孙亚州-仿制药品注册政策的变化和对策-XXXX1018

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1、 主讲人：孙亚洲 2015.10.18 北京12主要内容主要内容 未来仿制药审评法规的修订与发展预期未来仿制药审评法规的修订与发展预期1 1 优先审评的政策解读、品种与问题分析，首仿优先审评的政策解读、品种与问题分析，首仿药在审评过程中的优势所在药在审评过程中的优势所在2 2如何研发和生产适合市场需要的仿制药品种如何研发和生产适合市场需要的仿制药品种3 3案例分析案例分析 互动答疑互动答疑4 43最主要的特点：新药分类与国际接轨依据：国务院新闻办依据：国务院新闻办2015年年8月月18日新闻发布会公布的日新闻发布会公布的关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见关于改革药品医疗器械审评审批制度的意

2、见4局令28号分类：1、未在国内外上市销售的药品2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者 制剂 未来新的分类：1、新药：未在国内外上市销售的药品 2、创新型新药：如前体药物，改盐/或酸根类，新的缓/控释制剂、微球/粒、微乳、脂质体等。3、仿制药品 3.1 国外上市但未在国内上市 3.2 国内已上市 （一）新药分类（一）新药分类5（一）新药分类（一）新药分类 1.国外上

3、市但未在国内上市 1.1 原分类（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。1.2 新的分类预测 基本按照已有分类，但可能会明确“不能改变国外已上市制剂的剂型”。1.3 技术要求 实质性改变的可能性很小！仍然维持注册临床和注册生产的“两报两批”，备案制的可能性较低。1.4 原因分析-药物本身存在种族差异！如心得安、非布司他、罗氟司特等。（1）国内新药研发的整体水平与国外发达国

4、家差距巨大，研究水平不到位。（2）临床试验为“第一关键要素”，但非药监系统单位-临床医院监管乏力。（3）全国整体诚信度体系尚未建立，缺乏“自律”的社会基础。2.1 原分类 已有国家药品标准的原料药或者制剂。2.2 新的分类预测 维持原有不变，但可能把“不改变给药途径，合理的普通改剂型”归入其中。2.3 技术要求 不会有明显改变。2.4 原因分析 普通剂型之间的改变不太可能归入“创新型新药”。62.2.国内已上市（一）新药分类（一）新药分类国家大政方针-全民创新，全民创业！大势所趋，药监局必须符合国策！7（二）对（二）对“上市许可持有人制度上市许可持有人制度”的评价的评价1、变化：把产品的批准文

5、号和产品生产两者分离！2、实行范围：暂定在“新药”进行试点，有可能扩大到“创新型新药”。3、机遇：提高研发者/单位的积极性，可以不只是为“别人做嫁衣”！4、挑战：国情所限，实际上近5-10年内，持有人在最终的商业上获得 成功的可能性极微！5、研发者的误区 （1）不注重产业化，以为实验室小试/中试成功即完成90%的工作，实际上只是10%的工作-万里长征刚起步！（2）研发-关注点在创新；生产-关注点在高质量的可重复性。不懂药品生产的实质-难以开发出真正可产业化的产品！86.可操作性-需要持有人、生产企业/销售人多方在实践中不断磨合 （1）持有人不懂生产的GMP管理，特别是最重要的环节-药品销售，如

6、何和生产方、销售方“愉快”合作？（2）整个体系的产品质量为持有人负责制，如何协调生产企业、营销企业把好质量关？（3）在现有的产品所有权人委托产品批准文号持有企业（若干年后可拥有产品的所有权）进行“委托加工”的模式上，如何提高到上市许可持有人委托生产企业进行生产（非产品和批准文号所有人）？（4）持有人需要建立起一支懂得药品生产、销售的队伍，否则无法与生产和销售企业对接-团队的重复建设。（二）对（二）对“上市许可持有人制度上市许可持有人制度”的评价的评价管理方面的变化及问题：1、所有类别均由国家集中受理，还是分类别？2、集中受理后省级药监部门如何发挥作用？3、研制现场考核，特别是属于备案制的仿制药

7、是否还进行？由谁承担？4、动态生产考核很可能改到技术审评完成后，根据不同类别由不同级别的监管部门进行。5、现场考核会发生根本性的变化，真正起到应有的作用，是弄虚作假申请人难以逾越的一道“鬼门关”。9由各省级药监部门的受理，改变为国家局集中统一受理由各省级药监部门的受理，改变为国家局集中统一受理1、备案制：注册资料受理后一个月内，药审中心按照类似“立卷审 查”的形式进行预审，做出容许申请人自行开展生物等效性研究，或退审的意见。2、优点：一报一批，大大缩短注册申报后等待审评的时间。3、缺点：缺少了临床审评关，大大增加了研发水平不高的注册申请 人的注册风险，把退审的可能性推迟到了完成生物等效性以后，

8、申请人的研发费用大幅增加。10适用范围：直接进行生产注册，且需要进行生物等效性适用范围：直接进行生产注册，且需要进行生物等效性 试验研究的仿制药品。试验研究的仿制药品。审评人员没有替注册申请人审评人员没有替注册申请人“把关把关”的义务，风险自担！的义务，风险自担！1、国家局140号文 仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。已经受理的仿制药注册申请中，国内已有批准上市原研药的，没有达到与原研药质量和疗效一致的不予批准；国内尚未批准上市原研药的，按原标准有条件批准，企业在上市后3年内需通过与原研药的一致性评价，未通过的届时注销药品批准文号；企业可以选择撤回已申报的仿制药申请，改按与原

