酒精依赖药物治疗新进展

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1、酒精依赖药物治疗新进展发表时间：2010-11-23发表者：王育红（访问人次：185）摘要：目的：酒精是所有滥用及依赖物质中大脑神经递质系统涉及较多也较复杂的一种，在酒精依赖治疗上也较棘手。探讨酒精依赖药物治疗新进展。方法：通过万方数据库、维普数据库、CNKI及Medline检索近十年有关酒精依赖药物治疗文献300篇，通过阅读摘要后选取其中24篇与酒精药物治疗相关的文献。结果：戒酒硫可显著提高主动治疗的酒精依赖者操守率；纳曲酮在预防酒精依赖复发有一定临床疗效；阿坎酸可提高酒精依赖者操守率及减少复发次数；多巴胺能神经制剂未证实对酒精依赖治疗有益而被临床采用。NMDAI体制剂临床治疗有效，但须监测

2、其滥用潜能大小；SSRIs可能适合晚发型酒精依赖者或合并重度抑郁酒精依赖者；选择性CB1受体反向激动药Rimonabant（SR141716）已用来治疗酒精依赖及肥胖等，另外一种选择性CB1受体拮抗剂SR-147778正在进行I期临床用来治疗酒精依赖。激活CRF2受体可能缓解酒精依赖戒断早期焦虑反应，提供一种新的治疗靶。圣约翰草可治疗那些合并抑郁的酒精依赖患者；伊波加因临床疗效需要进一步验证。结论：酒精依赖涉及的神经递质系统而研发的药物有一定临床疗效，还需长期观察和验证；传统植物药在酒精依赖的治疗中也不容忽视；同时还需进行社会及心理治疗。关键词：酒精依赖；药物治疗；新进展酒精是成瘾性或依赖性物

3、质之一。酒精成瘾特征表现为对获得酒精的强迫性渴求，无节制地饮酒，并且最终发展为酒精耐受和酒精依赖。与其它成瘾性疾病一样，酒精依赖的核心特征是戒断后仍长期存在复发行为。酒精依赖是全球性的难题，可导致一系列医学、经济和社会的严重后果。据美国国立酒精滥用及酒精中毒研究所（NIAAA）资料显示全美有将近1400百万酒精滥用者，即13个成人中有1人为依赖患者1。虽然我国没有西方国家严重，但近20年来随着经济的发展，酒产量及人均消耗量均有明显增加，由酒造成的各种危害以及酒瘾住院率随之增加2。酒精依赖间接或直接涉及大脑多个神经递质系统，如内源性阿片受体、丫-氨基丁酸、谷氨酸、多巴胺和5-羟色胺等系统以及其他

4、一些神经肽等。目前虽然其具体机制仍未完全明了，但中脑腹侧背盖区（VTA伏隔核（NAC前额皮层（PFQ是成瘾性物质引起奖赏效应的最后通路，同时也是研究酒精依赖的重要脑区。在酒精依赖临床治疗上，目前主要的指导原则是减轻急性戒断症状以及降低复发率。现在临床上对酒瘾复发干预药物中，美国FDA批准用于酒精依赖辅助治疗的药物有三种：戒酒硫、纳曲酮和阿坎酸，此外还有其它一些疗效肯定的药物，并且可能影响酒精成瘾潜力的新药正被研发。本文就国内外治疗酒精依赖药物研究进展作一综述。1. 戒酒硫戒酒硫，又称双硫仑，是美国FDA批准的第一个用于酒精依赖治疗药物，临床用于酒精依赖的治疗已有50多年历史。戒酒硫经口服后，主

5、要通过阻断乙醇代谢过程中重要的酶系统而使乙醇代谢产物乙醛在体内蓄积，引起低血压、恶心及呕吐等一系列不适症状和体征，称为乙醇-戒酒硫反应。服药期间一旦饮酒即会出现，借此建立对酒的条件厌恶反射而有助于戒酒。但有报道称戒酒硫在提高戒酒操守率以及延长首次复发时间方面并不比安慰剂效果好3。虽然戒酒硫可显著提高那些主动寻求治疗的酒精依赖患者操守率，但该药物的顺从性4。所以采用戒影响其临床效果，因为它可产生较危险的戒酒硫-酒精反应并具有肝脏损害和中枢神经毒性危害，而导致实际上能付诸实施的病人较少并且可能有更多患者中断治疗酒硫治疗方案的酒精依赖患者须经仔细监护或不断随访。2. 纳曲酮后者在酒精奖赏特纳曲酮为非

