介入医疗器械临床前研究、临床试验审批及临床试验的相关技术要求解读

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1、介入医 疗 器械 临 床前研究、 临 床 试验审 批 及 临 床 试验 的相关技 术 要求解 读 国 药 局器 审 中心 程茂波 2017-9  杭州 内容 介入 产 品延 续 注册常 见问题 分析 性能研究中需注意的 问题 生物相容性 评 价 动 物 实验 研究 临 床 试验 豁免中需注意的 问题 同品种 评 价中需注意的 问题 临 床 试验审 批 审查 原 则 临 床 试验审查 原 则 2 介入 产 品延 续 注册常 见问题 分析 43 号公告 3 介入 产 品延 续 注册常 见问题 分析 代理人授 权书 中 职责应 符合 4 号令第十四条 规 定，重新出具授 权书 及承 诺书

2、代理人除 办 理医 疗 器械注册或者 备 案事宜外， 还应 当承担以下 责 任： （一）与相 应 食品 药 品 监 督管理部 门 、境外申 请 人或者 备 案人的 联 络 ； （二）向申 请 人或者 备 案人如 实 、准确 传 达相关的法 规 和技 术 要求； （三）收集上市后医 疗 器械不良事件信息并反 馈 境外注册人或者 备 案人，同 时 向相 应 的食品 药 品 监 督管理部 门报 告； （四） 协调 医 疗 器械上市后的 产 品召回工作，并向相 应 的食品 药 品 监 督管理部 门报 告； （五）其他涉及 产 品 质 量和售后服 务 的 连带责 任。 4 介入 产 品延 续 注册常 见

3、问题 分析 产 品无 变 化声明 注册 证 包含的内容未 发 生改 变 -4 号令 性能 结 构与 组 成 规 格型号 适用范 围 明确 产 品是否 发 生了通 过质 量管理体系 进 行控制的 变 化 5 介入 产 品延 续 注册常 见问题 分析 有效期内分析 报 告 投 诉 和不良事件 境内 销 售量 境内投 诉 数量、投 诉 原因及分析、采取措施和 结 果 境内不良事件数量、原因及分析、采取措施和 结 果 境外国家 / 地区 销 售量 境外投 诉 数量、投 诉 原因及分析、采取措施和 结 果 境外不良事件数量、原因及分析、采取措施和 结 果 召回 召回情况，采取的措施和 结 果 是否需 进

4、 行 许 可事 项变 更 6 介入 产 品延 续 注册常 见问题 分析 技 术 要求 预评 价的技 术 要求和 预评 价意 见 ，加盖与医 疗 器械 检 验报 告相同印章 对 比表 应 真 实 、 详细说 明 变 化情况 - 不 应 涉及 许 可事 项 变 更 引用的 标 准 应 注明年代号，与原注册 产 品 标 准的一致 性 单 位名称、分子式等 书 写 应规 范，比如 g 、 KMnO 4 、 CaCl 2 等 7 介入 产 品延 续 注册常 见问题 分析 技 术 要求 提供所有部件的 组 成材料 不区分主要材料、是否接触人体材料 有商品名或牌号的 应 明确 分 层 / 分段 结 构 应

5、分 别 明确，混合物 应 明确比例 提供 产 品的 结 构 图 8 介入 产 品延 续 注册常 见问题 分析 规 格型号 法 规 目前尚无明确定 义 由申 请 人 进 行定 义 但 规 格、型号、 规 格型号 应进 行区分 无型号或无 规 格 时 ， 应 明确 规 格型号划分依据 异同 AA BB  CC  DD 9 介入 产 品延 续 注册常 见问题 分析 无菌 符合 2015 版 药 典要求 - 注册 检测报 告 在符合性声明中明确 对药 典的符合性 热 原 / 细 菌内毒素 MRI 兼容性 将 说 明 书 中 MRI 兼容性信息以附 录 形式明确 化学要求 10 介入

6、 产 品延 续 注册常 见问题 分析 说 明 书 / 标签 商品名 规 格型号与技 术 要求一致 术语 符合 6 号令 规 定 包含 6 号令 规 定所有信息，如 说 明 书编 制 / 修 订 日期、 储 存条 件 储 运条件的更改是否可 进 行 说 明 书 更改告知？ 符合性声明 产 品所符合 标 准清 单应 注明各 标 准年代号，名称完整， 现 行 有效 11 性能研究中需注意的 问题 三个合适 合适的 项 目 合适的 规 格型号 合适的 样 本量 12 性能研究中需注意的 问题 合适的 项 目 结 合 设计输 入、 风险 分析、同 类产 品确 认 研究 项 目的充分性 国家 标 准 /

7、行 业标 准 使用性能、微粒 污 染、 顺应 性 根据 产 品工 艺 及材料属性 进 一步 对 化学性能 进 行 验证 环 氧乙 烷 和 2- 氯 乙醇残留量 运 输 温度 13 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 项 目 药 物洗脱支架 类产 品 支架平台 药 物涂 层 输 送系 统 14 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 项 目 支架平台 一般由金属材料如 钴铬 合金、不 锈钢 等制成，通常 为 球囊 扩张 式 支架平台材料、平台花 纹设计 （包括厚度） 对终产 品 性能有很大影响 实验 室 验证 有限元分析 15 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 项 目 药 物涂 层 药 物在