9、研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报，单独排队进行审评审批，批准上市后免于参与仿制药质量一致性评价。2、解读（1）是为了解决积压品种出台的政策，但在研或今后研发的未注册申报仿制药均应遵循该核心原则。11核心：与原研药质量（指体外，各项理化指标）和核心：与原研药质量（指体外，各项理化指标）和疗效（指体内，包括药效和不良反应）一致。疗效（指体内，包括药效和不良反应）一致。（2）分不同情况区别处理 国内有原研药的上市的，必须与原研药进行对比研究，达到一致才能批准。国内无原研药上市的，如研究达到技术指导原则要求，可以先批准上市，3年内重新开展一致性评价并获得通过。或者撤回重新研究再申报！可以给予特殊

10、政策。（3）已注册申报仿制药品种审评方式的变化 需要进行生物等效性试验的固体制剂，实行备案制管理，按照立卷审查的技术要求初审，通过者自行进行生物等效性试验。审查标准：无重大缺陷即可；时间：2015年底前结束；结果处理：不通过者发放退审批件；通过者按照注册顺序发放等效性试验批件。仿制药和补充申请基本不发补，一次性给予通过或不通过的审评结论文件。12误区：是指体内生物等效性未与原研药进行对比；误区：是指体内生物等效性未与原研药进行对比；CTDCTD资料的质量研究资料的质量研究部分必须与原研药对比！可以没有合法来源，如何得到是研究者的事情。部分必须与原研药对比！可以没有合法来源，如何得到是研究者的事

11、情。1、国家局140号文 对已经受理的相同品种，按照统一的审评标准和尺度组织力量进行集中审评。对不符合规定的，及时作出不予批准的决定；符合规定的，按申报顺序依次作出审批决定并制发批准证明文件。2、解读（1）主要是对3类及3类以下品种按照此规定执行。（2）会大大加快积压品种的处理速度。（3）对研究工作不充分的注册申请人，特别是对不踏实做研究，想走投机取巧，抢报占坑行为者是沉重打击。有研究工作充分、规范到位的注册资料，则自然把该品种的整个审评的尺度抬高！136个手性中心，共36个异构体申报单位A：由具有4个手性和2个手性的基团对接，去保护基等共3步；起始物料质量对部分非对映异构体和对映异构体进行控

12、制；过程中未对杂质的来源、传递和清除进行研究；制备出约16个杂质用于成品质量研究。申报单位B：从无手性开始合成，路线十几步；合成纯化出45个杂质，用于每步的杂质来源、传递和清除的研究。14例：替格瑞洛例：替格瑞洛B B单位更符合技术法规的要求，审评老师一定会参照其研究情况单位更符合技术法规的要求，审评老师一定会参照其研究情况制定审评的标准，但不一定必须做到制定审评的标准，但不一定必须做到B B单位的水平。单位的水平。1、由中检院主导，负责组织实施2、各方意见不一致争论不下，几年未见具体实行技术法规出台。（1）体外溶出度评价派：认为90%左右的药物可以仅凭溶出度的4条曲线一致性对比，即可达到体内

13、效果的一致。（2）体内生物等效性评价派：认为体外溶出度曲线的一致性并不能代表体内的一致性，必须进行体内的生物等效性试验。3、管理方的困惑：主流意见是同意以体内等效性为最佳评价方式，但涉及的品种有几十万个，以国内可以承担等效性研究的临床基地计算，可能需要几十年才能完成，实际上无法操作！4、企业的对策：建议企业根据品种在市场上的地位，选择本企业的“拳头产品”，充分查询、综合其体内外研究的资料，在溶出度曲线一致性评价基础上，除属于BCS一类的药物外，推荐继续进行生物等效性试验来评价跟原研药的一致性。-对市场销售有显著的意义！其它非主流的可有可无产品，建议以溶出度曲线评价为主。151、国家局140号文

14、：药审中心及时发布药品注册申报数量情况。国家局会同有关部门适时发布限制审批仿制药品种目录。列入该目录的品种范围为：（1）市场供大于求的品种；（2）活性成分不明确、结构不清楚或疗效不确切的品种；（3）安全性存在风险的品种；（4）剂型或规格不合理的品种。对活性成分不明确、结构不清楚、疗效不确切或安全性存在风险的已上市品种，相关生产企业需在3年内进行再评价，未能通过再评价的，注销药品批准文号。再评价期间，不受理仿制其药品的注册申请；已受理的退回申请，待评价结果出来后由企业重新申报。对剂型或规格不合理的，注销已上市品种的药品批准文号；不受理该仿制药品品种的注册申请；已经受理的申请不予批准。审评审批过程

15、中发现属于上述（2）、（3）、（4）三种情形的已上市品种，尚未列入限制审批仿制药品种目录的，及时列入限制审批仿制药品种目录。162、解读（1）明确限制审批仿制药品种目录的范围。（2）属于(2)、(3)、(4)的范畴 临床有安全性问题品种，已被后期上市的疗效更确切、安全性更好的新药所取代的品种。如缺乏研究资料的地标升国标品种、多组分生化药注射剂、中西药复方口服和注射剂等，技术审评将不予认可，申请人不宜再进行相关的仿制和变更研究，同时还应关注原批准品种继续生产的安全性风险。对于注射剂剂型选择不合理的相关变更、增加不合理规格等补充申请，技术审评也将不予认可。（甚至出现原批准文号也被撤销的情况）历史原

16、因造成在剂型、规格合理性方面有问题的品种。在开展仿制和补充申请的研究时，首先应从化合物的安全性和有效性、剂型合理性、规格合理性等方面考虑拟品种的立题合理性。17立项可行性一直是不被重视的重大问题立项可行性一直是不被重视的重大问题-即不是国内即不是国内外已被批准的均是仿制的目标外已被批准的均是仿制的目标1、国家局140号文 对此类注册申请，申请人需证明其技术创新性且安全性和有效性，以及与原剂型比较具有明显优势。凡无法证明具备上述优势的，不予批准。改变剂型和规格的儿童药除外。2、解读 以获得独家品种为目的的、没有充分依据的2、4、5类药物将很难得到批准。如以提高技术水平为依据，将难溶性药物通过微乳

