴瘤突变） 热原实验

13、 植入实验 降解实验 亚慢性毒性应根据材料的预期用途制定植入、亚慢性毒性实验方案，材料的植入部位、植入时间应模拟临床使用的实际状况。应根据产品特性设计实验方案，实验剂量应高于在体内可检测水平。实验材料应植入到预期使用部位或其附近，评价时间应截止到材料被动物体完全吸取为止，须监测动物的全身毒性和植入部位的局部反映以及宏观病理学和组织病理学成果。若接触时间不小于30天，建议进行慢性毒性和致癌性研究（如大鼠2年植入实验）。对于某些材料，如某些生物相容性项目没有必要进行测试，应提供足够的理由或证据阐明。但对其她某些材料，根据材料性质，也许需要增长测试项目。在进行临床研究之前，应完毕所有的临床前安全性研

14、究，致癌性、生殖系统和发育毒性实验也许除外。这些除外的项目取决于遗传毒性实验的成果、与否有也许发生生殖和发育毒性以及产品的预期用途。知情批准书应披露任何一项悬而未决的安全性研究（成果）。如果预期用途是提高生育能力，应进行生殖毒性实验。（2）安全剂量范畴在所有生物相容性和毒性测试中，实验中的产品剂量都应反映用于人体预期使用剂量合理的安全范畴。一般，应选择一系列剂量进行动物实验，直至剂量达到人体最高用量的10倍。如达不到上述安全剂量范畴，应证明人体暴露量不小于十分之一的动物实验观测中无不良反映剂量的合理性。（3）阻碍或延迟愈合实验减少粘连形成也许延迟和阻碍盼望的愈合过程，动物实验研究时应评价这种状

15、况。在缝线拆除后，位于缝合或吻合部位的防粘连产品不应减少组织支持强度。本实验可以在有效性研究中设计并增长专门观测指标。（4）感染实验应测试防粘连材料接种细菌后对败血症的发生与否有增进作用，发生这种状况的因素也许是防粘连材料刺激细菌生长、克制抗生素扩散到感染部位、与产品有关的感染性微生物由手术部位进入血液循环途径增多或其她未知机理导致的败血症。因此应在防粘连材料存在和不存在的状况下分别给动物接种多种消化道微生物的混合物，针对死亡率和脓肿形成进行评分，这一实验需达到一定的样本量，并采用恰当的实验方案，以保证明验成果具有记录学意义。（5）生殖/发育毒性研究当需进行生殖/发育毒性实验时，应使用两个种属

16、的动物进行生殖/发育毒理学（畸型学）研究，评价防粘连材料对排卵/精子形成、受孕、胚胎-胎儿毒性和致畸的潜在影响。应对该类实验进行实验设计，以便保证产品在预期时点（排卵/受孕、妊娠初期和晚期）下能达到最大接触量，该最大接触量是按照ADME（吸取、分布、代谢和清除）得出的（见下文的代谢动力学）。（6）致癌作用/转移效应产品材料也许对恶性肿瘤的生长或转移有局部和全身影响。如果产品的构成成分之前未在腹腔或盆腔中植入过，或者有理由怀疑其中一种材料也许影响恶性肿瘤细胞的生长或转移，则应进行合适的实验。如果产品预期可用于癌症病人，则在临床前研究中应进行肿瘤学实验。否则，产品应禁用于已知或疑似恶性肿瘤病人。（

17、7）代谢动力学研究应进行代谢动力学研究以拟定产品的吸取、分布、代谢、清除的途径和机理及清除时间。如果产品能被代谢，或者转化成可引起毒性的分子实体，代谢动力学研究应明确每一种毒性成分随时间变化和清除状况。研究应始终进行到不再能检测到任何毒性成分为止。研究应清晰地表白毒性成分的最后去向。在进行临床研究前，代谢动力学或其她数据应证明任何潜在毒性物质都不会引起安全性担忧。（8）热原热原物质引起的人体发热反映也许增长粘连发生率。用兔法或鲎法进行热原测试（应提供选择根据）有助于测定产品中致热原物质的含量水平，从而保证产品植入体内后避免患者产生发热反映。由于医学界针对防粘连产品尚无公认的内毒素水平上限规定“

