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1、专题笔谈】先天性中枢性肺泡低通气综合征：一种新的疾病分类文章来源 ：中华结核和呼吸杂志, 2016,39(10): 755- 756作者：韩芳在2014年第3版国际睡眠疾病分类(ICSD - 3)中涵盖的肺泡 低通气综合征中，不少属于与中枢调节功能障碍有关的不 愿呼吸者1,2。中枢调节功能异常与长期低氧和(或)高CO2刺激导致化学感受器钝化、脑干呼吸中枢病变有关， 也可见基因突变所致3，其中与遗传有关者最典型的当属 先天性中枢性肺泡低通气综合征(congenital cent ral hypoventilation syndrome, CCHS)。CCHS 以肺泡通气不足 和自主神经功能失调为
2、主要表现，发病的关键在于 PHOX2B(paired - like homeobox 2B)基因功能的改变导致呼 吸中枢化学感受器的敏感性降低。 PHOX2B 基因检测已经成 为确诊CCHS的必需检查手段，可预测患者的预后，使 CCHS成为睡眠呼吸领域由基础研究转化为临床应用的转化 医学和精准医疗的典型案例4。CCHS作为一种遗传性疾 病，多数在婴幼儿起病，但儿童和成人发病的晚发型患者 也有越来越多的报道。美国胸科学会(ATS)分别于1999和 2010 年在 Am J Respir Crit Care Med 发表了有关 CCHS 诊 断、治疗和遗传机制的指南4,5，大大加强了对该疾患的认
3、识；随着睡眠医学的发展，CCHS的诊断和治疗也取得了大 的进展，多导生理记录仪睡眠呼吸监测的普及应用可以在 早期提供肺泡低通气的客观依据，家庭机械通气治疗则大 大改善了患者的预后。、患病情况CCHS属罕见病，病例报道最早见于1970 年，人群患病率尚不清楚。在我国仅有个案报道，国外文 献报道发现不同性别、种族的人群之间的患病情况相当 6。二、病因及发病机制PHOX2B基因影响呼吸中枢调节和自 主神经系统的功能。尽管常规脑影像检查和尸检没有发现 中枢神经系统的器质性病变，但功能性核磁共振显像显示 大脑与呼吸调控相关的多个部位对高CO2及低氧刺激的反 应明显减弱或消失，与呼吸生理检查的结果一致。1
4、00%的 患者存在PHOX2B基因的变化4,约90%的为新生突变(de novo mutation),其余5%10%遗传自父母，遗传模式为常 染色体显性遗传。PHOX2B的基因型与CCHS的临床表型密 切相关,如疾病的严重程度受突变类型的影响；突变位点 越多,发生清醒肺泡低通气及呼吸衰竭等严重疾病的可能 性越大，严重者需要24 h持续通气支持；某些患者则病情 轻、发病晚；存在移码突变者罹患神经系统肿瘤的风险更 三、临床表现CCHS最突出的临床表现与肺泡低通气有关 2。肺泡低通气甚至呼吸衰竭在出生时就出现，睡眠期表 现最为突出，严重者白天出现肺泡通气不足。低通气不能 以原发的肺、神经系统或代谢性
5、疾病解释。各方面表现正 常的婴儿如存在发绀、喂养困难及肌张力低下应怀疑存在 CCHS，少数可出现中枢性呼吸暂停。患儿通常不会表现出 显著的气短、呼吸窘迫的体征，在临床检查时呼吸可能正 常，但上呼吸道感染、腹泻及麻醉等应急状态下出现危及 生命的呼吸事件如呼吸衰竭、肺动脉高压、肺源性心脏病 或缺氧性神经损伤，经插管机械通气后撤机困难，出现水 肿和嗜睡往往是呼吸衰竭的早期征象。尽管属于先天性遗 传疾病，近年来在儿童或成年后发病的晚发型患者也有不 少报道。其他容易合并的先天异常包括先天性巨结肠(约 16%的CCHS患者)、自主神经功能障碍如心率变异性降低或 低血压、神经系统肿瘤如神经节细胞瘤、早发的吞