17、化、微球、脂质体技术等制成新剂型的。改变剂型和规格的儿童药除外，是指将成人和儿童通用的药物剂型改变为适合儿童给药的专用剂型；以及将成人的大规格改为专用于儿童的小规格。18（一）政策依据 具体内容：加快临床急需药品的审批。申请人提出的儿童用药注册申请和申请人在欧盟、美国药品审批机构同步申请注册的药品，实行单独排队，加快审评审批。国家卫生计生委、工业和信息化部根据临床应用情况提出临床急需、短缺药品清单，国家食品药品监督管理总局会同有关部门研究提出意见报国务院批准后纳入加快审批范围。对已经受理的临床急需且专利到期前3年的临床试验申请和专利到期前1年的生产申请，加快审评审批。19国家食品药品监督管理总

18、局关于征求加快解决药品国家食品药品监督管理总局关于征求加快解决药品注册申请积压问题的若干政策意见的公告（注册申请积压问题的若干政策意见的公告（20152015年第年第140140号）号）具体内容：二、实行部分仿制药优先审评 （四）确立仿制药优先审评领域。针对仿制药注册申请，属于临床供应不足、市场竞争不充分、影响公众用药可及性和可负担性的药品，儿童用药、罕见病用药等特殊人群用药，以及其他经上市价值评估确认为临床急需的药品，实行优先审评。（五）加快优先审评仿制药的审评。对优先审评的仿制药，探索实行生物等效性试验方案备案；生物等效性试验方案通过备案后，临床试验机构即可以开展试验。优化仿制药优先审评流

19、程，通过单独排序、调整生产现场检查、检验程序等措施，提高优先审评仿制药的审评效率。（六）进一步明确仿制药的技术审评重点。仿制药审评应严格要求仿制药与被仿制药的一致性。药学审评重点为参比制剂的选择、处方工艺的合理性以及产品的稳定性、均一性和安全性控制；临床疗效重点考察生物等效性试验。20国家食品药品监督管理局关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物国家食品药品监督管理局关于深化药品审评审批改革进一步鼓励药物创新的意见创新的意见-国食药监注国食药监注201337201337号号（七）探索建立上市价值评估制度。会同有关部门并组织社会专业性团体、医药学专家，结合医药行业发展规划和产业政策，以药品临床需求

20、为导向，探索开展仿制药上市价值评估。四、鼓励研制儿童用药（十二）鼓励研发儿童专用剂型和规格。鼓励企业积极研发儿童专用剂型和规格，对立题依据充分且具有临床试验数据支持的注册申请，给予加快审评。会同有关部门研究在招标、定价、医保等方面鼓励儿童用药研发的综合措施。（十三）加强儿童用药管理。健全儿童用药管理的相关制度，完善儿童临床用药规范，鼓励企业积极完善说明书中儿童用药信息。加强儿童用药不良反应监测和再评价。加大对儿童用药安全宣传，积极向医师和患儿家长普及儿童用药知识。21140140号文在此基础上进行了号文在此基础上进行了补充修订补充修订1、确定优先审评的权限 创新药：由国家卫计委组织评估后对外公

21、布。2015年的1月（18个）、5月（27个）和9月（17个）各公布一次。仿制药（大仿制）：由药审中心确定。2014年起已确认62个仿制药品种进行优先审评，且指出这些品种均为国外专利即将到期产品；但名单未公布。2、仿制药优先审评品种的确立方式 由中心相关部门根据上述规定讨论确定。3、儿童用药 是指专门用于儿童的药物/规格，即说明书中既有成人又有儿童的适应症和用法用量的不包括在内！也不是挂上儿童用药的“牌子”即可优先，需要经讨论确定。现阶段主要集中在口服抗生素和呼吸系统用药方面，其它暂不属于优先范畴。22（二）政策解读（二）政策解读 1、优先审评药物具体的遴选标准、操作程序、审评办法的配套措施尚

22、未正式出台，“神秘感”较强。2、儿童用药研发的相关优惠政策未出台，在实际开发过程中有难以逾越的鸿沟！儿童通常是以年龄或体重来计算给药剂量，某些药物制剂的人体内药代动力学低龄儿童与成人不一致，则生物等效性试验如何做？儿童的临床试验如何做？例：上海华山医院承担某日本企业进口品种的临床试验，过程中需要取3-5次受试幼儿的微量鼻腔粘膜进行检验（平常手指甲抠鼻都会比其造成更大损伤），已4-5年，未完成1/3的病例数。其原因是家长坚决不同意！23（三）政策的配套措施和研发者存在的问题（三）政策的配套措施和研发者存在的问题看似及其平常的事情，但在儿童身上进行看似及其平常的事情，但在儿童身上进行则变得难以上青

23、天！则变得难以上青天！-是挂在拉磨驴眼前的是挂在拉磨驴眼前的“胡萝卜胡萝卜”，看得，看得见吃不着！见吃不着！3、研发者在儿童用药开发方面常见问题（1）服用对象与剂型的选择：没有根据开发药物所适用儿童年龄段的特点，有针对性的开发适宜的剂型。例：上海强生的儿童药美林 布洛芬滴剂：主要对象是1岁以下的婴幼儿，规格为4%布洛芬混悬液：主要对象是1岁以上到6岁的小儿和儿童，规格为2%（2）口感是制剂的最关键点：0-8岁儿童用药时，给药顺应性是其最大困难，即直接吞服片剂/胶囊对此年龄段儿童大部分难以接受，需要制成口感容易被儿童接受的药物制剂。即在仿制或剂型改变时“照虎画猫”，没有掌握原研品的实质！如辉瑞的