8、靶血管部位 释 放、吸收， 单纯 作 为药 品使用的 毒理学研究 资 料并不足以支持其安全性 药 物 剂 量密度 选择 单 支架中所含 药 物 总剂 量 选择 药 物与 载 体聚合物配方 选择 药 物的体外 / 体内 释 放特征及体内外相关性 16 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 项 目 药 物涂 层 通常 药 物洗脱支架植入后的血 药浓 度 远远 低于系 统 性 使用后的 浓 度，但靶血管壁中的局部 组织浓 度会 远远 高于系 统 使用后的血 药浓 度，因此 应 开展必要的 组织 病理学研究， 评 估靶血管、 远 端心肌等 组织 的毒理学 风险 预 期将支架 进 行重叠使用，那么毒理学

9、 风险 也会明 显 提高 17 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 项 目 药 物涂 层 药 物同 载 体聚合物（一般 为 高分子材料）混合形成涂 层 ，部分 产 品 设计 包含底涂 层 以改善同支架平台界面 结 合情况， 设计 开 发时 应对载 体聚合物的材料 选择进 行 论证 聚合物的平均分子量（特性粘数） 分子量分布 旋光度（如适用） 高分子聚合物同支架材料 弹 性模量关系 可降解聚合物涂 层 的降解特征 聚合物与 动 脉 组织 的生物相容性等 18 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 项 目 药 物涂 层 聚合物 载 体将足 够 的 药 物涂覆在支架平台上，并影响 药 物从 支架表

10、面的 释 放 动 力学 涂 层 外 观 （包括肉眼及 显 微条件下） 涂 层 厚度 涂 层 均匀性 涂 层 完整性（牢固度） 即刻涂 层 完整性和 远 期涂 层 完整性 19 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 项 目 即刻涂 层 完整性 涂 层 在支架 扩张 至 标 称直径、 扩张 至最大直径及脉 动 条件下涂 层 完整性（牢固度） 10 m 和 25 m 颗 粒的数量 不能出 现 的微粒的粒径上限 扫 描 电 子 显 微 镜 等技 术评 估涂 层 的外 观 远 期涂 层 完整性（牢固度） 疲 劳试验进 行 可降解涂 层 随 时间 推移会失去完整性， 结 合其降解特性 设 定研究 的 观

11、察 时间 点 20 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 项 目 药 物涂 层 载 体聚合物材料 选择 稳 定性 药 物涂 层 配方 药 物同 载 体聚合物相互作用 灭 菌工 艺 的影响： 灭 菌可能会 对药 物涂 层产 生不可逆的影响 21 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 规 格型号 球囊 扩张导 管 产 品 器械 设计 定型后，完成性能研究确 认产 品符合 设计 要 求 由于 规 格型号 间 的差异， 仅进 行一个 规 格型号 产 品的 验证 ，不一定能 够证 明所有 产 品符合 设计输 入要求 对 所有 规 格型号 产 品 进 行 验证 ？ 22 性能研究中需注意的 问题 - 合适

12、的 规 格型号 选择错误 的 样 品 进 行 试验 ，可能得出 错误 的 结论 如果未 对规 格型号 举证 中的所有 产 品 进 行 验证 ， 则 需要 进 行 论证 23 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 规 格型号 样 品 选择 的方式 举 例 样 品分 组 ， 选择 典型性 样 品 进 行 测试 对 worst case 进 行 测试 24 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 规 格型号 样 品分 组 根据需 验证 的 项 目 进 行区分 不同 项 目分 组 方式可能不同 导 管座（ GB/T 1962.1/2 ） 25 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 规 格型号 断裂力 2

13、6 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 规 格型号 球囊 顺应 性 27 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 规 格型号 导 管座 测试样 品 28 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 规 格型号 断裂力 测试样 品 29 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 规 格型号 Worst case 分析方式 历 史数据，同申 报产 品具有可比性的 产 品，采用 工程学 测试 有限元分析 安全系数 计 算 理 论 的 worst case 可能同 实际 并不相同，所以有 时 需同 时进 行 30 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 规 格型号 支架的疲 劳测试样 品 31 性能研究中需注意的

14、 问题 - 合适的 规 格型号 不能确定 worst case 情形下 可以采用四角法 32 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 样 本量 样 本量分析 过 程 风险 等 级 的划分 根据器械失效情况下的 伤 害程度及 发 生率来 进 行 评 估， 可参考 ISO14971 确定可信度和置信度 风险 等价越高，可信度和置信度要求越高 由于取 样 的随机性等原因， 应 采用区 间 估 计 而非点估 计 确定 样 本取 样计 划 33 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 样 本量 计 数型 测试项 目 好 / 不好 / 成功 / 失 败 外 观 、模 拟 使用等 计 量型 测试项 目 定量 测

15、 量的 项 目 尺寸、断裂力、径向支撑力 34 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 样 本量 计 数型 项 目 假 设 =0 的情形下 35 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 样 本量 计 量型 项 目 无特定的 计 算方式 取 样计 划 应 能保 证测试结 果具有足 够 的 Power 样 本量可能会比 计 数型少 正 态 分布 评 估 36 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 样 本量 正 态 分布 37 性能研究中需注意的 问题 - 合适的 样 本量 过 程能力 Cpk 批内 Ppk 批 间 、批内 38 性能研究中需注意的 问题 货 架有效期 测试项 目的确 认 39 40 D

16、eviceAttribute ScientificPrinciple Nylonpolymercatheter tensileat break Agingofpolymerscanresultinthebreakingofchemicalbonds and/orareductioninpolymerchainentanglement.Thereforethis dynamicprocessneedstobeassessedafterdefinedshelf-lifetesting conditions Balloonratedburst Agingofpolymerscanresultinth

17、ebreakingofchemicalbonds and/orareductioninpolymerchainentanglement.Thereforethis dynamicprocessneedstobeassessedafterdefinedshelf-life conditions Balloonfatigue Agingofpolymerscanresultinthebreakingofchemicalbonds and/orareductioninpolymerchainentanglement.Thereforethis dynamicprocessneedstobeasses