6、选择1994年被美国FDA纳曲酮，可明显减一系列酒精依赖研究已经证实酒精成瘾性行为涉及内源性阿片受体系统，性中发挥了关键性作用，因此阿片受体拮抗剂就被应用到酒精依赖治疗上。性阿片受体拮抗剂，从20世纪80年代开始用于阿片类成瘾物质治疗，批准为酒精依赖治疗的辅助用药。动物试验中急性给予3.0和7.5mg/kg少AA和P两种高酒精偏好品系大鼠酒精摄入量，药物终止时大鼠摄酒量立即增加到空白对照组水平5。同时，临床试验也发现纳曲酮可减少酒精依赖患者酒精摄入量，降低复发频率以及减少复发病例。关于纳曲酮在酒精依赖预防治疗上的总体效果，虽然不同临床研究结果不太一致，但对于一些特定人群（如强烈渴求者）它可能还

7、是最有效6。此外，纳曲酮与其它药物联用时，效果比单独使用时理想。0.5mg/kg纳曲酮和1mg/kgGABAB受体激动剂氯苯氨丁酸（baclofen）联用时能显著减少大鼠日饮酒量以及延迟大鼠觅酒行为发生7。同样在一项双盲对照临床试验中，纳曲酮和阿坎酸的同时用药比两者单独使用疗效更佳8。总之，纳曲酮在预防治疗酒精依赖复发上具有一定临床疗效。3. 阿坎酸阿坎酸（acamprosate）为一合成化合物，是神经递质GABA勺一种结构类似物，在欧洲已作为治疗酒精依赖与复发的临床用药（美国FDAF2004年已批准其为酒精依赖辅助治疗药物），其主要作用于中枢。文献报道其作用机制主要涉及谷氨酸系统中NMDAe

8、体功能的修复9。而NMD/AN-甲基-D-天门冬氨酸盐）受体是兴奋性神经递质谷氨酸离子型受体亚型中最具特征性的一种，它是大脑奖赏通路中特殊受体之一，乙醇可直接与之结合；并且NMDAe体可间接调节中脑边缘多巴胺活性，而后者与药物奖赏关系密切。动物实验中，阿坎酸作用效果和NMDA体拮抗剂相似，此外它还可充当NMDAE体部分激动剂，可选择性减少大鼠酒精摄入量而不影响其正常饮水，并且它可减弱大鼠酒精剥夺对酒精自身给药产生的强化效应。研究还发现阿坎酸可减轻酒精依赖大鼠自发戒断中的躯体症状。并且研究者对阿坎酸治疗酒精依赖的临床疗效进行了广泛测试，结果都一致表明阿坎酸可以显著提高酒精依赖患者操守率以及减少酒

9、瘾复发次数10。关于阿坎酸的作用机制，有文献认为是否是因为其调节受体功能而产生治疗效果目前仍不清楚。因此，阿坎酸治疗酒精依赖及复发的确切作用机制尚待充分阐明。4. 多巴胺能制剂多巴胺系统在大脑奖赏机制中的作用研究大约已有30年了，研究表明多巴胺在药物依赖觅药行为及心理渴求方面发挥关键性作用，因此多巴胺受体拮抗剂可作为药物制剂来减少觅药和渴求。动物实验证实人为操控DA系统（如使用多巴胺能神经制剂）可改变酒精摄入量，但其临床有效性的证据目前还不足11。动物实验提示间接多巴胺受体激动剂苯丙胺可剂量依赖性地减少大鼠摄酒操作，选择性多巴胺受体激动剂喹吡罗（quinpirole）低剂量注射到大鼠NAcc中

10、央核可增加大鼠摄酒操作，而高剂量却无作用甚或降低12。此外多巴胺受体拮抗剂的相关研究也有文献报道，如高度选择性D3受体拮抗剂SB-277011A在酒精依赖动物模型中可有效减少大鼠觅药行为13。而欧洲一项多中心双盲对照临床试验表明DA拮抗剂氟哌噻吨（flupenthixol）与安慰剂相比反而增加受试者复发率，提示DA拮抗剂在酒精依赖治疗上可能有不利影响14。总之现在还很难完全解释多巴胺受体拮抗剂和激动剂在动物实验中影响大鼠摄酒操作的复杂药理作用，到目前为止，多巴胺能神经制剂还未证实对酒精依赖治疗足够有益而被临床实践采用。5. 谷氨酸系统中NMDA体制剂近期不断有研究证明在物质成瘾的病理生理机制中

