临床试验数据核查指导原则

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1、附件3仿制药质量和疗效一致性评价临床实验数据核查指引原则为贯彻贯彻国务院办公厅有关开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见（国办发8号），进一步规范仿制药质量和疗效一致性评价（如下简称一致性评价）临床实验数据核查规定，保证药物检查质量，制定本指引原则。一、目的一致性评价临床实验数据核查的重要目的是对生物等效性实验和临床有效性实验等临床研究数据开展核查，确认其真实性、规范性和完整性。二、组织（一）国家食品药物监督管理总局负责全国一致性评价临床实验数据核查的统筹和监督管理。（二）国家食品药物监督管理总局食品药物审核查验中心（如下简称核查中心）负责指引全国一致性评价临床实验数据核查工作，负责组织对国内仿

2、制药物的临床实验数据进行抽查；负责组织对进口仿制药物的国内临床实验数据进行核查；负责组织对进口仿制药物的国外临床实验数据进行抽查；负责对一致性评价办公室、国家食品药物监督管理总局药物审评中心在技术评审过程中发现的临床实验数据问题开展有因核查。（三）省级食品药物监督管理部门负责组织对所受理的国内仿制药物的临床实验数据进行核查。三、程序（一）国内仿制药物1. 省级食品药物监督管理部门对一致性评价资料和补充申请资料进行接受、受理和形式审查。一般在形式审查后30日内组织临床实验数据核查。2. 省级食品药物监督管理部门结合申请人提交的一致性评价申报资料、仿制药质量和疗效一致性评价临床实验数据核查申报表（

3、附1）制定核查方案，选派核查组。核查组一般由24名核查员构成，核查组按照核查方案开展核查，并完毕仿制药质量和疗效一致性评价临床实验数据现场核查发现问题（附2）、仿制药质量和疗效一致性评价临床实验数据现场核查报告（附3）。3. 省级食品药物监督管理部门对仿制药质量和疗效一致性评价临床实验数据现场核查报告进行审核。4.核查中心根据各省一致性评价临床实验现场核查进展状况，定期制定抽查筹划，开展监督检查工作。（二）进口仿制药物1.国家食品药物监督管理总局行政事项受理服务和投诉举报中心对一致性评价资料和补充申请资料进行接受、受理和形式审查，形式审查后将资料送核查中心。2. 对申请人提交的进口仿制药物的国

4、内临床研究数据，核查中心一般在收到资料后30日内组织核查。核查中心结合申请人提交的一致性评价申报资料、仿制药质量和疗效一致性评价临床实验数据核查申报表制定现场核查方案，选派核查组。核查组一般由24名核查员构成，核查组按照核查方案开展核查，并完毕仿制药质量和疗效一致性评价临床实验数据现场核查发现问题仿制药质量和疗效临床实验数据现场核查报告。3. 对申请人提交的进口仿制药物的国外临床实验数据，核查中心根据申报状况，定期制定抽查筹划，开展境外现场核查工作。4. 现场核查结束后，核查中心将核查成果转交一致性评价办公室。四、基本规定 （一）保证受试者的安全与权益得到保护 所有的实验方案及其修改均应经伦理

5、委员会进行伦理审核后方可实行，并且必须在得到受试者候选人或其合法代表人签订的知情批准书后才干开始实验。 （二）保证评价产品的一致性 用于生物等效性实验和临床有效性实验的一致性评价的产品应与拟供应市场的产品具有一致的生产条件、生产批量、生产工艺处方、原辅料来源和生产设备。波及变更的，应当与变更后的保持一致。 （三）保证数据的真实性、可靠性和临床实验开展的合规性1.真实性开展一致性评价工作应当坚持诚实守信，保证申报资料与原始记录的真实性，严禁任何虚假行为。2.可靠性应保证申报资料与原始数据一致。应当规范一致性评价过程中的记录与数据的管理，保证数据记录精确真实、清晰可追溯、原始一致、及时同步记录、能

6、归属到人、完整持久，并且采用必要的措施保证数据完整性。3.合规性一致性评价中波及的临床实验过程应当符合药物临床实验质量管理规范（GCP）及有关指引原则的规定。五、核查要点（一） 人体生物等效性(BE)/人体药代动力学(PK)实验、临床有效性实验通用内容1.临床实验条件与合规性（含各方在临床实验项目中职责贯彻）1.1 临床实验单位承当药物临床实验的条件与合规性1.1.1临床实验须在具有资质的医院内进行，贯彻临床实验条件与否支持实验项目实际的实行过程。1.1.2具有合法的备案证明或药物临床实验批件。1.1.3核对项目开始实行时间与国家食品药物监督管理总局备案证明或药物临床实验批件时间相符性。1.2

