更辰片研究结果的总结及评价

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1、中药注册分类8 申报资料4对重要研究成果的总结及评价 (更辰片)课题名称 更辰片研究单位 xxxx制药有限公司申报单位 xxxx制药有限公司联 系 人 xxx联系方式 Tel: Fax: 对重要研究成果的总结及评价一、工艺研究的实验资料(一) 药材的分拣去杂质及质量验收处方各中药材，经分拣去杂质，按中国药典20xx年版一部有关规定检查; 其他各原辅料药按中国药典20xx年版有关规定检查，符合规定者备用。(二) 配料与掺混符合规定的药材根据生产批量大小，按处方称量配伍，将提取与粉碎药材分别掺混，分开放置。(三) 粉碎1、鹿茸的粉碎根据生产工艺需要，将充足干燥的鹿茸用中药粉碎机粉碎，过100目筛，

2、备用。经对三批中试产品粉碎工艺考察，成果表白常规粉碎措施即可符合本品生产需要。2、麝香的粉碎因麝香为贵重药材，且有油润性，不易粉碎，故将鹿茸细粉与麝香配研，过100目筛，可得合适的细粉。（四） 维生素E的包结工艺选择由于维生素E为粘稠状液体，遇光色渐变深，无法直接加入，压片容易在生产贮存过程中损失并与薄膜衣层反映，拟采用倍她环糊精包结的措施。根据文献报道，倍她环糊精包结维生素E的条件多为倍她环糊精： 维生素E=51；包结温度60；包结时间：3小时；搅拌速度：200转/分钟，根据此条件设计正交因素水平表按上述正交实验设计表条件，取倍她环糊精，精密称定，分别设定搅拌速度、包结时间、包结温度，进行包

3、结实验，包结混合液在4下冷藏24小时，滤过，包结物在60干燥，精密称定重量（W包），在284nm波长处测定吸取度，计算包结率，成果见包 结 正 交成果分析表。表1、正交实验成果分析表实验号因 素包结率（%）ABCD12345678911122233312312312312323131212331223172.5482.5890.6491.8986.4685.8184.5283.8780.31K1245.76248.95242.22239.31K2264.16252.91254.78252.91K3248.70256.76261.62266.40R18.47.8119.4027.09成果表白，D

4、（包结温度）是影响包结率的重要因素，另一方面C（包结时间）、A（油：倍她环糊精）、B（搅拌速度），最佳工艺为A2B3C3D3，即维生素E倍她环糊精=15，搅拌速度：200转/分钟，包结时间：3小时，包结温度：60。正交成果确证明验取维生素E两份，作为确证明验用样品，每份10g。分别取50g倍她环糊精，设定搅拌速度（200转/分钟）、包结时间（3小时）、包结温度（60），进行包结实验，包结混合液在4下冷藏24小时，滤过，包结物在60干燥，精密称定重量（W包），在284nm波长处测定吸取度，计算包结率。成果表白：确证明验成果反复性及稳定性均好，与正交表中最优者相称，工艺可行。（五） 浸膏的制备工艺

5、1、人参浸膏的制备根据人参中所含的有效成分的理化性质，结合原工艺的提取措施，拟对药材进行醇提和水提,现对醇提工艺和水工艺提分别进行考察。（1）醇提工艺考察：取人参药材合适破碎，制备工艺正交实验用样品，每次正交实验样品100g。取每正交实验样品100g，依正交因素水平表设计的加醇量，提取时间，乙醇浓度，分别提取，放冷，滤过，合并煎液，浓缩，干燥至恒重，以干膏中人参皂苷Rg1和Re的总量作为评价指标。表2、正交实验成果分析表实验号因 素评价指标A（倍）B（小时）C（%）干膏量(g)人参皂苷Rg1和Re含量(mg/g)人参皂苷Rg1和Re总量 (mg)123456789777555333345345

6、34595%70%50%70%50%95%50%95%70%6.57.48.06.77.66.15.95.25.420.7424.0720.2223.3318.4520.3420.1120.7527.96134.81178.12 161.76156.31140.22124.07118.65107.90150.98K1474.69409.77366.78K2420.60426.24485.41K3377.53436.81420.63R97.1627.04118.63由极差分析成果可得出，其中因素C（乙醇浓度）为明显因素，另一方面为A (溶剂量)，而B（提取时间）影响最小，即C A B。最优条件为