11、谷氨酸能神经系统起了关键性作用，而谷氨酸受体调节剂尤其是NMDAI体调节剂近来报道它在治疗酒精依赖及复发方面是一种有效药物16。NMDA体是最具特征性的谷氨酸离子型受体，在大脑中它是乙醇亲和力最高的受体，而乙醇是谷氨酸NMDAE体的一种拮抗剂，乙醇通过拮抗NMDAe体以及其它机制作用于谷氨酸系统。如酒精耐受和酒精依赖的形成与NMDAe体功能改变有关，在长期摄入酒精后NMD/受体功能发生了改变，此时通过促进大量饮酒以减轻酒精中枢作用产生的负面影响。因此使用药物调节NMDAe体功能就可以减弱酒精的成瘾特性15。一大批NMDA体拮抗剂及调节剂目前正被研发。此外一些临床应用多年的药物现被发现也具有某些

12、NMDAe体拮抗剂特性（如金刚烷胺、美金刚和右美沙芬）。如酒精依赖大鼠经过几次酒精剥夺，预先给予以及酒精再暴露后连续给予美金刚能显著减少因酒精剥夺大鼠猛然增加的摄酒量15。有实验表明NMDA非竞争性和竞争性拮抗剂都可抑制大鼠饮酒量以及酒精耐受产生16，但高亲和力非竞争性NMDA受体拮抗剂本身可能具有强化效应而可被人类滥用（如苯环利定或氯胺酮）；相反，低亲和力非竞争性NMDA体拮抗剂（如美金刚或右美沙芬）其滥用潜能似乎要低得多15。因此如果NMDA受体制剂临床治疗有效并付诸实践，还应监测其滥用潜能大小以防被滥用。6. GABA能制剂生物化学、电生理学及行为学相关研究已显示乙醇通过与丫-氨基丁酸受

13、体系统相互作用而发挥诸多效应。在药理水平，GABA拮抗剂可对抗乙醇药理学和行为学效应17，因此GABA能神经制剂可用于酒精依赖实验和临床研究。有实验表明印防己毒素（picrotoxin,GABAA受体拮抗剂）可减少伺养笼和操作笼中大鼠酒精自身给药。GABAA体激动剂也可影响大鼠酒精摄入，如将选择性GABA废体激动剂蝇蕈醇（muscimol）注入伏隔核可减少大鼠酒精自身给药，而当蝇蕈醇和防己毒素联合一起注射到VTA前部时，可阻止防己毒素独用时大鼠酒精自身给药的减少。GABAA体激动剂实验研究结果间的不一致可能与GABAA体激动剂剂量或与同时使用的强化剂种类差异有关18。GABAB是GABA一种亚

14、型代谢型受体，临床前和临床研究已经评价了GABABg体激动剂可用来治疗物质滥用。动物实验中，对选择性培育的Wistar酒精偏好大鼠进行氯苯氨丁酸三种剂量（2.5、5.0和10.0mg/kgi.p.）测试发现都剂量依赖性地减少大鼠饮酒量，但对饮水和饮食影响不大19。虽然一开放标示的临床试验表明氯苯氨丁酸有望用于酒精依赖治疗，但目前支持氯苯氨丁酸治疗物质依赖的证据还不足。这些研究提示直接或间接调节GABA受体在动物实验中有一定效果，但临床疗效还须深入研究。7. 5羟色胺能制剂5-羟色胺是中枢神经递质之一，它调节包括焦虑、抑郁、攻击性以及冲动性等许多生理功能，在调节酒精诸多行为学效应中发挥着重要作用

15、。一些针对酒精依赖中5-羟色胺能神经传递的药物已在研究，它们或是选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)或是作用于5-HT受体制剂11。Wistar大鼠酒精自身给药实验发现SSRIs右苯丙胺(dexfenfluramine0.05-2.5mg/kgi.p.)和5-HT2C受体激动剂Ro60-0175(0.1-1mg/kgs.c.)能剂量依赖性地减少大鼠酒精自身给药，但两者都可被5-HT2C受体拮抗剂SB242084(0.5mg/kgi.p.)逆转20oSSRIs可能适合晚发型酒精依赖患者或合并重度抑郁的复杂酒精依赖患者，而丁螺环酮(buspirone，种5-HT1A部分激动剂)对于无合并症患