24、阿奇霉素干混悬剂（希舒美）、礼来的头孢克洛干混悬剂（希克劳）、消旋卡多曲散剂等等，是采取特殊制剂工艺或处方掩盖药物的苦味后制成；而国内开发时根本未仔细分析研究原研药，注册申报的制剂儿童无法接受。24剂型设计的亮点剂型设计的亮点-给药体积与给药对象相适应给药体积与给药对象相适应（3）药物性质与剂型的选择例：盐酸氨溴索分散片 对口腔具有较强的局部麻醉作用，使口腔麻痹失去知觉。分散片受剂型限制，在水中分散后服用难以改变其不良口感-不合理的剂型。口服液可以添加大量辅料，通过增加稠度、甜味剂、清凉剂、酸味剂等改善其口感-合理剂型（前提是溶液状态稳定性良好）。（4）缺乏职业道德及献身精神 对研制的制剂样品

25、，有相当部分的研究者竟然没有一次尝试过口感或试用！-这种人不配做药品的研发人员！屠呦呦教授及其合作伙伴为研究青蒿素曾经给自己用药，而带来肝脏的损害。本人在开发口服液类、滴眼剂类药物一定是自己试到可接受，才进行其他人的试用以及消费者测试；生物等效性也是自己做预实验的受试者。25 1、首仿药：是指第一个获得批准的仿制药物。2、具有的优势 属于“伪命题”！审评中的优势不明显，反而会因第一个被审评而被审评老师关注度提高，可能的优势会出现因申请人研究不充分，但审评老师因对品种的特性了解程度尚不高，未发现缺陷而通过审评；而后注册的同品种有研究水平较高者，使审评人员发现以前未关注到的问题。-是个双刃剑，不见

26、得是好事！其优势主要是在批准后的定价、招标、市场占有等方面与之后批准者具有明显的差异性。3、存在的问题（1）众多研究单位（非生产企业）的申请人有意把“首家注册”与“首仿药”搞混淆。-目的：卖个好价钱！（2）在同一品种集中一起审评的政策下，最主要的是扎扎实实做好研究工作，而非抢首家或前三家申报注册。26 （四）首仿药在审评过程中的优势所在（四）首仿药在审评过程中的优势所在 1、适合市场需要 是个需要综合性学科解决的大问题。中国的医药市场是个不规范的畸形物-药品招标、以药养医、拿回扣等！虽然在不断的改变政策以防止此类问题，但仍然会有各种变通的对策。27个药推荐个药推荐-跟股市专家推跟股市专家推荐股

27、票一样不靠谱荐股票一样不靠谱能把极难的合成工艺打通、制剂工艺能把极难的合成工艺打通、制剂工艺做成、注册产品获批做成、注册产品获批有水平的高手有水平的高手开发这个品种就能挣钱开发这个品种就能挣钱最有水平的牛人最有水平的牛人“适合市场需要适合市场需要”并不一定并不一定是临床应用的真正需要是临床应用的真正需要2、做“有良心的”仿制药（1）真正做到与原研药质量和疗效一致-一定会在现在良莠不齐的国产药竞争市场占据一席之地！（2）做真正方便服用，口感良好，符合儿童用药特点的儿童药物-一定会大受欢迎，前途光明！（3）一切从方便患者的角度开发品种-社会效益更重要，也会带来意想不到的收益！如重酒石酸卡巴拉汀胶囊

28、：原研规格：1.5mg、3mg、4.5mg、6mg 适应症：中、轻度的老年痴呆。用法用量：从1.5mg开始，根据耐受情况逐渐增加至最大6mg。最佳剂型分析：中间压痕的3mg异形片剂-各种情况均可适用，是理论上最方便的选择。针对老年人服药种类多、又是有中度以下痴呆症的人群，原研药的选择是最佳的！-可减少服药数目，避免错服！28（一）研发注册过程中审评人员与研究人员研发/审评指导思想方面的差异性审评人员审评人员研究人员研究人员目标是否真正具有“成药性”获得批准为目的，“独家、首家”等为目标，很少有人考虑是否有“成药性”，研究策略是否围绕“成药性”开展充分的全方位研究研究内容“少、快、省”整体性从药

29、学、药理毒理、临床、社会价值等综合分析对各个大大小小研究项目的意义和目的不清，研究工作相对独立，没有整合起来证明研究和立项的正确性具体各项研究思路是否清晰，依据是否充分，过程是否科学、严谨，结论是否支持立题大多人员是不管三七二十一拿来就动手做，没有思路和充分的依据；研究要从小试逐步过渡到大生产的分步性过程不清楚，无中间过程；资料中各项研究工作结束后没有分析和结论，由审评人来总结。审评人员审评人员研究人员研究人员研究主体及工作重点从实验室到中试、大生产的发展性、连贯性、成熟性，重点关注大生产的可行性；各阶段研究工作的主体不同，但总体上必须由研究单位转向生产企业全体部门，而不仅仅是研发部各阶段研究

30、各自为阵，工作脱节，互不衔接。仍有众多企业的观念停留在由实验室“包打天下”的时代，研究单位是主角，生产企业配合或基本不配合。某些大牌研究院所、高校也认为自己是“当仁不让的主体”认识观从临床应用为最终的根本目标，评价项目是否达到安全、有效、质量可控3类以下只关注药学研究，很少有人考虑药理毒理和临床方面的情况和问题；立项的合理性和研究工作似乎和临床使用无关31 通知增加了以下内容：1、工艺信息表记载的生产地址应具体到厂房/车间、生产线。2、工艺信息表中工艺描述应与工艺规程内容一致，关键工艺需予以标注。3、工艺信息表中生产现场检查批次的生产应采用与商业生产一致的生产线和生产设备，批量应在商业生产批量