18、金原则”，因此申请人应研究并建立热原检测措施，拟定限度规定，保证生产操作控制规定，这些对保证产品的安全性与有效性至关重要。5.灭菌验证应提供产品灭菌信息：灭菌措施（如：环氧乙烷、辐射灭菌、过滤灭菌）；灭菌周期的验证措施；无菌保证水平（SAL）（一般，对所有无菌产品均规定达到10-6的SAL水平，除非有不需要达到该水平的充足理由）；监测每个批次无菌保证水平的措施；完整的包装阐明，涉及密封措施。如果灭菌措施是辐射，应当拟定剂量。如果用环氧乙烷（EtO）灭菌，应制定环氧乙烷残留量的指标并进行检测（参照GB/T 16886.7）。应具体阐明用于验证防粘连产品灭菌周期的分析措施。应涉及方案和支持灭菌周期

19、验证成果的原始数据及与无菌保证水平有关的计算环节。应确认产品的生物负荷，并提供在产品生产过程中控制生物负荷的数据。应明确灭菌常规再验证的时间，及有必要对灭菌周期进行再验证的条件（超过生物负荷的限定范畴，或对产品及包装的变动等）。6.有效期验证应提供产品有效期的验证资料。在稳定性研究中应监测整个有效期内保证产品安全性和有效性的核心参数，如在成品技术规定中所描述的参数，并提交所选择测试措施的验证资料。还应通过无菌检测或包装完整性检测证明产品在有效期内保持无菌状态。在有效期验证明验中，应至少涉及三个持续批号的产品，每一批号的产品应平均分派到各实验组。在验证资料中，将所选参数具有至少95可信区间位于有

20、效期可接受限度内的时间作为最后有效期。若选择加速老化有效期验证明验，应阐明所用加速条件的合理性。例如，在原则温度和升高温度状况下的降解机制应当是等效的，即温度变化而Arrhenius曲线的斜率保持不变。在不能证明等效性时，即不同温度下可由不同机制引起产品失效。应提交额外的合理性阐明。应将加速老化研究成果和实时研究成果进行对比验证。7.包装产品包装验证可根据有关国内、国际原则进行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM D4169等），提交产品的包装验证报告。直接接触产品的包装材料的选择应至少考虑如下因素：包装材料的物理化学性能；包装材料的毒理学特性；包装材料与产品的适应性；包装材

21、料与成型和密封过程的适应性；包装材料与灭菌过程的适应性；包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护；包装材料与使用者使用时的规定（如无菌启动）的适应性；包装材料与标签系统的适应性；包装材料与贮存运送过程的适合性。 直接接触产品的包装容器的技术规定，建议参照直接接触药物的包装材料和容器原则提供注册或证明文献，还应涉及：包装材料的配方信息 包装容器的质量原则，涉及符合国标的证明文献、包装容器的验收原则 包装容器的全性能检查报告如使用新型包装材料可以参照原国家食品药物监督管理局印发的化学药物注射剂与塑料包装材料相容性研究技术指引原则（试行）、YBB 0014-药物包装材料与药物相容性实验指引原则（

22、试行）中规定选择合适项目进行验证，提供相容性实验研究数据。（三）临床研究由于腹腔、盆腔防粘连产品临床评价波及的因素非常复杂，目前尚无此类医疗器械公认一致的临床研究方案，但生产者仍需在产品上市前提供科学有效的证据来证明器械的安全性和有效性。下文提供了某些临床研究方案设计时需要考量的原则及核心点，供临床研究方案设计者参照。1.临床研究筹划（1）临床研究方案临床研究方案应涉及： 对产品预期用途的明确描述 支持预期用途所需数据的临床研究筹划 研究假设 安全性和有效性研究的评价终点 在安全性评价方案中应界定并分析所有不良事件 建立在乎向治疗人群以及可评价人群基本上的安全性和有效性评估筹划 评价手段、措施