18、sedafterdefinedshelf-life conditions. Stentsecurement Stentsecurementisdrivenbyinteractionsbetweenstentsand balloonsurfaces.Sincepolymersmayrelaxaftertime,the engagementofthesesurfacesmaychange.Thereforethisdynamic processneedstobeassessedafterdefinedshelf-life TABLE 1 Example Attributes Typically I

19、mpacted by Aging 41 DeviceAttribute ScientificPrinciple Stentsurfacearea Metalsaregenerallystableatstorageconditions.Thereforetheactual dimensionsandresultantcalculatedsurfaceareawillnot change Stentfatigue Metalsaregenerallystableatstorageconditionsandthereforetheactual dimensionswillnotchange.Addi

20、tionally,the microstructurewillnotchangeunderstorageconditionsandthereforethe fatigueperformancewillnotchange Dimensionsofhard plastics (suchas hub/manifolds) PlasticssuchaspolycarbonatewhicharesterilizedbyEthyleneOxidearein theirglassystateunderstorageconditions,and thereforethephysicaldimensionswi

21、llnotchangeovertime MRcompatibility Themagneticresponseofanimplantisdrivenbythemagneticproperties, massanddimensionsofthemetalliccomponents. Sincethecompositionofthemetalliccomponentsisnotalteredunder storageconditionswithtimetheMRcompatibilitywillnot changeovertime Markerradiopacity Theabsorptionof

22、X-rayradiationisdrivenbythethicknessandcomposition ofamarker.Sincethecompositionofthemarker bandisnotalteredunderstorageconditionswithtime,andsincethemarker bandisstableatstorageconditionsandtheactual dimensionswillnotchangewithtime,themarkerradiopacitywillnotchange overtime Corrosionresistance Corr

23、osionresistanceofametalimplant(e.g.stentorInferiorVenaCava filter)inaknownenvironmentisdeterminedbythe surfacecompositionofthemedicaldevice.Sincethesurfacecompositionof themetallicdeviceisnotalteredwithtime,the corrosionresistancewillnotchangeovertimeunderstorageconditions. TABLE 2 Examples of Attri

24、butes Typically Not Impacted by Aging 42 43 生物相容性 评 价 评 价和 试验 是有区 别 的，开展了生物学 试验 不等于完成了 生物学 评 价 GB/T 16886.1 ISO 10993.1 给 出的 评 价流程 图 开展 当生物学 评 价确定需要 进 行生物学 试验时 ， 应 当委托有相 应 生物学 试验资质 的 检验 机构来 进 行 44 生物相容性 评 价 国外企 业 提供的医 疗 器械生物学 评 价 报 告中含有生物学 试 验报 告的，企 业应 提供生物学 试验 室符合 GLP 实验 室要求 的 质 量保 证 文件 未采用 GB/T168

25、86/ISO10993 系列 标 准 时应详 述理由 当 ISO10993 与 GB/T16886 系列 标 准存在差异 时 ，如按照 ISO10993 进 行生物学 实验时 ， 应 提供合理理由 45 生物相容性 评 价 热 原 项 目 如在技 术 要求中制定 细 菌内毒素不属于生物学 评 价的范畴，需在技 术 要求中制定 46 动 物 实验 研究 实验 目的和背景信息 动 物种 类 及模型的确定依据 明确 动 物数量及其确定依据 实验 用器械 样 品 选择 依据 是否采用 对 照研究， 对 照用医 疗 器械的确定依据 研究指 标 的确定依据 观 察 时间 点的确定依据 实验 方法描述 研究

26、指 标结 果分析，适用 时进 行 统计 学分析；方案偏离分析； 实验结论 建 议 提供 实验 室 资质 情况 47 动 物 实验 研究 -DES 安全性研究 动 物模型 猪在冠状 动 脉大小、解剖 结 构以及支架植入之后内 膜生 长 随着 时间变 化的特征方面与人 类 具有 较 好的 相似性，因此 长 期被用作冠状 动 脉血管内器械的研 究和 评 价 在 药 物 剂 量密度 选择 及 产 品作用机理研究方面可考 虑 采用 较 小的 动 物模型（例如兔子 髂动 脉） 48 动 物 实验 研究 -DES 分 组 方式 49 动 物 实验 研究 -DES 动 物数量 每个随 访时间 点上至少使用 3

27、-4 只 试验动 物 进 行 评 价 如果有 试验动 物 过 早死亡的情况， 补 充相 应 数量的 动 物 评 价指 标 影像学 评 估、大体解剖 评 价和 组织 病理学 评 价 评 价的指 标 建 议 包括但不限于 血管壁和支架 结 构完整性、支架 贴 壁不良情况、新生内膜形 态 学、 管腔面 积 、新生内膜面 积 、内 弹 力板面 积 、面 积 狭窄百分比、每 个支柱的新生内膜厚度、内皮化程度、 损伤评 分、炎症 评 分、血 栓形成、 纤维 蛋白位置和数量、 纤维 化情况、肉芽 肿 等 50 动 物 实验 研究 -DES 评 价指 标 每个支架至少分三段 进 行 评 价 同 时报 告不同段