31、范围内。4、以下文件列入生产工艺信息表附件：（1）原料药关键起始物料的来源、制备工艺、质量标准和分析方法；（2）原料药关键中间体的质量标准和分析方法；（3）原料药放行质量标准；（4）制剂关键中间体的质量标准和分析方法；（5）制剂放行质量标准。附件：附件：1.化药原料药生产工艺信息表化药原料药生产工艺信息表 2.化药制剂生产工艺信息表化药制剂生产工艺信息表 3.生产工艺确认书生产工艺确认书 （1）注册时样品制备工艺和样品规模大部分并未达到商业化大生产规模，只是中试生产规模（部分企业规模更低，还有报每批1万片/粒）。（2）整体研究和注册资料要充分证明如何可以实现“商业化大生产”，生产工艺和质量控制

32、体系的GMP化；而不是证明申报注册用3批注册批样品的工艺、质量是否合格（目前绝大部分研究者的错误认识）。-本质性差别！关注点之间存在的巨大鸿沟，是注册发补、退审等所有问题产生的根本原因！32 1、实验室或中试水平VS药品生产GMP规范下的大生产化（三）指导思想方面存在的问题（三）指导思想方面存在的问题 审评老师：审评老师：关注点在是否可实现关注点在是否可实现商业化大生产！商业化大生产！注册申请人：关注点停留在注册申请人：关注点停留在注册批注册批临床样品的制备（强烈推荐）、生产注册和现场动态核查批次临床样品的制备（强烈推荐）、生产注册和现场动态核查批次的生产均应采用与商业生产一致的生产线和生产设

33、备，的生产均应采用与商业生产一致的生产线和生产设备，批量应在商业生产设备所容许的能力范围内。批量应在商业生产设备所容许的能力范围内。要求：要求：主体是生产企业，科研单位是配角 现实：现实：科研单位是主体，企业是配角 -造成的恶果：造成的恶果：纸上谈兵，无法“正常生产出质量合格产品”现阶段解决方式现阶段解决方式：各负其责，紧密协作，取长补短 -科研单位任务：在了解生产企业全面情况的基础上，深入进行全面的基础研究并模拟生产状态和过程，掌握影响产品“合成工艺、制剂处方工艺、质量属性”的方方面面因素。（举例：液体制剂的升降温；固体制剂湿颗粒的干燥）-生产企业任务：逐级进行批量放大，研究掌握各种设备下的

34、工艺参数，验证处方、工艺、质量的可行性、稳定可重复性，建立工艺、各项标准的操作规程（SOP）。33 2、注册研究的主体错位 科研：目的是创新，不追求成功率 研发：目的是能够实现商业化的大生产。追求的是始终如一的生产出质量合格的产品！可靠性、可重复性34 3、企业的单部门作战 研发部门单兵奋战，获得批件再移交生产和质量等部门。审评部门的要求是进入生产阶段后要转到生产和质量部门为主，研发为辅-企业全员参与！-GMP体系管理（如物料的采购与出入库）4、药品科研和研发的差异性1、起始原料的选择和控制、起始原料的选择和控制 1.1 技术要求技术要求（1）责任者：明确原料药生产企业是药品质量的第一责任人，

35、应预见与控制所有的质量风险。（2）来源：广泛、易得；不能是独家、抗风险能力较低的小企业。（3）对原料药质量的影响程度：注意起始原料工艺与结构的复杂性、后续合成路线的长短与杂质的清除能力等。结构不能过于复杂，或已形成母核，仅需略加修饰即得产品。质量难以控制！通常要有3步以上的实质性反应（不包括成盐、精制工序）。-对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。35（四）（四）原料药开发中存在的主要问题原料药开发中存在的主要问题 如采用此方式，或3步以内的合成路线，需要供应商提供详细的合成工艺研究和质量控制等资料。-即本应由申请人提交的资料改由供应商提供，主要原因之一是为

36、了防止“恶意逃避监管”。含手性及多个手性中心的化合物，手性合成应包括在注册工艺中，如购买已含有手性中心的化合物作为起始原料，必须由供应商提供详细的工艺和杂质的研究资料和质量控制方法，并对多批（通常指10批）具有一定规模批量的物料进行检测以确定其质量的稳定一致性。（4）供应商的资质与良好的沟通合作-因制药企业需求量较低，通常难以获得供应商的配合。（5）供应商应有完善的生产与质量控制体系。如工艺或过程控制有变化，应及时告知原料药生产厂以便及时进行必要的变更研究。361.2 存在的主要问题（1）供应商不提供起始物料的合成工艺和质量控制标准-必须要，至少要提供合成工艺的路线图和所用的物料和试剂，否则只

37、能换供应商！（2）起始物料和工艺路线的选择不合理（3）没有对起始物料中可能存在的杂质进行科学合理的分析并加以控制，对其工艺杂质(包括残留溶剂与重金属等毒性杂质)进行全面的分析，并对各杂质的种类与含量是否会影响后续反应及终产品质量进行详细的研究。相当部分的研究人员对此是一头雾水，无从下手！（4）没有制定合理的质量控制项目、方法和限度，并对相关的方法进行方法学验证。举例进行说明！37只能证明水平有限，不胜任此项研究工作！只能证明水平有限，不胜任此项研究工作！路线选择分析 例1：坎地沙坦酯38 起始物料坎地沙坦有成熟的化工原料供应 可以提供起始物料的合成工艺 对坎地沙坦进行了详细的杂质分析和质量研究

38、，并建立完善的质量标准39例2：培美曲赛合成杂质分析-根据标准控制的杂质倒推法401、杂质A、D为BP/EP中控制的已知杂质2、杂质来源分析：（1）杂质A为起始物料左面下部的N上多一个甲基的杂质（命名为杂A前体），一直反应带到成品中，属于起始物料的杂质引入的工艺杂质。技术要求：必须在起始物料中对杂A前体进行已知杂质控制，并在合成过程中研究其反应传递过程和清除情况。即采用杂A前体按照合成工艺进行合成得到其各步形成的后续反应杂质，并对各步的反应液、精制处理过程和得到的各步中间体进行后续反应杂质的检测，研究其传递和清除情况。或对各步中间体的杂质进行液-质联用检测，以研究其传递、清除情况。（2）杂质D