7、伦理审查批件及记录的原始性及完整性1.2.1有出席伦理审查会议的签到表和委员讨论的原始记录。1.2.2委员表决票及审查结论保存完整且与伦理审批件一致。1.3临床实验合同经费必须覆盖临床实验所有开支（含检测、受试者营养/交通费补贴、研究者观测费等）。1.4申办者/合同研究组织（CRO）按照药物临床实验质量管理规范原则、方案及合同承当相应职责的文献和记录（如合同或方案中规定的项目质量管理责任及监查、稽查有关记录等）。2.临床实验部分（以研究数据的真实完整性为关注点）2.1受试者的筛选/入组有关数据链的完整性2.1.1 申报资料的总结报告中筛选、入选和完毕临床实验的例数与分中心小结表及实际临床实验例

8、数一致，若不一致须追查例数修改的环节。2.1.2 方案执行的入选、排除原则符合技术规范（如实记录体检、血尿常规、血生化、心电图等具体内容）。2.1.3 受试者代码鉴认表或筛选、体检等原始记录涵盖受试者身份鉴别信息（如姓名、住院号/门诊就诊号、身份证号、联系地址和联系方式等），由此核查参与临床实验受试者的真实性。2.1.4对受试者的有关医学判断和解决必须由本机构具有执业资格的医护人员执行并记录，核查医护人员执业许可证及其参与临床实验的实际状况。2.1.5受试者在方案规定的时间内不得反复参与临床实验。2.2知情批准书的签订与实验过程的真实完整性2.2.1已签订的知情批准书数量与总结报告中的筛选和入

9、选病例数一致。2.2.2所有知情批准书签订的内容完整、规范（含研究者电话号码，签订日期等）。2.2.3知情批准签订时间不得早于伦理批准时间，记录违规例数。2.2.4 知情批准书按规定由受试者本人或其法定代理人签订（必要时，多方核算受试者参与该项实验的实际状况）。2.3 临床实验过程记录及临床检查、化验等数据的溯源2.3.1临床实验的原始记录，如执行方案、病例报告表（CRF）、采血记录、接种记录、观测记录、受试者日记卡等保存完整；核查任何一项不完整、不真实的数据。2.3.2核查CRF记录的临床实验过程（如访视点、接种时间、采血点、观测时间等）与执行方案的一致性；核查任何一项不一致、不真实的数据。

10、2.3.3 核查CRF中的检查数据与检查科、影像科、心电图室、内镜室（LIS、PACS等信息系统）/等检查数据一致；核算任何一项不一致/不能溯源的数据。2.3.4核查CRF中的数据和信息与住院病历（HIS）中入组、知情批准、用药医嘱、访视、病情记录等关联性记录；核算完全不能关联的受试者临床实验的实际过程。2.3.5核查门诊受试者的CRF中入组、访视、病情记录等信息与门诊病历（研究病历）的关联性（必要时，可通过医院HIS系统核查门诊就诊信息）。2.3.6受试者用药应有原始记录，如受试者日记卡或医嘱或原始病历（住院/门诊/研究病历）等；核查记录的完整性（用药时间、用药量等）及其原始性。2.3.7

11、CRF/研究病历中的临床检查数据与总结报告一致（2.3.3款继续核查）；贯彻任何一项不一致数据发生的原由。2.3.8核查CRF的不良事件(AE)的记录及判断与原始病历/总结报告一致，核算并记录漏填的AE例数。2.4CRF中违背方案和严重不良事件（SAE）例数等核心数据2.4.1核查CRF中合并用药记录与门诊/住院病历记载与否一致，核算并记录漏填的合并用药例数；若一致则核算其与总结报告与否一致。2.4.2核查CRF中违背方案的合并禁用药的记录与门诊/住院病历记载与否一致，核算并记录漏填合并方案禁用药的例数；若一致则核算其与总结报告与否一致。2.4.3 CRF中偏离和/或违背方案有关记录和解决与实

12、际发生例数（门诊/住院病历）及总结报告一致；核算并记录漏填的例数。2.4.4 CRF中发生的SAE解决和报告记录，与原始病历（住院病历、门诊/研究病历）、总结报告一致；核算并记录瞒填的例数。2.5 实验用药物的管理过程与记录2.5.1 实验用药物的来源和药检具有合法性。2.5.2 实验用药物的接受、保存、发放、使用、留样和回收有原始记录；核算原始记录各环节的完整性和原始性。2.5.3 实验用药物接受、保存、发放、使用、留样和回收原始记录的数量一致，核算并记录各环节数量的误差。2.5.4实验用药物运送和储存条件应符合实验方案的规定。2.5.5实验用药物批号与药检报告、总结报告等资料一致。2.6临