28、的 组织 病理学切片 结 果，而不是 仅 提供一 张 切片 图 如涉及重叠支架 应 用 时 ， 应对 重叠部位重点 评 估 除了靶血管位置，支架两端（近端或 远 端 5mm ）血管、心肌及其 他重要器官或 组织 ，也 应进 行 详细 的 组织 病理学 评 价 支架中 药 物可能会 对远 端心肌 组织产 生毒性反 应 对远 端心肌 组织进 行完整的大体和 组织 病理学 评 估， 评 价支架 相关性病理学改 变 51 动 物 实验 研究 -DES 评 价指 标 在 动 物 实验过 程中，出 现 任何非 预 期 动 物死亡情况，都 应对 死亡原因 进 行深入 调查 。 应进 行尸 检 ，包括 对 所

29、有植入支架 的 动 脉 进 行 评 价，确 认动 物死亡原因。同 时应记录动 物出 现 的任何 临 床症状（ 诸 如 发热 、 过 敏、 肾 功能或肝功能 损伤 ） 随 访时间 随 访时间 点 设 置， 应结 合 产 品的 设计 属性 进 行 设 定 建 议 在 动 物 实验过 程中 设 置多个随 访 点 一般需至少随 访 6 个月 52 动 物 实验 研究 -DES 体内 药 物 释 放 动 力学研究 直接 测 定膨 胀 支架中残留 药 物量来 评 价 药 物 释 放情况， 直至完成 药 物洗脱曲 线 的 测 定 该 方法建立的体内 释 放曲 线 表征了支架中 药 物 释 放 至周 围组织

30、和全身循 环 的情况 通 过测 定靶血管 组织 中 药 物 浓 度来 评 价 药 物 释 放水平 该 方法建立的体内 释 放曲 线 主要反映支架中 药 物从 周 围组织释 放至全身循 环 中的情况 53 动 物 实验 研究 -DES 取 样 点 设 置合理的取 样时间 点 应 完全覆盖支架植入后到至少 释 放 80% 标 称 药 物量或达到平 台期的洗脱曲 线 样 品数量 体内 药 物 释 放研究每个取 样 点至少六个 样 品 以 药 物 释 放累 计 百分比与 时间 的关系 报 告 释 放曲 线 ，建 议报 告个体 值 、平均 值 、 标 准差 54 动 物 实验 研究 -DES 体内 药

31、代 动 力学研究 可与体内 药 物 释 放 动 力学研究同 时 开展，但取 样时间 点可能不 同 评 价指 标 对 血液、 动 脉 组织 以及支架植入近端和 远 端心肌 组织 中的 药 物 浓 度 进 行 评 价 对远 端 组织 ，例如肝 脏 、肺和 肾脏 中的 药 物 浓 度 进 行分析 对 于支架周 围 的 组织 ， 应 持 续进 行 监测 ，直至 药 物 浓 度低 于 检测 限 55 动 物 实验 研究 -DES 评 价指 标 血 药浓 度数据，相关参数包括血 药浓 度 - 时间 曲 线 下面 积 （ AUC ）、峰 值 血 药浓 度（ C max ）、达峰 时间 （ T max ）、

32、消除半衰期（ T 1/2 ）以及 总 体清除率（ CL t ）等 如果 药 物的代 谢产 物具有一定的治 疗 作用或毒性作用， 也 应该对 代 谢产 物 进 行分析 56 动 物 实验 研究 -DES 需注意的 问题 需考 虑 支架重叠使用以及 药 物 剂 量安全范 围 上限， 评 估最高 药 物暴露 剂 量水平下的 药 代 动 力学信息 建立合理、科学的生物分析方法，并 对 方法学 进 行研究 获 取体内 药 物 释 放数据后，建 议进 一步开展体内 - 体外相关 性分析， 评 估 产 品体内外 药 物 释 放 间 有意 义 的相关性，并确 认 体外 释 放研究方法的合理性 更改体外 释 放

33、方法 时 ，需重新 进 行体内 - 体外相关性分析 57 动 物 实验 研究 -BVS 在开展 动 物 实验 研究前建 议对产 品的体外降解特征及机械性能 变 化特 征 进 行系 统 的研究 同以金属支架 为 平台的冠状 动 脉 药 物洗脱支架相比，除 应 完成必要的 动 物 实验 研究外， 还应对产 品在体内的降解特征 进 行充分 评 价 必要的 动 物 实验 研究 包括 药 代 动 力学、 药 物洗脱同 组织 反 应 的关系等研究 在开展 动 物 实验 研究 时 ，建 议 考 虑 以下因素（包括但不限于）： 动 物模型的 选择 动 物 实验 持 续时间 评 价 标 准 58 动 物 实验

34、研究 -BVS 选择动 物模型 时 详细说 明 选择实验动 物的原因 实验动 物数量 应 保 证结 果分析具有 统计 学意 义 如 选择 的 动 物模型 对 于 产 品 应 用于人体的安全性分析 具有缺陷， 应对 研究 结 果的影响 进 行 详细说 明 59 可 选择 小的 动 物模型 兔子 大鼠 兔 髂动 脉 早期研究 降解周期 机械性能 降解 产 物同 组织 的相容性 降低企 业风险 动 物 实验 研究 -BVS 60 完成初步的 动 物 实验 安全性 评 估后  猪冠状 动 脉植入模型  血管尺寸  解剖学特征  新生内膜生 长 与人体冠状 动 脉

35、相近 降解 规 律 机械性能 降解 产 物同 组织 的相容性 动 物 实验 研究 -BVS 61 动 物 实验 研究用于 评 估 产 品的生物学 应 答和安全性以及 产 品在体内的 降解 规 律 建 议 根据 产 品的降解周期 选择 研究持 续时间 ，且 应 提供合理的依据 动 物 实验应 能 观 察到 产 品降解特征且 应观 察到 产 品完全降解、吸收 建 议 在研究中 选择 多个 观 察 时间 点，不同指 标 的 观 察 时间 点的 设 定 应 有合理依据 由于 动 物模型和人体之 间损伤 和愈合 应 答的差异，以及不同 药 物洗脱 支架系 统设计 可能不同，因此不能明确推荐用于 评 估晚

