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1、乙肝核酸定量检测试剂注册申报资料技术指导原则简介SFDA届疗器械技术审祁中心审评三处吕允风乙型肝炎病毒脱氧核糖核酸(DNA)定量检测试剂注册申报资料技术指导原则上,刖O范围注册申报要求名词解释参考文献范围本指导原则适用于实时荧光PCR方法的 乙肝病毒）调定量检测试剂不适用于国家法定血源筛查用HBV DNA 检测试剂。注册申报要求综述资料-产品说明书拟定产品标准及编制说明-注册检测主一要原材料研究资料主要生产工艺及反应体系的研究资料-分析性能评估资料参考值（参考范围）确定资料-稳定性研究资料临床试验资料注册申报要求一说明书【预期用途】.应至少包括以卜儿部分内容】 试剂息用于定域检测人血洁、血浆等
2、样本中的HBVDNA.待测人群特征=主墨为接受抗病毒治疗的乙肝患者临床用途；H要通过对乙肝患者血中HBVDNA基线水平和变化情 况的监测.用于评估抗病毒治疗的应答和治疗效果监测. 如有其他用途（如陶静性感染的辅助诊断）则应对产品适应症人 群、预期用途另行说明，并提供与之相应的分析性能评估以及临 .床软迎等-瓷料.本指等原则内容仅针对治疗耶1测用途进行要求.注册申报要求一说明书如果试剂盒中不包含用丁核酸分离/纯化的试 剂叩分，则应在此注明经验证后推荐配合使用 的商品化核酸分离/纯化试剂盒检验结果应用IU/eI表示注册中报要求一主要原材料企业内部参考品:建议采用部参病毒的血清/ 血浆建立参考品，不
3、宜使用质粒，质控品：采用混合阴性人血浆或血清作为基质注册申报要求一上要生产工艺及反应 体系DNA提取纯化方法优化，建议包含纯化步骤， 内标、校准品、质控品均应全程参与提取纯化 不建议采用煮沸法进行DNA提取.样本量应不少200微升,加样量和反应体积 参考相应行业标准，经研究验证后确定。注册申报要求一上要生产工艺及反应 体系-试剂盒的内标，校准品、质控韶设省样本反应管应设置合理的内对照（内标）以对管内抑 制可能造成的假阴性结果进行质控.对内标的Gt值应 有明确的范围要求0HBV DNA定量检测试剂的质控品应至少设置三个催c 级水平的系列质控品:临界阴性质控品、强闻性质控品 和阴性质控品。校准品和
4、质控品均应参与样本核酸的 平行提取，以对整个PCR反应过程，试剂/设格、交 义污染等环廿进仃含理质h t控制.企业应对各M1质控 品的Ct值做出明碑的范围要求。注册申报要求一分析性能评估乙肝病毒核酸（DNA）提取：应有纯化步骤， 验证提取效率。-最低检出限与定量限：将只有95%以上阳性 检出率的病毒水平作为最低检出限。建议最低 检出限应不高JL30IU/mlo将多次（至少10次） 测量的结果符合试剂准确度要求的最低病毒水 平作为定量限平对不同基因型（至少包括B、 C、D型）进行验证o注册申报要求一分析性能评估 HBV不同基因型的覆盖应对乙肝病毒不同基因型（至少包括B、C、D 型）进行检测，币:
5、点考察各基因型病毒样本的 分析足敏度、准确性及精密度指标，每个基因 梨的病毒样本稀释成至少3个浓度水1S对每 水平样本进行重复测定，注册申报要求一分析性能评估特异性:交义反应：病原体种类主要考虑以卜儿方面可 能性：核酸序列具有同源性，易引起相同或相 似的临床症:状干扰物质；内源性物质和常用的治疗药物注册中报要求一临床试验选择境内L：批准上市、临床普遍认为质量较好 的同类产品作为对比试剂，采用拟申报产品（以卜称考核试剂）与之进行对比试验研究， 证明本品与l：上市产品等效或优T12上市产品 对比试软结果不一致（检测值差异较大）的样 本应采用公认较好的第三方试剂进行验证注册中报要求一临床试验临床研究
6、单位病例选择样本统计分析差异样本验证I注册申报要求一临床试验临床研究单位（至少三家）：应考虑到各试验 单位之间的平行性和一定的地域代表性，临床 *”Z注册申报要求一临床试验 病例选择：临床试验应样本数需不少于500例， 其中应主要选择乙型肝炎患者样本（阳性样本），不少于450例。在病例选择时 应考虑到地域性的差别，应涵盖不少于10例D基因型，应注重不同药物治疗的乙 肝病人。阳性样本应覆盖试剂线性范围，均匀分布高、中、低值。建议选择不少 于50例的HBV阴性样本进行比对试验，阴性样本主要考虑可能存在的交叉反应 情况，应选择其他类肝炎病毒感染、其它良性或恶性肝脏疾病患者，以从临床角 度考察其特异性
7、。注册申报要求一临床试验样本临床试验中所涉及的样本类型应为实际临床检测中常用的样本类型。对于同时能够检测血清和血浆样本的试剂，应对至少 50例同一乙型肝炎患者分别采集的血清和血浆样本进行比对试验研究，阳性样本 应包括强、中、弱阳性及部分阴性样本。临床研究应以新鲜样本为主，如采用库 存样本应另行说明。注册申报要求一临床试验统计分析常用相关性、线性回归对log10滴度结果进行统计分析，考察两组数据之间是否存在相关性，统计分析应可以证明 两种方法的检测结果无明显统计学差异。选择交叉四格表的形式总结两种试剂的 定性检测结果，对定性结果进行四格表卡方或kappa检验，对检验结果进行符合 率分析，计算阳性符合率、阴性符合率和总符合率。
乙肝核酸定量检测试剂注册申报资料技术指导原则简介