13、床实验的生物样本采集、保存、运送与交接记录2.6.1 生物样本采集、预解决、保存、转运过程的各环节均有原始记录；追溯各环节记录的完整性和原始性。2.6.2血样采集时间与筹划时间的变化与总结报告一致。2.6.3根据化学药物性质需进行特殊解决的生物样本采集、预解决应在方案中有规定，且原始记录与方案规定一致。3.数据库部分（以原始数据、记录分析和总结报告与锁定的数据库一致性为关注点）3.1 数据库锁定后与否有修改及修改阐明；核算和记录无阐明擅自修改的数据。3.2 锁定数据库的入组、完毕例数与实际发生的入组、完毕例数相应一致；核算和记录不一致的例数。3.3 核查锁定数据库与CRF和原始病历记录的重要疗

14、效指标及安全性指标一致性(如有修改需进一步核查疑问表的修改记录)；记录检查例数和擅自修改的数据。3.4 核对记录报告例数与锁定数据库的一致性。3.5 核对总结报告例数与锁定数据库的一致性。4.委托研究其她部门或单位进行的研究、检测等工作，与否有委托证明材料。委托证明材料反映的委托单位、时间、项目及方案等与否与申报资料记载一致。被委托机构出具的报告书或图谱与否为加盖其公章的原件。对被委托机构进行现场核查，以确证其研究条件和研究状况。5. 浮现下列状况，视为回绝或逃避核查5.1 迟延、限制、回绝核查人员进入被核查场合或者区域的，或者限制核查时间的；5.2无合法理由不提供或者规定期间内未提供与核查有

15、关的文献、记录、票据、凭证、电子数据等材料的；5.3以声称有关人员不在,故意停止经营等方式欺骗、误导、逃避核查的；5.4 回绝或者限制拍摄、复印、抽样等取证工作的；5.5 其她不配合核查的情形。（二）人体生物等效性(BE)/人体药代动力学(PK)实验专有内容6. BE、PK生物样本检测部分（检测数据的真实完整性为重点）6.1具有与实验项目相适应实验室检测设备与条件6.1.1分析测试的核心实验设备、仪器应有有关维护记录。6.1.2 遵循药物I期临床实验管理指引原则(试行), 12月2日后来的实验项目须启动源计算机（采集原始数据的计算机）和工作站的稽查系统。6.2生物样本检测实验过程记录的真实完整

16、性6.2.1生物样本检测实验须有完整的原始记录（涉及实验单位、人员、日期、条件及实验成果等）；核算记录的完整和原始性。6.2.2 生物样本分析措施学确证的原始数据与总结报告一致。6.2.3 核查血药浓度数据与相应原则曲线计算的一致性；现场重新计算用以核算实验数据的真实性。6.3生物样本的管理轨迹可溯源6.3.1 生物样本有接受、入库、寄存的原始记录，且记录完整（含样本标记、数量、来源、转运方式和条件、达到日期和达到时样本状态等信息）6.3.2 贮存的生物样本有领取、存入的原始记录。6.3.3 在规定期限内，该项目保存的生物样本留样及其原始记录；核查留存生物样本的实际数量及记录的原始性。6.4分

17、析测试图谱的可溯源性6.4.1 图谱上的文献编码/测试样本编码与受试者生物样本编码的相应关系可以追溯；核算和记录不可追溯的环节。6.4.2 所有纸质图谱涉及完整的信息（进样时间、峰高/峰面积等）；核算和记录不完整的信息。6.4.3 核查未知样本、措施学验证样本及随行原则曲线、QC样本的图谱，并在源计算机溯源，核对其与工作站电子图谱的一致性；记录检查数量以及不一致和不可溯源的数量。6.4.4 核查未知样本、随行标曲、QC样本图谱其进样/采集时间与文献编码顺序、实验时间顺序的相应一致性；追踪和记录所有不一致的数据。6.4.5 纸质图谱数据与总结报告一致性，记录不一致数量。6.5 核查并记录影响Cm

18、ax、AUC等BE评价数据手动积分。6.6复测生物样本应有复测数量、复测因素、采用数据的阐明。6.7 血药浓度/药代动力学/生物等效性的分析计算数据及成果在相应的软件上可重现，且与总结报告一致。六、鉴定原则（一） 对临床研究过程中原始记录、数据进行现场核查，发现如下情形之一的，核查结论鉴定为“不通过”：1. 发现真实性问题；2. 回绝、不配合核查，导致无法继续进行现场核查。 （二） 现场核查存在的问题，建议结合该品种的具体审评状况，评判对有效性和安全性指标的影响。附：1. 仿制药质量和疗效一致性评价临床实验数据核查申报表 2. 仿制药质量和疗效一致性评价临床实验数据现场核查发现问题 3. 仿制