36、期效果及降解 特征的 动 物模型研究的最 终长 期随 访时间 点 62 动 物 实验 研究 -BVS 推荐 术 前影像学 评 估，以植入适当直径的支架，避免尺寸 过 大 引起的 过 度血管 损伤 推荐 术 后 进 行适当的影像学 评 估，表征 产 品的降解特征 如有必要建 议进 行血管功能 评 价 动 物 实验 研究 -BVS 63 实验动 物 进 行完整的尸 检 大体和 详细 的 组织 病理学 检查 评 估指 标 包括但不限于 新生内膜的形 态 特征和新生内膜覆盖支架支柱的程度 内皮化的程度；中 层 和外膜的改 变 （比如坏死、中 层变 薄或 细 胞构成的 丧 失） 营 养不良性 钙 化的位

37、置和 严 重程度 血管壁 结 构完整性 丧 失 新生内膜、中 层 和外膜中炎症反 应 和 纤维 化的特征 鉴 定 支架降解等 动 物 实验 研究 -BVS 64 动 物 实验 研究 -BVS 建 议对产 品置入 动 物体内后的降解特征如分子量降低特征 进 行 评 价 动 物 实验 研究中，建 议对 任何 临 床相关的安全性事件 进 行 观 察，如血 栓形成、心肌梗死、 动 脉瘤、穿孔等 动 物 实验 中如 发 生 动 物死亡， 应详细 分析死亡的原因，分析同器械相 关性 动 物 实验结 果能 够 充分地 说 明 产 品的安全性和初步有效性 时 ，方能开 展首次人体 试验 在开展 临 床 试验

38、的同 时 需 继续 完成 动 物 实验 ，直至 观 察到 产 品完全降 解、吸收 65 临 床 试验 豁免中需注意的 问题 对 比后 结论 申 报产 品与目 录 所述的 产 品具有等同性 66 临 床 试验 豁免中需注意的 问题 具有多种适用范 围 导 引、造影 外周、冠脉 结 构 组 成 介入包 / 套装 包含附件 67 临 床 试验 豁免中需注意的 问题 对 比 项 目 目 录 中医 疗 器械 申 报产 品 差异性 支持性资 料概述 基  本  原  理 （工作原理 / 作用机理） 结 构 组 成 产 品制造材 料或与人体 接触部分的 制造材料 性能要求 灭

39、菌 / 消毒方 式 适用范 围 使用方法 68 临 床 试验 豁免中需注意的 问题 与已 获 准境内注册医 疗 器械的 对 比 说 明 有差异而不愿意指明 支持性 资 料概述 仅 是概述 已 获 准注册 产 品 时 效性 69 对 比 项 目 目 录 中医 疗 器械 申 报产 品 差异性 支持性 资 料概述 产 品名称 导丝 导丝 无 / 基本原理（工作 原理 /作用机理） 建立有助于血管 内器械的 经 皮 进 入通路，不具有 血管内定位或建 立血管内通路作 用 长导丝 ，建立通 路？ 短 导丝 ， 辅 助穿 刺 术 ？ 一般都不存在差 异 说 明 书 结 构 组 成 芯 丝 芯 丝 是否相同

40、，如含 有便于手 术 操作 的的 附件 ， 应 指 出，会 综 合分析 是否批准 该 附件 ， 冲洗 针 、扭 转 装 置、插入 导 引器 等附件均不影响 目 录 的判定 可 见 附件， 产 品 结 构 图图纸 等均 是支持性 资 料 绕丝 （如有） 绕丝 （如有） 安全 丝 （如有） 安全 丝 （如有） 护 套（如有） 护 套（如有） 涂 层 （如有） （如有） 临 床 试验 豁免中需注意的 问题 - 案例分析 申 报 的适用范 围 ， 70 对 比 项 目 目 录 中医 疗 器械 申 报产 品 差异性 支持性 资 料概述 产 品制造材料或 与人体接触部分 的制造材料 芯 丝 芯 丝 目 录

41、 中未 规 定 材料，因此材 料村子差异不 影响目 录 判定 包括 产 品材料 组 成的 设计图纸 即 可作 为 支持性 资 料 绕丝 绕丝 安全 丝 安全 丝 护 套 护 套 性能要求 基本要求 YY0450.1 产 品技 术 要求 的 验证 产 品性能研究 的 验证 产 品符合 YY0450.1要求 ， 性能要求符合 企 业质 量要求 验证测试报 告 （不 仅仅 是注册 检测报 告） 灭 菌 /消毒方式 不限 EO/EBeam 不影响 适用范 围 建立有助于血管内器械 的 经 皮 进 入通路，不具 有血管内定位或建立血 管内通路作用 适用范 围 一致 ， 本 质 一致，非 形式一致 形式不

42、同 时 ， 进 行解 释说 明 使用方法 Seldinger术 (如工 艺 ） 71 临 床 试验 豁免中需注意的 问题 - 案例分析 产 品的材料列表， 对 比 项 目 目 录 中医 疗 器械 申 报产 品 差异性 支持性 资 料概述 临 床 试验 豁免中需注意的 问题 - 案例分析 目 录 中医 疗 器械 栏 目替 换为 已上市 产 品 提供注册 证 号 结 构 材料 适用范 围 一致 72 同品种 评 价中需注意的 问题 评 价后 结论 与申 报产 品在基本原理、 结 构 组 成、制造材料、生 产 工 艺 、 性能要求、安全性 评 价、符合的国家 / 行 业标 准、 预 期用 途等方面