23、（如：粘连评分原则、二次探查程序、视频、功能测试、影像学评价等） 纳入和排除原则 病例报告表 记录学措施 风险/受益分析 知情批准书 临床终点观测时间点的选择根据（2）预期用途精确地表述防粘连产品的预期用途。产品适应症应涉及如下内容： 合用的粘连状况，如对新形成的粘连、对已经存在的粘连、手术部位、非手术部位等 目的人群 使用条件 预期使用的解剖部位 预期成果预期用途决定临床研究目的，临床研究应证明产品在特定的使用状况下对目的人群的安全性和有效性。腹腔、盆腔防粘连产品可分为两类。一类是应用于腹腔、盆腔局部，只以变化腹腔、盆腔术后局部粘连为目的适应症，不以（不宣称）改善最后临床结局（肠梗阻、妇女不

24、孕症及由粘连引起的术后疼痛）为目的适应症的防粘连产品。一类是以（宣称）改善最后临床结局（肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引起的术后疼痛）为目的适应症的防粘连产品。前者在临床上可以在合适条件下选择合适的部位用超声、核磁共振等无创措施评价产品的有效性（仅合用于在合适条件下腹壁切口下），但应进行无创措施对粘连成果鉴定与实际粘连状况的关联性研究。后者在临床上可行的状况下，推荐使用腹腔镜探查或二次开腹探查评价产品的有效性，也可以直接评价与否最后改善临床结局（肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引起的术后疼痛），以评价产品的有效性。预期用途应有明确的临床数据支持。对于防粘连产品，如何使用临床研究中获得的数据来推断出产品的

25、有关用途，取决于临床研究中手术模型的选择以及申请人提供的合理科学证据。（3）可行性临床研究可行性临床研究的目的是评估临床研究措施以及对产品安全性和有效性进行初步临床研究。这种小型的、一般非随机的、一种或两个中心的可行性临床研究是为了评价将在后续重要临床研究中应用的实验程序，为完善产品设计和使用措施提供根据，并为将来的研究人员提供原始经验。可行性研究数据用于设计临床研究方案和预估在临床研究中的疗效及样本量。在防粘连产品可行性临床研究中应当明确下列事项： 所申报器械的放置措施和位置 在人体内的吸取和清除的研究资料（如合用） 在人体内各解剖部位之间的差别性（如合用） 对不同类型粘连的有效性 产品的操

26、作特点 目的人群 使用条件 初步安全性研究：发病率和死亡率，增长感染和变化伤口愈合 临床终点和临床疗效评价措施的敏捷度和特异性产品可行性临床研究阶段对产品预期用途和适应症的拟定非常核心，建议在此研究阶段其研究应明确聚焦在清晰明确（非广泛）的适应症上，由于产品最后的适应症是从可行性研究分析中得出。并非所有临床研究在进行前均需要可行性研究，申请人应根据产品和已有的历史数据和产品类型来决定。如果临床前研究和/或临床经验足以解决可行性研究中要研究的问题，则可行性研究可以豁免。（4）临床研究研究目的临床研究的目的是获得安全性和有效性数据以支持预期用途。研究目的中应明确预期用途的各个要素：目的、目的人群和

27、使用状况。如有多种预期用途，应分别进行明确论述。原则上，临床研究必须对实验产品在所声称的预期用途或适应症范畴的有效性和安全性进行科学且充足的验证。评价措施和指标应与适应症相应。研究假设研究假设是记录分析的基本。临床研究应具有一种或多种研究目的及相应明确的研究假设。涉及： 明的确验假设为非劣效检查还是优效性检查，如何鉴定有效性 在安全性方面，实验应能证明所申报产品比另一种治疗措施更安全或同样安全，以及如何评价产品的安全性 该产品应用的目的人群，具体使用状况及使用措施所有记录学假设检查应当建立在有临床明显性差别的基本上。研究终点提供有效性科学证据的最直接措施是选择恰当的临床结局，设计有关实验研究，