19、药质量和疗效一致性评价临床实验数据现场核查报告附1仿制药质量和疗效一致性评价临床实验数据核查申报表（合用于生物等效性实验）药物名称接受号/受理号剂 型规 格 实验名称备案号/临床批件号总支付费用（万元）申请人组织机构代码/统一社会信用代码申请人地址联系方式联系人手机邮箱申请机构监查员CRO（如有）CRO监查员姓名CRO组织机构代码/统一社会信用代码CRO地址CRO项目负责人电话临床部分临床实验机构组织机构代码/统一社会信用代码临床实验机构地址项目实行科室名称重要研究者药物临床实验项目临床部分起止时间临床部分合同金额（万元）伦理审查批件号知情批准书签订人数实验筹划例数筛选例数入选例数完毕例数实验

20、用药物保存原始记录与否符合项目规定与否留样实验药物批号参比药物批号填写用量最小单位实验药物接受量使用量剩余量返还量参比药物接受量使用量剩余量返还量生物样本采集与否有原始记录 有 无样本预解决记录 有 无样本保存/转运记录 有 无项目的监查记录 有 无项目的稽查记录 有 无分析测试部分分析测试实验室组织机构代码/统一社会信用代码重要研究者分析测试实验室地址药物临床实验项目分析测试起止时间分析测试部分合同金额（万元）样本保存/转运记录 有 无生物样本留存/销毁记录 有 无样本解决/测试实验原始记录 有 无测试仪器稽查轨迹与否应用 有 无措施学确证、QC样本、随行曲线、测试样本图谱 可溯源 不可溯源

21、总结报告、纸质图谱与电子图谱与否一致 是 否项目的监查记录 有 无项目的稽查记录 有 无仿制药质量和疗效一致性评价临床实验数据核查申报表 （合用于临床有效性性实验）药物名称接受号/受理号剂 型规 格 实验名称备案号/临床批件号总支付费用（万元）申请人组织机构代码/统一社会信用代码申请人地址联系方式联系人手机邮箱申请机构监查员CRO（如有）CRO监查员姓名CRO组织机构代码/统一社会信用代码CRO地址CRO项目负责人电话手机邮箱记录分析单位注册地址记录负责人姓名电话手机邮箱临床中心实验室（如有）地址组织机构代码/统一社会信用代码组长单位机构名称参与单位的数目实验筹划总例数筛选例数入选例数完毕例数

22、项目承当机构临床实验机构1组织机构代码/统一社会信用代码临床实验机构地址项目承当机构项目实行科室名称重要研究者项目承当机构费用金额（万元）平均单例费用（万元）药物临床实验项目临床部分起止时间伦理审查批件号（含补充批件号）方案执行版本号知情批准书签订数量知情批准书版本号实验筹划例数筛选例数入选例数完毕例数违背方案例数违背方案状况与否与总结报告一致 是 否住院/门诊病历中有无临床实验有关原始记录 有 无合并用药与门诊/住院病历与否一致 是 否实验用药物保存原始记录与否符合项目规定 是 否与否留样 是 否实验药物批号参比药物批号填写用量最小单位实验药物接受量使用量剩余量返还量参比药物接受量使用量剩余

23、量返还量SAE的发生 有 无SAE的报告例数AE报告的病例数应急信封与否有过拆阅 是 否拆阅份数总结报告、锁定的数据库与原始数据一致性 是 否项目的监查记录 有 无项目的稽查记录 有 无附2仿制药质量和疗效一致性评价临床实验数据现场核查发现问题药物名称接受号/受理号剂 型规 格注册申请单 位注册地址实验项目被核查单位核查地点核查日期发现问题核查组组长日期成员日期观测员(如合用)日期被核查单位签字/盖章日期注：本表一式三/四份，核查派出机构、注册申请人、被核查单位、观测员(如合用)各一份。附3仿制药质量和疗效一致性评价临床实验数据现场核查报告药物名称接受号/受理号剂 型规 格注册申请单 位注册地址实验项目被核查单位核查地点核查日期核查情况核查内容及核查过程简述:评定结论 不通过。 现场检查存在下列问题，建议结合该品种的具体审评状况，评判对有效性和安全性指标的影响：核查组组长日期成员日期核查派出机构审核意见核查派出机构经办人签名： 年 月 日核查派出机构（公章）核查派出机构有关部门负责人签名： 年 月 日核查派出机构负责人签名： 年 月 日备注注：本表一式两份，核查派出机构存档一份，报送一致性评价办公室一份。