43、基本等同 73 同品种 评 价中需注意的 问题 申 报产 品与同品种医 疗 器械的差异不 对产 品的安全有效性 产 生不利影响，可 视为 基本等同 74 同品种 评 价中需注意的 问题 同品种分析的注意事 项 差异的 处 理 差异性是否 对产 品的安全有效性 产 生不利影响 申 报产 品自身的数据 进 行 验证 和 / 或确 认 非 临 床研究数据 临 床文献数据 临 床 经验 数据 针对 差异性在中国境内开展的 临 床 试验 的数据 75 同品种 评 价中需注意的 问题 食 药监 械管 2015 247 号 依据医 疗 器械 临 床 评 价技 术 指 导 原 则 第六条开展 临 床 评 价的

44、，如使用了同品种医 疗 器械的 生 产 工 艺 、 临 床数据等 资 料 ，申 请 人 应 提交同品种医 疗 器械生 产 工 艺 、 临 床数据等 资 料的 使用授 权书 授 权 信的授 权 范 围应该 清晰，授 权 使用公开文件 授 权 信 应 列明授 权 的文件 编 号和文件 标题 发 表文献不需授 权 ，作者未 发 表的需要授 权 76 同品种 评 价中需注意的 问题 工 艺 ？ 77 临 床 试验审 批 审查 原 则 临 床 试验审 批是指国家食品 药 品 监 督管理 总 局根据申 请 人 的申 请 ， 对拟 开展 临 床 试验 的医 疗 器械的 风险 程度、 临 床 试验 方案、 临

45、 床受益与 风险对 比分析 报 告等 进 行 综 合分析， 以决定是否同意开展 临 床 试验 的 过 程 78 临 床 试验审 批 审查 原 则 - 试验产 品描述 应 当包括 试验 用医 疗 器械的 设计 原理、工作原理、 产 品特 征、 结 构 组 成及 图 示、制造材料、包装材料、型号 规 格及 其划分依据、主要生 产 工 艺 、交付状 态 、作用机理、适用 范 围 等内容 79 临 床 试验审 批 审查 原 则 - 试验产 品描述 设计 原理及工作原理 通 过 医学理 论 、病 变 解剖 结 构特征、 预 期 风险 和受益、 产 品 结 构示意 图 、使用方法、操作 图 示等 详 述

46、产 品的 设计 原理及工作原理， 论证 器械 设计证 据 80 临 床 试验审 批 审查 原 则 - 试验产 品描述 81 临 床 试验审 批 审查 原 则 - 试验产 品描述 产 品特征 重点描述区 别 于其他同 类产 品的 产 品特征；提供区 别 于其他同 类产 品的 产 品特征的 设计 依据 82 审查 原 则 探 讨 - 试验产 品描述 结 构 组 成及 图 示 明确 说 明 产 品 结 构 组 成，包含配合使用的附件 产 品 结 构复 杂 的， 应 分 别 描述 组 成 产 品的各 组 件；以主器 械、主器械 组 件、附件、附件 组 件分 别 展开描述 提供 产 品的工程 结 构 图

47、 ，必要 时 提供整体剖面 结 构 图 ，典型 位置 应 提供局部工程 结 构 图 及剖面 结 构 图 结 构 图 示中 应标 明重要尺寸信息， 测 量位置（如适用） 应 明 确 83 临 床 试验审 批 审查 原 则 - 试验产 品描述 列表明确各 组 成部分的制造材料 列表中 应 同 时 明确供 应 商、商品名或牌号 / 型号（如有）、 预 期与人体接 触 时间 和方式，必要 时 提供化学 结 构式 / 分子式及配方 注意以下方面： 材料 为 混合物的 应 明确比例 组 成部分 为 分 层 分段 结 构的 应 分 别 描述制造材料 应 与 产 品 结 构 图 示有明确的 对应 关系 概述制

48、造材料与安全性相关 质 控措施 特殊材料如可生物吸收材料 应 提供 设计 依据 若 产 品供 货 状 态 是在保存液中， 则 提供保存液的 详细 成分及含量信息，以及 相关安全性 评 价 资 料 总结 84 临 床 试验审 批 审查 原 则 - 包装材料 列表明确 产 品的初包装材料 提供初包装 图 示， 标 明包装尺寸、容 积 （如适用）信息 明确与 产 品一起 销 售的配件 / 附件包装情况 初包装材料的安全性 评 价 资 料（如适用，例如液体 类产 品） 85 临 床 试验审查 原 则 -DCB 股浅 动 脉和 腘动 脉疾病可在同一 临 床 试验 方案开展 临 床 试 验 ；建 议对 膝

49、下 动 脉疾病独立开展 临 床 验证 如果申 报产 品适用范 围 包括了 长 病 变 、 严 重 钙 化等特殊情 况，申 请 人在 临 床 试验设计时应 充分考 虑 其合理性 建 议 在 临 床 试验 方案中 对 上述特殊情况 预设亚组 ，并在 临 床 试验报 告中 对亚组结 果与 总 体 结 果 进 行 对 比分析 86 临 床 试验审查 原 则 -DCB 主要 终 点 有效性 终 点 复合 终 点，包括 术 后 12 个月的 临 床 驱动 的靶病 变 血 运重建率和多普勒超声 诊 断的再狭窄率 安全性 终 点 复合 终 点，包括 30 天的全因死亡以及 术 后 12 个月的 病 变 肢体的