28、评价（实验成果）在记录学上和临床上对粘连的有关发病率有明显性的并且有临床意义的影响或变化。然而，由于术后粘连导致的临床结局如妇女不孕、由粘连引起的术后疼痛、总体发病率较低且具有时间关联性的肠梗阻发生率具有多元性，因此由粘连导致的临床结局在产品上市前就完毕评价也许既不现实也较困难，而某些能立即测得且不易混淆的指标（参数）能更合理地评价与粘连有关的临床结局。临床研究终点应当是： 客观的 可反复的 可以对目的人群的临床受益提供临床合理的或生物学推断合理的评估临床合理的或生物学推断合理的评估涉及： 经验证的多因子评分系统 有临床意义的粘连发生率 基线无粘连的病人的术后粘连广泛限度和严重限度 具有临床意

29、义的粘连数量减少 基线有粘连的病人的术后粘连广泛限度和严重限度 可采用多种方式报告所观测到的粘连发生率，如无粘连患者的比例、预期手术部位粘连的数量对于粘连广泛限度和严重限度的评分和报告可采用不同的方式及术语。预定部位预定级别粘连原则化复合评分法目前不断被完善和应用，这种措施能提高每个研究内部以及各个研究之间的可再现性。对于任何一种评分原则都必须指明所评分的解剖部位。如果采用的评分系统中使用了如下措施，也需要给出阐明： 评价粘连广泛限度的措施，如用尺直接测量或者评估脏器被覆盖的比例 评价粘连严重限度的措施 将粘连发生率、严重限度和广泛限度评分纳入故意义的复合评分的措施。目前，对于具有临床明显意义

30、的粘连减轻限度还没有一致的原则。此外，对于特定解剖部位的粘连减轻、粘连广泛限度和严重限度的减轻与否具有明显临床意义的信息还非常有限。在设计临床研究时，应仔细考虑所有这些因素（粘连减轻的限度和部位）。应根据研究终点所表白的粘连减轻限度讨论其临床有关性。评价措施如下用于评价粘连减轻的措施中，有些是目前正在使用的，有些还需要进一步测试和完善。不同的措施均有各自的优缺陷。申请人应对所选择的评价措施与否合用于此项临床研究进行论述。a.二次探查手术对于以（宣称）改善最后临床结局（肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引起的术后疼痛）为目的适应症的防粘连产品，通过开腹手术或腹腔镜进行二次探查是目前评价腹腔、盆腔中粘连形

31、成或减少的重要措施。它的长处是直接目视检查，手术操作能完全探查腹腔、盆腔并评价其粘连严重限度。如，膜状、较牢固、结实，并提供可同步进行干预治疗的机会。但使用二次探查手术时需要解决如下问题： 二次手术过程引起的潜在的非预见性的疾病 此类手术对个体受试者的潜在受益（或非受益）有关伦理学问题 盲法问题 与研究人员偏倚有关的问题b.视频记录二次探查手术评价常常附加规定视频记录，以提供对手术过程的永久记录，并为独立第三方对盲法的审查提供工具。随着技术的进步，这种措施的使用高度依赖于记录的质量和可靠性。视频记录应是完整的，并具有足够好的视觉质量，从而可以精确地评价粘连的数量和质量，以及评价手术对这些粘连也

32、许产生何种影响。使用视频记录时需要考虑的一种重要事项是，病人与病人之间腹部评价的措施必须是一致的（如：以同样的顺序评价手术部位，评价的时间相似），以减少也许产生的偏倚。c.影像学评价对于应用于腹腔、盆腔局部，只以变化腹腔、盆腔术后局部粘连为目的适应症，不以（不宣称）改善最后临床结局（肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引起的术后疼痛）为目的适应症的防粘连产品，临床上可以在合适条件下选择合适的部位用超声、核磁共振等无创的影像学评价措施评价防粘连产品的有效性。但应进行无创措施对粘连成果鉴定与实际粘连状况的关联性研究。d.功能性评价当防粘连产品用于骨骼肌时，功能测试在评价粘连限度减轻中显示出巨大的潜力。然而，