39、为反应中与另一起始物料对接时多接上一个所形成，属于工艺杂质。技术要求：此步反应必须监控该前体杂质的情况，要求同上。根据实际情况确定是否需要制备出相应的杂质以用于传递研究。41例3：沙库必曲缬沙坦钠的合成路线及起始物料控制沙库必曲缬沙坦钠的合成路线及起始物料控制421、合成工艺的合理性解析（1）缬沙坦具有1个手性中心，但为购买的药用级原料药，按照最高的进口标准进行控制，作为起始物料没有问题。（2）起始物料A具有2个手性中心，如果作为起始物料的技术要求如下：对1个对映异构体进行控制，对其它2个非对映异构体也要进行控制，并采用其杂质对照品在合成过程中的每一步研究其传递和清除情况。如做不到，则至少要将

40、氢化后的拆分步骤列入到合成工艺中。且合理的工艺路线是将属于关键工艺的异构体拆分纳入工艺路线中！2、起始物料的特殊控制要求：使用了钯碳，必须对多批起始物料的残留情况进行检测。（1）如符合限度要求，则在此步进行控制。（2）如超出限度，则必须在后续步骤中研究其残留情况，并选择适宜进行控制的中间体。43 （1）该项资料的目的该项资料的目的 -体现过程控制质量的关键资料;为工艺研究与验证中重点考察内容。（2）技术要求）技术要求:是在大量充分研究基础上的总结，不是把关键步骤的研究资料放在此处。-列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。注意：原料药的质量控制不是只研究原料药的

41、成品，而是过程中所有的物料、中间体等（研究的深入程度根据其重要性来确定），即是几个到十几、甚至是几十个原料药成品的工作量！442、关键步骤和中间体的控制不是所有步骤都是关键步骤！关键步骤是通过大量研究分析总结后确定。不是所有步骤都是关键步骤！关键步骤是通过大量研究分析总结后确定。（3）列出已分离的中间体质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。不是只有关键中间体才需要进行质量控制，所有可分离得到的中间体均要有质控，但标准上有明显差异！关键中间体的质控标准要全面，提供详细的分析方法、标准制订的依据。重要质控项目的分析方法要提供方法学验证资料。-不要求达到原料药的质量标准水平

42、，一般采用面积归一化的纯度方法控制有关物质和含量（注意线性范围和检测限）。不是所有反应步骤均要分离得到中间体，必要时可以直接进行下步反应，但必须通过充分的研究，说明不分离的依据以及质量如何控制。举例：非布司他45生产信息生产信息关键步骤和中间体控制关键步骤和中间体控制46举例：非布司他合成工艺分析及物流、中间体控制策略举例：非布司他合成工艺分析及物流、中间体控制策略（1）起始物料2的杂质分析：有可能存在临位、间位取代杂质。控制在0.1%以内则后续无需再研究。-起始物料控制！（2）中间反应物料溴代异丁烷的杂质分析和控制：可能存在溴代甲烷、溴代乙烷、溴代丙烷、溴代正丁烷-采用GC进行监控。-中间控

43、制！47杂质控制技术要求：如溴代异丁烷中其它溴代杂质均可以控制在0.1%以下，则成品中无需在进行相应研究，直接按照未知杂质控制在0.1%以内即可；如其它溴代物不能控制在0.1%以下，则要分别用各自的溴代物纯品按照合成工艺进行反应，制备得到各步传递的相应杂质化合物，并对中间体进行杂质传递和清除的研究和监控，并在成品中将其作为已知杂质进行控制。物料监控结果：多批未检出溴代甲、乙烷，但均检出溴代丙烷（均在0.1%以内）和溴代正丁烷（大多批次超过0.1%，在约0.4%以内）。控制策略：a、内控标准控制所有溴代物均在0.1%以内。缺点是物料达标的少，采购困难。b、溴代正丁烷控制在0.1%以上，其它在0.

44、1%以内；然后对溴代正丁烷所产生的杂质情况进行传递、清除研究。但研究中发现，其各步反应形成的杂质与主成分性质太接近，无法分离。最终仍然选择a法！48其它杂质：GC图谱中显示除溴代物外尚有多个其它高于0.1%的杂质峰，经GC-MS检测发现，其它杂质为非卤代物，在工艺中不会参与反应，故无需进行控制-即杂质及其限度均是从其是否会影响成品的质量角度出发来制定控制标准！成品的杂质控制策略：起始物料、部分中间体与成品的结构差异大，采用在一个色谱条件下监控所有的起始物料和中间体难度极大，费时费力，没有必要。起始物料及部分中间体可以采用在过程中适宜的中间体质量控制中进行控制在0.1%以内，则成品中不需要再对其

45、进行分离检测。例：某原料药采用BP/EP色谱条件，因起始物料出峰太快无法与溶剂分离，因此大幅减少有机相比例（远超过10%）。-主峰及其它杂质出峰时间大幅延长，无法通过原标准的相对保留时间定位杂质，也不能再采用标准中的校正系数计算！49合理选择是采用起始物料控制、中间品控制、合理选择是采用起始物料控制、中间品控制、成品控制成品控制 （1）定义及该项资料的目的定义及该项资料的目的 定义：是指商业化大生产规模的验证，其它一概只是属于工艺研究的范畴！目的：证明工艺的大生产可行性 （2）工艺工艺验证的法规、验证的法规、技术要求技术要求 对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于其他