7、A1B3C2；由于A1 和A2；B1和B2相差不大，考虑到能源及时间因素，拟定提取工艺为5倍溶剂量，70%乙醇回流提取4小时。正交成果确证明验取人参药材两份，作为确证明验用药材，每份100g。分别置烧瓶中，加70%乙醇500ml，回流4小时，滤过，浓缩，干燥至恒重。以干膏中人参皂苷Rg1和Re的总量作为评价指标。成果表白：确证明验成果反复性及稳定性均好，与正交表中最优者相称，工艺可行。（2）水提工艺考察：取醇提后人参药渣，平均提成9份，作为水提工艺考察用样品。取每正交实验用样品，依正交因素水平表设计的加水量，提取次数，提取时间，分别提取，放冷，滤过，合并煎液，浓缩，干燥至恒重，以干膏量作为评价

8、指标。表3、正交实验成果分析实验号因 素评价指标A（倍）B（次）C（小时）干膏量(g)12345678955544433332132132132121313214.813.28.911.712.711.112.111.79.3K136.9038.6037.60K235.5037.6034.20K333.1029.3033.70R3.89.33.9 由极差分析成果可得出，其中因素B (提取次数)为明显因素，另一方面为A（溶剂量），而C（提取时间）影响最小，即B A C。最优条件为A1B1C1；考虑届时间因素及实际生产因素，拟定提取工艺为4倍量水，提取二次，第一次3小时，第二次2小时。正交成果确证

9、明验取人参药材合适破碎，称取两份，每份100g。作为确证明验用样品。分别置烧瓶中，加水400ml，提取二次，第一次3小时，第二次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，干燥至恒重。以干膏量作为评价指标。成果表白：确证明验成果反复性及稳定性均好，与正交表中最优者相称，工艺可行。2、肉苁蓉浸膏的制备 根据肉苁蓉中所含的有效成分的理化性质，结合原工艺的提取措施，拟选用水作为提取溶剂，以干膏作为评价指标。取肉苁蓉药材合适破碎，制备正交样品。每正交实验样品重100g，依正交因素水平表设计的加水量，提取次数，提取时间，分别提取，放冷，滤过，合并煎液，静置，取上清液浓缩，干燥至恒重，以干膏量作为评价指标。表4、正交实

10、验成果分析实验号因 素评价指标A（倍）B（次）C（小时）干膏量(g)12345678910101088866632132132132121313226.121.516.620.916.114.315.613.79.2K164.262.654.1K251.351.351.6 K338.540.148.3R25.722.55.8由极差分析成果可得出，其中因素A（溶剂量）为明显因素，另一方面为B (提取次数)，而C（提取时间）影响最小，即A B C。最优条件为A1B1C1；由于C1 和C2差别不大，考虑届时间因素及实际生产因素，拟定提取工艺为10倍量水煎煮三次，每次2小时。正交成果确证明验取肉苁蓉药

11、材，称取两份，每份100g。作为确证明验用药材。加水1000ml，煎煮三次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，再置烘箱中80 干燥至恒重。以干膏量作为评价指标。成果表白：确证明验成果反复性及稳定性均好，与正交表中最优者相称，工艺可行。3、淫羊藿浸膏的制备根据淫羊藿中所含的有效成分的理化性质，结合原工艺的提取措施，拟选用水作为提取溶剂，以淫羊藿苷作为评价指标。取淫羊藿药材合适粉碎，制备正交样品。取每正交实验样品100g，依正交因素水平表设计的加水量，提取次数，提取时间，分别提取，放冷，滤过，合并煎液，静置，取上清液浓缩，干燥至恒重，以干膏中的淫羊藿苷作为评价指标。表5、正交实验成果分析实验号因

12、素评价指标A（倍）B（次）C（小时）干膏量(g)淫羊藿苷含量(mg/g)淫羊藿苷总量(mg)12345678910101088866632132132132121313219.217.115.315.114.313.214.113.912.919.7921.1719.4721.7220.6124.1120.2123.1721.08379.97362.01297.89327.97294.72318.25284.96322.06271.93K11039.87 992.90 1020.28 K2940.94 978.79 961.91 K3878.95 888.07 877.57 R160.92 1