33、目前在腹腔盆腔中的应用还比较少。将来也许开发出测定肠道活动性的新措施和测试胃肠道和妇科器官系统功能的其她措施，从而提供非创伤性的替代评价措施，但这些措施还需要进一步研究和验证。e.评价临床结局对于以（宣称）改善最后临床结局（肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引起的术后疼痛）为目的适应症的防粘连产品，也可以对临床结局（肠梗阻、妇女不孕症及由粘连引起的术后疼痛的发病率）进行评价。注意事项临床研究方案中应有如下方面的具体描述： 所评价的解剖部位 进行粘连评分的时间点 粘连的特性（发生率、严重限度、广泛限度）、分级措施和计量措施 每个解剖部位的评价粘连的每个评分项的措施，如：腹腔镜手术、开腹手术、视频记录、超

34、声、核磁共振 如果对于特定病人某些需要评价的解剖部位在解剖学上不存在或无法评价时，对解剖位置的计数 对每个病人或每个治疗组，其每个解剖部位的组合粘连特性评价措施 建立一种有效、可靠的粘连或粘连导致的发病状况的复合评分（合用时）措施临床实验设计a.对照原则上，对于可吸取防粘连产品均需进行随机对照实验，选择同类已上市产品作为平行的对照组。应运用最新的同行评议的文献来证明对照措施的选择是对的的。b.随机随机应在病人通过评估满足术前及术中纳入/排除原则之后及产品使用之前立即进行。随机的时间应记录在病例报告表上。建议通过中央随机系统对病人进行随机分组，以保证病人的安全性和数据的完整性。c.盲法应当尽量将

35、来自于研究人员和患者的偏倚降到最低限度。对于使用安慰剂或阳性对照来说，由于测试组和对照组受试者之间的差别一般是比较明显的，且一般状况下，从病人接受治疗的角度来看，病人更乐意由同一名外科医生来进行初次手术和二次探查手术，因此研究者的盲法解决是存在问题的。可以选择某些方案来控制偏倚，涉及经盲法解决的独立审查者来记录手术视频，或由不参与粘连评分的助手来取用产品/对照品。第三方盲法评价是一种被推荐的、普遍合用的措施，其概念是：由不参与手术的医生（或研究者），通过影像等检查成果，在不懂得病人分组的前提下，在盲态下对粘连限度或其她终点指标进行客观评价的过程。应在可行性研究阶段评价上述或其她也许的措施。d.

36、病人选择原则目的人群应由在特定使用状况下预期从产品的使用中受益的病人构成。临床研究的纳入和排除原则，应拟定能代表目的群体的有关重要变量，如： 年龄 性别 生育状态 怀孕史 由粘连引起的腹腔盆腔病史，如复发性肠梗阻、不育、疼痛 基线粘连水平，如无、轻微、中档、严重，以及轻微、中档、严重的定义 手术史 炎症疾病史 重要器官功能障碍病史 手术伤口分类：清洁、清洁-污染、污染、感染应预先建立手术中的纳入/排除原则。某些排除条款，如活动性盆腔感染、粪便污染、非预期的恶性肿瘤以及广泛的粘连等，也许直到手术才干获知。应考虑排除正在接受某些非预期手术的病人，如输卵管或卵巢摘除手术，由于此类手术也许使粘连评估复