16、者显示无效，但对合并焦虑的患者则有一定效果。然而有文献报道5-HT受体激动剂及拮抗剂治疗酒精依赖的临床有效性没有证据支持11o其他系统制剂及药物8.1内源性大麻系统制剂近期有研究提示内源性大麻系统可能参与到几种滥用物质激发及多巴胺释放效应中。目前一种选择性CB1受体反向激动药Rimonabant(SR141716)正由赛诺菲-安万特(Sanofi-Aventis)集团在美国和欧洲等地实施III期临床试验用来治疗酒精依赖及肥胖等，另外一种选择性CB1受体拮抗剂SR-147778正在进行I期临床用来治疗酒精依赖、肥胖以及戒烟21o8.2促肾上腺皮质激素释放因子(CRF促肾上腺皮质激素释放因子(CR

17、F在调节应激反应和焦虑时发挥着不可或缺的作用，尤其在酒精成瘾戒断期间。Valdez等人的实验研究表明激活CRF2受体可能对缓解酒精依赖戒断早期出现的紧张和焦虑反应提供一种新的治疗靶标22o传统医药葛根在中国用于治疗酒精中毒、醉酒等记载已有好几个世纪了，随着现代医药学的飞速发展，传统草药在治疗酒精依赖方面的潜能得到了重视。9.1葛根实验研究发现从葛根分离的异黄酮化合物可有效减少大鼠饮酒量。24小时自由饮酒实验发现含有葛根的中药NPI028(0.5g/kg和1.5g/kg,i.p)可以显著抑制两种酒精偏好品系大鼠酒精摄入量23。葛根主要有效成分为异黄酮化合物，其中葛根素含量最高，还有大豆苷和大豆苷

18、元等，大豆苷是葛根一种主要的活性成分。在一项试点临床对照研究中，酒精依赖患者口服葛根提取物(1.2g/kg,bid)后，通过视觉分类量表测试其节酒水平和渴求程度，发现在减少复发以及促进禁酒方面治疗组效果不比安慰剂组好24。9.2圣约翰草圣约翰草，也称贯叶金丝桃，在古代欧洲被用来治疗轻度或中度抑郁及失眠等，现可治疗酒精依赖，尤其适合那些合并抑郁的酒精依赖患者。在几种品系酒精偏好大鼠实验中，圣约翰草可抑制大鼠自愿饮酒，但对摄食和饮水影响不大。此外它与阿片受体拮抗剂联用时，可协同减少大鼠饮酒量23，目前圣约翰草作用机理还不清楚。9.3伊波加因伊波加因是非洲一种灌木根皮中主要的一种吲哚生物碱。伊波加因

19、(10,30,60mg/kg)急性腹腔给药可剂量依赖性地减少FHP和AA三种品系大鼠酒精摄入，连续五天亚慢性灌胃给药，60mg/kg可以显著减少摄酒量，而对摄食和饮水无影响，并未产生药物耐受。但由于时间太短而无法对有无耐受以及效果作出评价23,确切的临床疗效还需进一步证实。结语和展望：多数滥用物质拥有共同的神经、分子及神经化学底物而产生急性奖赏和长时程神经适应性改变，这些最终导致药物依赖的发生。对参与这些共同通路中持续改变的机制的不断认识是研发新的药物治疗的关键所在。酒精是所有滥用及依赖物质中大脑神经递质系统涉及较多也较复杂的一种，在酒精依赖治疗上也较棘手。三种美国FDA批准用于治疗酒精依赖及复发辅助用药的戒酒硫、纳曲酮和阿坎酸虽然都可减少某些酒精依赖患者饮酒量，降低复发率，但在临床总体评价中，纳曲酮和阿坎酸要优于戒酒硫。但这两种药物由于研究结果不完全一致还需更广泛深入地进行临床试验。针对酒精依赖涉及的神经递质系统而研发的药物也有一定临床疗效，不过临床疗效还需长期的观察和验证。传统植物药在酒精依赖的治疗中也逐渐被重视起来，但还处于筛选和开发阶段，并且作用机制还不清楚。酒精依赖的治疗既要减低患者戒断症状又要降低其复发率，同时还需进行社会以及心理方面的支持疗法。希望随着现代医药技术的发展，研发出既能促进长期戒绝又可长久康复、既舒服又安全的新药。