6、咽功能 障碍以及视觉异常(如斜视)。大多数患者认知功能正常，但 可能存在发育迟滞。四、诊断与鉴别诊断 1诊断标准：CCHS 的诊断必须满足以下2条标准2：(1)存在睡眠相关的 肺泡低通气；(2)存在 PHOX2B 基因突变，需排除原发的 心、肺、脑、神经肌肉及代谢性疾病等引起的肺泡低通 气。2实验室检查： 多导生理记录仪睡眠呼吸监测显示存在明显的睡眠低氧血 症和高碳酸血症，同步经皮 CO2 监测可定量反映睡眠时通 气量的动态变化。尽管可能同时存在中枢性呼吸暂停，但 突出表现为潮气量降低和呼吸频率的下降，与大多数其他 类型儿童睡眠呼吸障碍不同，这种异常改变在非快动眼睡 眠期比快动眼睡眠期更严重，
7、与阻塞性睡眠呼吸暂停相关 的胸腹矛盾呼吸和打鼾并不常见。脑电图检查结果显示， 即使在血气明显异常的情况下，患者也不会从睡眠中觉 醒。重复呼吸法测定发现患者对低氧和高 CO2 刺激几乎无 反应，尽管在清醒时动脉血气可能维持正常，但睡眠期间 均存在异常。未治疗或控制不佳者会出现代偿性呼吸性酸 中毒，血碳酸氢根水平升高。过度通气试验结果表明，患 者在清醒状态下主动过度通气后血气分析结果可显著改善 甚至恢复正常2。患者血常规常发现红细胞增多，提示慢 性缺氧。头颅 CT 和磁共振扫描结果通常正常，脑干无器质 性病变。心电图、超声心动图或心导管检查可能发现肺动 脉高压，肺功能检查多正常。本病必须通过 PH
8、OX2B 基因 检测确诊，由于基因检测技术的普及，国外的不少患者在 出生后 1 周内即可确诊，国内的相关技术已成熟，关键在 于提高对本病的认识。3鉴别诊断：CCHS 需与其他形式的中枢性肺泡低通气相鉴别，如 Chiari 畸形、外伤或肿瘤等其他原因导致的中枢性肺泡低通气、肥胖低通气综合征以及小儿Wernick病等代谢障碍。CCHS还要与神经肌肉功能障碍如，膈肌麻痹或肌营养不良继发 的肺泡低通气相鉴别。婴儿胃食管反流等导致的呼吸暂 停或危及生命的窒息事件常常会被误认为CCHS，但PSG常 表现为间歇出现的阵发的呼吸暂停，而并非持续的肺泡低 通气。伴显著肺动脉高压和肺源性心脏病者可能被误诊为 先天
9、性心脏病。五、治疗1 般治疗：CCHS患者需要严 密监控，刚入睡就有可能出现严重低通气甚至呼吸骤停。 对呼吸兴奋剂的反应差，建议不要游泳、潜水。作为种 遗传性疾病，不可能自愈，需要终生管理。由于存在家族 性发病和常染色体显性遗传的可能，患者的父母也应进行 遗传基因测定并在考虑再育时进行遗传咨询。2通气治疗：治疗的主要目标是保持气道通畅并保证足够 的通气量维持氧合和CO2的排出。此类患者需要终生应用 通气支持，不要考虑脱机的问题。对于绝大多数婴幼儿患 者，ATS4推荐早期通过气管切开进行机械通气，无创通气 不作为首选。在68岁以后可切换为无创通气模式。在呼 吸机选择方面，不推荐在气管切开时应用双水平呼吸机 (BPAP),若需通过鼻面罩应用，应考虑T模式。单纯氧疗疗 效差，甚至可能加重CO2潴留，应在机械通气的同时应 用。参考文献(略)
先天性中枢性肺泡低通气综合征：一种新的疾病分类