37、杂化，直到产品或对照品放置前才干随机化分组。e.手术操作程序描述使用防粘连产品的临床操作时应涉及如下信息： 何时、何地、以及如何使用 每位病人的最小和最大使用剂量 手术持续的时间 分离措施 也许的有关变量，如，失血量、手套使用等f.随访应预先拟定随访的期限、频率和评价内容。随访内容应合用于产品、手术过程和所要评价的终点。g.记录学措施研究方案中，必须涉及按照记录学原则拟定的样本量计算根据。样本量的拟定应当与研究方案中规定的重要终点指标相相应，对于预期疗效的估计要有文献支持。在方案中应当明确写出与实验目的相应的记录学假设检查，应明确给出所有波及样本量计算的参数，例如，预期的疗效水平、有临床意义的

38、非劣效（优效）界值、检查的明显性水平和把握度等。同步，提供样本量的计算公式，并对公式中相应的参数进行阐明。方案中应提供相应的记录学分析方案，涉及预先制定的对如下问题的定义及措施。a)分析人群数据分析时应考虑数据的完整性，所有签订知情批准并使用了受试产品的受试者必须纳入最后的记录分析。数据的剔除或在原始数据上所进行的任何解决必须有科学根据和具体阐明。临床研究的数据分析应基于不同的分析集，一般涉及全分析集（Full Analysis Set，FAS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中应明确各分析集的定义。对于全分析集中的脱落病

39、例，其重要研究终点的缺失值的弥补措施应在方案中予以阐明，建议采用不同的缺失数据结转措施进行敏捷度分析，以评价缺失数据对研究成果稳定性的影响，如末次数据结转法（Last Observation Carried Forward, LOCF）及最差值法（Worst Scenario Analyses）等。重要研究终点指标的分析必须同步在全分析集和符合方案集上进行；对于基线描述和次要终点指标也建议在全分析集和符合方案集的基本上进行，当以上两种数据集的分析结论一致时，可以增强实验成果的可信性，当不一致时，应对其差别进行清晰的讨论和解释。如果符合方案集中被排除的受试者比例太大，则会影响实验的有效性分析。安

40、全性指标的分析应基于安全集。b)分析措施的选择临床研究数据的分析应采用国内外公认的典型记录措施。临床研究方案应当明确记录检查的类型、检查假设、鉴定疗效有临床意义的界值（非劣效界值或目的值）等，界值的拟定应有根据。对于重要研究终点，记录成果需采用点估计及相应的95%可信区间进行评价。通过将组间疗效差的95%可信区间与方案中预先指明的具有临床意义的界值进行比较，从而判断受试产品与否满足方案提出的假设。不能仅将p值作为对重要研究终点进行评价的根据。实验组与对照组基线变量间应当是均衡可比的，如果基线变量存在组间差别，应当分析基线不均衡也许对成果导致的影响；分析时还必须考虑中心效应，以及也许存在的中心和

41、治疗组别间的交互效应对成果导致的影响。h.病例报告表病例报告表应涵盖研究各个阶段的所有有关信息，涉及病人的筛选、病人入组、初始治疗阶段、粘连评价和所有其她病人随访信息。应当保存所有可行性研究及临床研究的病历及有关记录，以便评价未纳入病人的理由等实验有关问题。对于手术环节，病例报告表应记录也许对终点导致混淆的变量（协同变量），如： 未经清洗的手套、纱布和纸巾带来的粉末所导致的异物 手术持续时间 失血量 粘连分离的数量和位置 粘连类型，如，新生或再形成 手术伤口分类：清洁、清洁-污染、污染、较脏i.输送装置（如有）应在临床方案中描述与防粘连产品同步使用的输送装置，并对研究人员和从业者培训有关信息。

42、应将输送装置纳入产品安全性和有效性评价中。j.知情批准病人须对如下内容保持充足知情： 新产品的安全性和有效性尚未确认 在治疗中粘连也许恶化 粘连可引起或增长某些疾病的发病率，如女性不育或疼痛 粘连可防治或减少某些疾病的发病率，如阻塞性吻合口渗漏 由剖腹手术术后粘连引起的小肠梗阻发生率大概为5 如果使用二次探查，应告知病人也许会产生的新风险要生育的妇女应在可行性研究时被排除，并告知该防粘连产品对生育能力的影响尚未拟定。k.注意事项a)开腹手术对比腹腔镜手术一般应分别用剖腹手术模型和腹腔镜手术模型评价防粘连产品。剖腹手术和腹腔镜手术的粘连形成存在明显的定量和定性差别，因此剖腹手术的研究数据也许无法