13、04.83 142.71 由极差分析成果可得出，其中因素A（溶剂量）为明显因素，另一方面为C（提取时间），而B (提取次数)影响最小，即A C B。最优条件为A1B1C1；由于B1和B2；C1 和C1差别不大，考虑届时间因素及实际生产因素，拟定提取工艺为10倍量水煎煮二次，每次2小时。正交成果确证明验取淫羊藿药材，称取两份，每份100g。作为确证明验用药材。加水1000ml，煎煮三次，每次2小时，滤过，合并滤液，浓缩，再置烘箱中80 干燥至恒重。以干膏中淫羊藿苷的总量作为评价指标。成果表白：确证明验成果反复性及稳定性均好，与正交表中最优者相称，工艺可行。根据工艺研究和中试生产需要，按照以上正交

14、选定的提取工艺，制备浸膏，工艺数据如下 ： 表6、人参、肉苁蓉、淫羊藿浸膏制备的工艺数据药材量浸膏重量水 分出膏率（%）人参浸膏红参 3.2Kg0.8Kg16%0.25肉苁蓉浸膏肉苁蓉 2.5 Kg0.8 Kg16.5%0.32淫羊藿浸膏淫羊藿 4 Kg0.8 Kg17%0.20（六）混合工艺的选定麝香鹿茸混合粉属于贵重药材，且量少，合适采用等量递增法混合。先将谷维素，维生素B1以及维生素E倍她环糊精包合物混合均匀，然后采用等量递增法将麝香与鹿茸混合粉与上述药粉混合均匀。（七）成型工艺条件的选定制粒 根据原原则和我司近年的生产经验，结合常规制粒操作，拟选用浸膏和药粉直接混合，以纯化水为润湿剂，

15、制粒的措施。成果14目筛制粒，12目筛整粒后可以得到抱负的颗粒压片 由于本品的颗粒流动性较差，外加0.5%硬脂酸镁作助流剂，选用直径为8mm的浅凹冲头压片，理论片重定为0.20g。压片，成型性好，硬度适中。包衣 与糖衣片相比，薄膜衣片有明显的优势：成膜性好、衣层坚硬稳定、色泽亮丽、光洁细腻、防潮防湿、崩解时限短、增重少、生产成本低、操作时间短、劳动效率高，无粉尘飞扬，有助于劳动保护等长处，特别是薄膜衣片不含糖，糖尿病患者也可使用。故更辰片定为薄膜衣片。包衣材料采用安徽山河药用辅料有限公司生产的胃溶型薄膜包衣粉（批准文号为皖药准字F0005），按常规高效包衣工艺操作。可以得到抱负的成品。（八）中

16、试生产取处方十倍量药材，进行中试生产，考核工艺稳定性，三批数据表白，工艺稳定，具可反复性和再现性。二、质量研究的实验资料及文献资料更辰胶囊收载于国家药物监督管理局国家中成药原则汇编（中成药地方原则上升国标部分 外科 妇科 分册），更辰片是根据更辰胶囊变化剂型的中药8类新药（减免临床研究），为了实行更辰片的质量原则研究，将成型工艺中制备的样品（批号：xx0223）用于质量原则研究，现将质量原则起草阐明报告如下：【名称】 更辰片 【处方】 除辅料外，与原剂型原则一致。 【制法】 除成型工艺外，与原剂型原则一致。【性状】 以三批中试产品的实际性状描述。 【鉴别】(1)为维生素E的理化鉴别，三批中试产

17、品均呈正反映。与原剂型原则一致。（2）为本品中人参的薄层鉴别，经与人参对照药材；缺人参阴性对照样品对照，斑点显色清晰，Rf值合适，专属性强。予以采用。本鉴别项与原剂型原则一致。（3）原剂型中有淫羊藿苷的薄层鉴别，因含量测定项下测定的就是淫羊藿苷，故撤销该薄层鉴别项。【检查】根据中国药典20xx年版一部附录( D)的有关规定对三批中试产品检查，均符合药典有关规定。 此项与药典规定一致。重金属 三批中试产品重金属均低于百万分之五，暂不设定重金属检查项。砷盐检查 三批中试产品砷盐均低于百万分之二，暂不设定砷盐检查项。【微生物检查】依中国药典20xx年版一部附录（ C）的有关规定对三批中试产品检查，均

18、符合药典有关规定。此项是根据中国药典20xx年版一部与历版药典的不同而增长的。【含量测定】采用高效液相色谱法（中国药典20xx年版一部附录VI D）测定。原剂型原则收载了本品淫羊藿中淫羊藿苷的含量测定措施，经验证，原措施样品制备合理，且峰形对称，分离度好，阴性无干扰，故采用原原则收载的措施作为含量测定措施。原则曲线: 取淫羊藿苷对照品适量，精密称定，加甲醇制成每1ml含304g的溶液。以304g/ml的对照品溶液为母液，分别配制成152g/ml、121.6g/ml、76g/ml、38g/ml的对照品溶液 。分别精密吸取上述各对照品溶液10l,注入液相色谱仪,测定,计算，即得。回归曲线为Y(峰面