50、截肢 发 生率和 临 床 驱动 的靶血管重建率 （ TVR ） 87 临 床 试验审查 原 则 -DCB 次要 终 点 有效性 终 点 包括但不限于急性手 术 / 器械成功率、初 级 和二 级 通 畅 率、靶 病 变 血运重建率、静息 ABI （ Ankle Brachial Index ）改善率、 Rutherford 分 级 改善率、 6 分 钟 步行改善率等 安全性 终 点 包括但不限于全因死亡和病 变 肢体相关死亡 发 生率、截肢 发 生 率、靶血管重建率、血管并 发 症、再住院的心血管事件等 88 临 床 试验审查 原 则 -DCB 随 访时间 临 床 试验 方案中 应 定 义临 床

51、随 访时间 一般建 议术 后即刻、出院 前、 术 后 30 天、 术 后 6 个月和 12 个月 为 了 评 价 长 期安全性和有效性，建 议长 期随 访 。建 议 随 访时间 至少持 续 五年 89 临 床 试验审查 原 则 -DCB 试验设计 建 议 前瞻性、随机、 对 照的多中心 临 床 试验 对 照 组 建 议 采用已在中国上市，且国 际 公 认疗 效 较 好的同 类 器械 合理地 计 算 样 本量并提供 样 本量 计 算 过 程中相关参数的确定 依据 在无同 类 器械上市的情况下， 选择 非 药 物涂 层 的球囊 扩张导 管作 为对 照 组 亦是可以的，但 对 于有效性 终 点的 评

52、 估， 应 采 用 优 效性 检验 90 临 床 试验审查 原 则 -DCB 境外 产 品的要求 如其 临 床 试验 符合中国相关法 规 、本 审评 要点中的要求 可提交在境外上市 时 提交 给 境外医 疗 器械主管部 门 的 临 床 试验资 料 论证产 品 临 床性能和 / 或安全性是否存在人种差异的相关支持性 资 料 否 则 需按照境内要求在中国境内开展 临 床 试验 证 明人种差异的支持性 资 料 在中国境内开展的以 12 个月多普勒超声 诊 断的再狭窄率 为 主要研究 终 点的 临 床 试验 该临 床 试验 可 选择单 臂研究 次要研究 终 点的 设 定可参考境内要求 在此 临 床 试

53、验试验 中需 进 行 药 代 动 力学的研究 91 临 床 试验审查 原 则 -TAA/AAA 适用范 围 直管型 腹主 髂 分支型 92 临 床 试验审查 原 则 -TAA/AAA 可行性研究 样 本量不少于 10 例 重点 观 察 围 手 术 期（ 30 天）的主要不良事件 产 品 设计 的安全性、有效性 进 行初步 评 估 根据其逐 渐积 累的 结 果 对 后期的确 证 性 试验设计 提供 相 应 的信息 93 临 床 试验审查 原 则 -TAA/AAA 安全性 终 点 主要安全性 终 点 术 后 30 天内的主要不良事件（ Major Adverse Event, MAE ）的 发 生

54、情况 次要安全性 终 点 全因死亡、主 动 脉瘤（或主 动 脉 夹层 ）相关死亡、 输 送安全性（并 发 症）等 94 临 床 试验审查 原 则 -TAA/AAA 有效性 终 点 主要有效性 终 点 主 动 脉瘤  复合 终 点， 12 个月的 动 脉瘤治 疗 成功率  至少 应 当包括主 动 脉覆膜支架的 输 送和展开成功、 动 脉瘤的生 长 速度、内漏、 支架移植物移位 发 生情况等方面 主 动 脉 夹层  12 个月的复合 终 点，  结 合考 虑临 床 结 果（如即刻技 术 成功率、内漏、支架移植物移位、主 动 脉破 裂等 发 生情况）和主 动

55、脉重塑 结 果（如完全 / 不完全 / 无假腔血栓形成，真腔大 小、假腔大小以及 环 主 动 脉直径的 变 化等） 95 临 床 试验审查 原 则 -TAA/AAA 次要有效性 终 点 术 后即刻技 术 成功率 内漏 发 生率 动 脉瘤无 继续 生 长 （或主 动 脉 夹层 真腔、假腔大小 变 化） 动 脉瘤破裂（或主 动 脉破裂） 转 到手 术组 等情况 如果主 动 脉 夹层 和主 动 脉瘤 纳 入同一研究中， 应 考 虑 两者有效 性 终 点和安全性 终 点的差异，建 议 两 组 人群分 别 分析，均需符 合 统计 学要求 96 临 床 试验审查 原 则 -TAA/AAA 随 访时间 和随

56、 访 方式 长 期的影像学随 访 来 评 估主 动 脉覆膜支架的有效性 建 议 在 术 后 30 天、 6 个月、 12 月 进 行随 访 在 6 个月、 12 个月 时进 行一次影像学 评 估 一年后 应进 行每年一次的随 访 ，至少 连续 5 年 完成主要 终 点 评 估后可申 请 上市前注册 97 临 床 试验审查 原 则 -TAA/AAA 试验设计 建 议进 行有良好 设计 的前瞻性、 对 照的多中心 临 床 试验 对 照 组 建 议 采用已在中国上市，且国 际 公 认疗 效 较 好的同 类 器械 非劣效 试验设计 ，一般建 议 取双 侧 0.05 ， 不大于 0.20 ，按 1 ：