43、精确推断到腹腔镜手术模型上，反之亦然。b)恶性肿瘤若将防粘连产品用于已知或新发现恶性肿瘤的患者时，应预先进行针对产品与否增进肿瘤生长/转移的临床前研究和临床研究。l.临床风险/受益分析合理的安全性和有效性保障建立在对风险/收益的科学分析基本之上。为了进行风险/收益分析，收集完整、客观和不偏倚的安全性和有效性数据非常核心。风险/受益分析应基于对产品、有关数据和粘连形成与避免的科学机理的进一步理解，分析应尽量客观，并以数据为基本。风险分析应指出产品使用过程中所有已知风险和潜在风险，涉及临床手术操作所随着的风险，以及由于使用产品导致的风险。应单独分析或组合分析这些风险。收益分析应阐明患者的潜在受益状

44、况，涉及有关不同患者人群也许存在受益差别的状况。（四）产品风险分析根据YY/T 0316医疗器械风险管理对医疗器械的应用，申请人应对产品原材料、生产加工过程、包装、灭菌、运送、贮存、使用等产品寿命周期的各个环节，从能量危害（若波及）、生物学危害、环境危害、有关使用的危害以及由功能失效、维护及老化引起的危害等方面进行风险分析，详述所采用的风险控制措施。根据YY/T 0316，申请人应对产品原材料、生产加工过程、包装、灭菌、运送、贮存、使用等产品寿命周期的各个环节实行风险管理。应提供产品上市前对前期风险管理活动的评审所形成的风险管理报告，此报告旨在阐明并承诺： 风险管理筹划已被对的地实行 综合剩余

45、风险是可接受的 已建立产品上市后的追溯与临床应用信息收集制度产品风险管理报告涉及风险分析、风险评价、风险控制概述的产品风险管理资料。至少应涉及：1.产品安全特性清单2.产品可预见的危害及危害分析清单（阐明危害、可预见事件序列、危害处境和也许发生的损害之间的关系）3.风险评价、风险控制措施以及剩余风险评价汇总表：对于风险管理报告及提交的风险管理资料的规定可参照YY/T 0316附件。（五）产品技术规定根据医疗器械注册管理措施（国家食品药物监督管理总局令第4号）的规定，产品技术规定应符合国标、行业原则和有关法律、法规的规定。在此基本上，申请人应根据产品的特点制定保证产品安全有效、质量可控的技术规定

46、。产品技术规定及实验措施均应通过验证。技术规定应涉及但不限于如下内容： 性状（薄膜、凝胶、溶液） 产品尺寸、装量（如合用） 构成成分 物理性能 化学性能 不盼望物质残留 重金属残留 热原 无菌 输送装置性能规定（如合用） 注册检测报告检测报告应当由国家食品药物监督管理总局承认的检测机构出具，产品在检测机构承检范畴内。（六）产品阐明书和标签应按照医疗器械阐明书和标签管理规定（国家食品药物监督管理总局令第6号）编制产品阐明书和标签。产品阐明书和标签中应涉及但不限于如下内容： 简要的产品阐明 适应症 禁忌症 警告/注意事项 也许的不良事件 合用人群 使用阐明四、参照文献1医疗器械监督管理条例（中华人民共和国国务院令第650号）2医疗器械注册管理措施（国家食品药物监督管理总局令第4号）3医疗器械临床实验规定（国家食品药物监督管理局令第5号）4医疗器械阐明书和标签管理规定（国家食品药物监督管理总局令第6号）5 Guidance for Resorbable Adhesion Barrier Devices for Use in Abdominal and/or Pelvic Surgery; Guidance for Industry，FDA CDRH，.6.18