19、积)=19.6895X(浓度)+54.5582 r=0.9997线性范畴为38304g/ml,原则曲线近似过圆点,采用外标一点法定量。供试品溶液制备措施的选择：1.取重量差别项下本品，除去薄膜衣，研细，取2.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇50ml，称定重量，加热回流1小时，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。2.取重量差别项下本品，除去薄膜衣，研细，取2.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇50ml，称定重量，超声解决（功率250W，频率20KHz）45分钟，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤

20、液，即得。经实验措施与措施比较，成果基本相似，且措施简朴，故采用此措施制备供试品。精密度 同同样品持续进样测定5次，相对原则偏差为1.15%,不不小于3.0%。稳定性 同同样品,制备后在30分钟、1小时、6小时、12小时、24小时后分别测定，相对原则偏差为2.42%，不不小于5.0%,样品放置24小时内稳定。重现性 同同样品，取5份，各约2.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇50ml，称定重量，超声解决（功率250W，频率20KHz）45分钟，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，作为供试品溶液。分别精密吸取上述供试品溶液各10l，注入液相色谱仪，

21、测定，相对原则偏差为2.03%，不不小于5.0%。加样回收率 取已知含量的样品5份，各约2.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入每1ml含淫羊藿苷对照品1.02mg的对照品溶液5ml，水浴蒸干。精密加入70%乙醇50ml，称定重量，超声解决（功率250W，频率20KHz）45分钟，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失的重量，摇匀，微孔滤膜滤过，取续滤液，作为供试品溶液。取上述供试品溶液各10l,注入液相色谱仪，测定,平均回收率为98.8%。样品测定 对三批中试产品，采用原原则的含量测定措施测定，其成果如下：【含量测定】 照高效液相色谱法（中国药典20xx年版一部附录VI D）测定。色谱条

22、件与系统合用性实验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；乙腈-水（30：70）为流动相；检测波长为270nm。理论板数按淫羊藿苷峰计算应不低于20xx。对照品溶液的制备 精密称取在105干燥至恒重的淫羊藿苷对照品，加甲醇制成每1ml含100g的溶液，即得。供试品溶液的制备 取重量差别项下本品，除去薄膜衣，研细，取2.5g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入70%乙醇50ml，称定重量，超声解决（功率250W，频率20KHz）45分钟，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法 分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各10l，注入液相色谱仪，测定，即得。 原剂型原则

23、胶囊每粒0.2g，规定每粒含淫羊藿以淫羊藿苷（C33H40O15）计，不得少于0.13mg。新原则片基片每片重0.2g，根据三批中试含量测定数据及中国药典20xx年版一部药材淫羊藿中淫羊藿苷（C33H40O15）的含量限度，拟定本品每片含淫羊藿以淫羊藿苷（C33H40O15）计，不得少于0.35mg。三、稳定性实验研究根据中药新药质量稳定性研究的技术规定，将拟上市铝塑泡罩包装的更辰片用更辰片质量原则（草案）及中华人民共和国药典20xx年版一部附录 C微生物限度检查法对三批中试产品进行实验。经对拟上市铝塑泡罩包装的更辰片置常温下放置考察半年；又经对拟上市铝塑泡罩包装的更辰片置温度372，饱和食盐

24、水条件下放置6个月(相称于常温下二年)，按稳定性重点考察项目（性状、鉴别、重量差别、崩解时限、含量测定、微生物限度检查等）检测。实验成果都表白该品种放置过程中质量稳定，包装材料对质量无影响。四、临床研究综述更辰片与更辰胶囊工艺无本质区别，根据药物注册管理措施规定免报下列资料：药理毒理研究资料综述、重要药效学实验资料及文献资料、急性毒性实验资料驻文献资料、长期毒性实验资料及文献资料;依赖性实验资料及文献资料、临床研究资料综述、临床研究筹划与研究方案、临床研究者手册、知情批准书样稿、伦理委员会批准件、临床研究报告。重要参照文献中国药典20xx年版一部 国家药典委员会中国药典20xx年版二部 国家药典委员会中国药典20xx年版一部 国家药典委员会现代实用中药鉴别技术人民卫生出版社中成药中的药材薄层色谱鉴别人民卫生出版社