46、原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。503、工艺验证和评价 批生产记录样稿 -注册申报前整个工艺研究工作的成果体现 -动态生产现场检查和上市后商业化生产的依据 重要提示！重要提示！通过提交验证方案和空白批生产记录，来说明通过所有提交的CTD资料研究内容，证明最终可以达到在本申报的CTD资料中并没有进行过的-“未来的商业化大生产”的能力！即未来的商业化大生产必须按照提交的验证方案和空白批记录的内容去做！此点未被绝大多数人理解。请

47、切记这是最重要的资料！51 生产信息生产信息工艺验证和评价工艺验证和评价 （3）工艺评价的基本要素工艺评价的基本要素 要证明申报工艺的合理性与大生产的可行性，至少应进行以下研究并提供相应的资料。3.1 实验室小试阶段研究 应对各步反应进行系统而深入的研究，确定：-哪些因素会影响反应收率与产物纯度。-各影响因素的控制策略(起始原料、中间体质量的控制，各物料的投料量与配比，需控制的反应参数及其范围，粗品的收率范围与纯度，分离纯化的方式与控制指标等)。-对产品质量影响巨大的关键工艺与工艺参数。上述信息对于评价申报工艺的合理性是必不可少的，可根据信息量的大小，酌情在“3.2.S.2.6生产工艺的开发”

48、部分提供相关资料（或单独成册作为附件)。建议至少提供相关的综述资料与试验数据的汇总表。52 生产信息生产信息工艺验证和评价工艺验证和评价 3.2 中试阶段研究 -根据小试工艺规模与拟定的大生产工艺规模（制剂规格、临床需求量、生产设备能力等）之间的差距，进行必要的逐级中试放大研究。中试研究所用的物料、工艺、流程及主要设备的操作原埋等均应与大生产一致，且最大批量至少为工业化生产规模的十分之一。-此时应结合对工艺的了解，重点对关键工艺步骤、关键工艺参数及放大可能存在问题的步骤等进行研究，确定适合商业化生产的工艺，并制订注册批样品的生产批记录与验证方案。-采用生产工艺和参数，或至少关键工艺步骤及参数与

49、注册批基本一致的中试样品及其各步中间体，进行质量研究的全部方法学验证，完成质量标准的建立；并对产品进行初步的稳定性加速试验，为注册申报的样品制备提供依据。常见问题：没有或批次极少的中试研究，很多从实验室水平直接上到注册临床/生产批；且注册临床/生产批次的批量过低，远达不到可以实现商业化大生产的水平。53 生产信息生产信息工艺验证和评价工艺验证和评价 3.3 注册批样品的制备和“验证”-目前问题最多、最大之处 -根据中试研究结果按照GMP的规范制定出注册批样品制备的“第一个版本”的生产工艺操作规，以及起始物料、中间体、粗品、成品、反应过程监控等的质量标准和“第一个版本”的操作规程。即在注册批生产

50、前应完成所有的标准和SOP，而不是在生产之后申报前完成！-3类药注册临床前可以仅建立初步的规程和标准，及标准的方法学验证容许有未完成的项目。体现新药注册的GMP化，是实现商业化大生产的保证！根据中试研究的结果和商业化大生产的批量规模，制定出注册批样品的生产批量，制备工艺过程和“验证方案”。-工艺验证是指按照研究确定的工艺操作规程和参数、连续不变的制备3批以上样品！任何改变均不能算作工艺验证批次，只能属于工艺不成熟所进行的工艺研究范畴，需要重新验证。54原因：目前实行的两报两批制度所导致！原因：目前实行的两报两批制度所导致！如：某步反应，第一批反应时间在2、2.5、3小时取样监控反应程度，结果2

51、.5小时完成，工艺参数定位2.5小时；接着连续2批按照反应2.5小时进行。-则第一批不能算工艺验证批次 3.4 工艺验证-是指商业化大生产规模的验证 按照工艺验证方案在今后商业化大生产的实际生产线上进行的工艺验证，进一步确认申报工艺的大生产可行性。-大部分未做到 -只有当申报资料能够证明所提供的制备工艺理论上符合科学原理，各步工艺均有充足的试验数据支持，现有的研究规模、物料控制、操作流程及主要设备均己基本与大生产一致，批数与各批产品的质量均能反映出工艺具备一定的重现性，则基本能证明该申报工艺的合理性与大生产的可行性。55-存在的主要问题：存在的主要问题：（1）从实验室研究规模直接跳跃到注册批，

52、无与生产设备原理基本一致的中间规模的多批次中试研究-可靠性差，生产工艺参数无依据！（2）批量低，与商业化大生产不相匹配-无法证明大生产的可行性！（3）把注册批的工艺验证误认为就是“工艺验证”！只能“将错就错”，否则缺乏该项内容省局不会受理！-按照中国特色的方式处理56 生产信息生产信息工艺验证和评价工艺验证和评价（1）符合国外采用的一报一批，临床、等效性实行备案制的注册制度，只是在中间缺乏了临床或等效性的阶段。（2）3批工艺验证的样品完成后马上进行注册申报，且后续极少有申请人对此样品进行稳定性研究，即审评时缺乏生产规模样品的稳定性数据，对5、6类药物有一定缺陷。57目前绝大部分申请人采取的研究

53、流程目前绝大部分申请人采取的研究流程小试研究小试研究中试研究及中试研究及3 3批样品制备批样品制备方法学验证、质量及方法学验证、质量及稳定性研究稳定性研究3 3批生产工艺验批生产工艺验证样品制备证样品制备注册申报注册申报工艺、质量工艺、质量的的SOPSOP也是被接受的一种注册流程方式，但需也是被接受的一种注册流程方式，但需要完善稳定性研究数据要完善稳定性研究数据 注册生产样品批量的最新要求：在今后大生产的生产线上按照GMP验证过的可正常生产的最低以上批量制备注册生产用的三批样品，商业化大生产与此批量相同，或在此基础上放大2-3倍。不可以在中试线做注册生产样品，以后再在大生产线做商业化生产样品！