57、1 的比例入 组 ，在符合 统计 学的基 础 上可 评 价病例不少于 75 对 （ 总样 本量 150 例） 申 请 人可根据 实际 情况合理考 虑 脱落率， 计 算出最 终样 本量 单 臂 试验 目 标值 的 设 定 应 依据当前充分、科学、合理的同 类产 品循 证 医学 证 据 目 标值 的 设 定 应 有前瞻性 单 臂 试验 的 样 本量在符合 统计 学原 则 的基 础 上 应 不少于 120 例可 评 价病例 98 ABSORBIII2年随 访 数据 Absorb （ N=1322） XIENCE （ N=686） TLF *11.0%（ 143） *7.9%（ 53） 心源性死亡 1

58、.1%（ 14） 0.6%（ 4） TV-MI *7.3%（ 95） *4.9%（ 33） ID-TLR 5.3%（ 69） 4.3%（ 29） ST（确定可能） 1.9%（ 24） 0.8%（ 5） 临 床 试验审查 原 则 -BVS 99 临 床 试验审查 原 则 -BVS 100 生物可吸收冠状 动 脉 药 物洗脱支架 原要求 变 化 对 照 试验 不少于 200对 ， 单 臂 试验 不少于 1000例 试验总样 本量 应 在具有 统计 学意 义 的基 础 上不少于 1200例 随 访时间 随机 对 照 试验 随 访时间为 2年 单 臂 试验 随 访时间为 1年 / / 添加 “ 推荐在

59、直径 2.5mm的冠脉血管中 进 行 临 床 试验 ” / 但考 虑 不同 BRS产 品的 设计 （如壁厚、支架花 纹 等）不 同，在指 导 原 则 中不 对 血管直径做硬性限制，以提示的方 式增加 对 小血管使用的考 虑 临 床 试验审查 原 则 -BVS 101 生物可吸收冠状 动 脉 药 物洗脱支架 原要求 变 化 / 增加 “ 根据支架的特性，在 试验设计 中 应 考 虑 入 选 血 管直径，操作技 术 （如 预扩张 、准确 评 估血管直径、后 扩张 ）以及适当延 长 双 联 抗血小板治 疗 的 时间 等。 ” 的 描述 / 说 明 书 中建 议 明确 “ 肉眼 2.5mm以下的血管不

60、推荐使 用， 2.5mm直径的血管要准确判定 ” 。同 时 需在 说 明 书 明确 PSP操作 规 范 临 床 试验审查 原 则 -BVS 102 DES支架平台花 纹设计 （包括厚度） 发 生改 变 原要求 变 化 提供 产 品在中国境内 进 行的 临 床 试验资 料 临 床 试验 的 样 本量不少于 200例 主要研究 终 点： 9个月晚期管腔 丢 失（ Late loss） 可不 设 立 对 照 组 提供 1年的 临 床随 访资 料 临 床使用 风险 /受益 进 行分析 研究 资 料，包括 实验 室 试验 数据、 动 物 试验 数据（如适用 ) 影响支架 远 期安全性及有效性 在中国境内

61、 进 行 临 床 试验 临 床 试验 方案 设计应 确保可充分 验证变 化部分 对 产 品性能的影响，并 对 改 变 前后 产 品的相关数据 进 行 科学分析 目前，建 议临 床 试验 的 样 本量不少于 200例 以至少 9个月的晚期管腔 丢 失（ Lateloss） 为 主要 研究 终 点 可不 设 立 对 照 组 至少 1年的 临 床随 访资 料 不影响支架植入物的 远 期安全性及有效性 充分 论证 并提供与支架花 纹设计 （包括厚度）改 变 相适 应 的 临 床 试验资 料 103 临 床 试验审查 原 则 -DES DES输 送系 统设计 改 变 原要求 变 化 如以改善球囊 扩张

62、性能 为 目的 提供 产 品在中国境内 进 行的 临 床 试验资 料 样 本量不少于 200例 主要研究 终 点： 9个月晚期管腔 丢 失（ Late loss） 可不 设 立 对 照 组 提供 1年的 临 床随 访资 料 临 改 变 前后 产 品性能的 对 比 验证资 料、 动 物 试 验资 料（如适用） 是否需要 进 一步 临 床 试验 的 论证资 料（可参照 医 疗 器械 临 床 评 价技 术 指 导 原 则 提供） 必要 时 ， 应 提供 临 床 试验资 料 床使用 风险 /受益 进 行分析 如 输 送系 统 的 设计 改 变 与球囊的 扩张 性能无关 ， 生 产 企 业应对输 送系

63、统设计 改 变 引入的 临 床使用 风 险 /受益 进 行分析 临 床 试验审查 原 则 -DES 104 TAVR-不适合常 规 外科手 术 有症状的重度主 动 脉瓣狭窄患者 原要求 变 化 采用与已上市同 类产 品 进 行 对 照的前瞻性、多中心、随机 临 床 试验设计 如有充分的、科学合理 证 据，采用 单 臂研究也是合理的 目 标值 的 设 定 应 依据当前充分、科学、合理的同 类产 品循 证 医学 证 据，同 时 需 考 虑该类产 品技 术 的 发 展，目 标值 的 设 定 应 有前瞻性 临 床 试验样 本建 议 符合 统计 学原 则 且可 评 价病例 样 本量不低于 100例 可接受的 12个月的累 积 全因死亡率 为 30% 临 床 试验审查 原 则 -TAVR 105 临 床 试验审查 原 则 - 关于条件性 审 批 2008 年以来， 对 于其它高 风险 的医 疗 器械也先后 实 行了有条件 批准 药 物洗脱支架 人工心 脏 瓣膜 治 疗 症状性 颅 内狭窄支架 药 物洗脱球囊 左心耳封堵器 主 动 脉覆膜支架 血流重建装置 106 临 床 试验审查 原 则 - 关于条件性 审 批 条件性批准的内容 上