54、-通过研发阶段对工艺的认知、工艺对质量的影响等，形成一整套生产与质量控制体系，并在上市后的整个生命周期内不断完善。以上部分资料可以在“3.2.S.2.6生产工艺的开发”部分详细提供，此部分主要是以总结的形式表现。58 生产信息生产信息工艺验证和评价工艺验证和评价（1）纯度：99.5%以上 （2）具有代表性：注册生产3批中的一批，或工艺与注册批一致的中试规模以上批次；如纯度不够需要精制，但精制方法如与原料药的精制不一致，则不能用于晶型、热分析中某些项目等的确定。如用到对照品，应明确其来源、纯度、批号等 *：可以与对照品同时进行对比（如3、6类），也可以不对比，按照新药的方式做研究（无法获得对照品

55、的情况下）。（3）晶型、结晶水/溶剂化物、多组分药物等要具备相应特征。主要问题：（1）对用什么样品进行结构确证不清楚。（2）在前期小试或中试过程中，根据研究的需要可以进行多次的部分项目的确证。（3）手性化合物构型的确认：单晶X-衍射是最佳方法；也可以与对照药物通过手性柱峰的一致性来证明。59 4.4.注册资料注册资料“3.3.S.3.13.3.S.3.1”中结构确证用样品的要求中结构确证用样品的要求 以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的来源（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。对于降解产物可结合加速稳

56、定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。对于已知杂质需提供结构确证资料（根据来源确定如何提供：法定来源-购买证据；试剂公司-样品标签复印件；自制或研究机构-结构确证资料）。-此处不是具体的研究资料，是整个资料中杂质研究情况的总结。-注意必须说明是否存在遗传毒性类的杂质！如有，则要详细研究、严格控制（通常是ppm水平，需要单独检测）605、3.2.S.3.2中 杂质的要求 特性鉴定特性鉴定 （1）杂质谱的概念：包括药物中各种潜在杂质的种类、来源、含量、结构及活性等的信息总和。（2）杂质谱分析的基本思路：由传统的“以终为始”的被动思维上升到“以源为始

57、”的主动控制模式。即不是从得到的产品分析结果-色谱图开始分析产品杂质情况，而是从杂质来源的分析入手，结合产品的实际生产工艺、结构特点等分析可能存在于产品中的中间体、副产物、降解物、反应物料及由其引入的杂质等各种潜在杂质，通过杂质谱分析全面掌握产品的杂质概貌，根据各类潜在杂质的风险级别，有针对性地建立合适的分析方法，以确保各种潜在杂质的有效检出和确认。通过杂质谱分析明确可能的杂质来源和去向，在制备工艺设置相应杂质的针对性控制措施，并通过产品包装和贮藏条件的研究，有效抑制药品的降解，实现从杂质产生的源头主动性地把控药品杂质。跟踪杂质谱对安全性试验或临床试验结果产生的影响，并结合相关指导原则、文献信

58、息等评估杂质的可接受水平，确立上市产品的杂质控制限度。61 特性鉴定特性鉴定-杂质谱分析杂质谱分析 （3）与原研药进行杂质谱的对比分析：是杂质谱分析的重要内容之一，在相应杂质物质一致性的求证中，分析手段不能等同于日常检测，分离技术（如HPLC法）与光谱分析（质谱或二极管阵列检测）相结合或使用分析标识物（如杂质对照品）、多种洗脱条件下的相对保留时间的比较等手段，以便从色谱行为、UV特征、分子量及分子碎片特征等信息共同把握其物质一致性。以列表的形式对样品与原研品进行所有杂质种类、含量及分布的比较和分析，甄别哪些杂质为原研药中不存在的新增杂质，哪些为超过原研药及指导原则规定的超量杂质，并参照杂质研究

59、相关技术指导原则的思路，重点研究论证新增杂质及超量杂质的可接受性。杂质谱对比的技术要求：分别对低于鉴定限的、低于质控限的、高于质控限的杂质进行对比，主要是对高于质控限度的杂质严格控制，低的可以不一致。62 特性鉴定特性鉴定-杂质谱分析杂质谱分析 如出现高于质控限度的杂质，且原研药无此杂质，则不可接受，推荐采用各种方式除去该杂质；或者进行毒理及大临床试验，证明其安全性并确定控制限度，但不推荐后者方法。如出现高于质控限度的杂质，且经研究确认原研药也出现同样的杂质，但原研药该杂质量低于注册产品，则可以接受，但是需要进行相关的安全性研究或提供文献资料证明其安全性。（4）根据风险级别及杂质类型制定相应的

60、杂质分析与控制策略 根据掌握的杂质谱概况，依据各类潜在杂质的风险级别、产生的可能性高低制定进一步的研究控制策略。其中遗传毒性杂质在很低浓度时即可造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤的发生，各发达国家和组织均严格控制此类杂质。因此类杂质含量极低，通常的有关物质检查方法不能有效检测，一般需要采取单独的方法外标法进行检测。如采用HPLC法，供试品浓度很高。目前国内相关数据库尚不健全的情况下，参照如下常见遗传毒性杂质结构信息进行相应的关注和研究具有一定意义：63 特性鉴定特性鉴定-杂质谱分析杂质谱分析64 特性鉴定特性鉴定-杂质谱分析杂质谱分析1、新药研发的适用范畴 口服固体制剂（胃

61、肠道不吸收起局部作用的除外：如枸橼酸铋钾等胃粘膜保护剂、铝碳酸镁等抗酸药、妈咪爱等毒素吸收剂）的仿制、处方工艺变更、剂型变更，需要进行生物等效性研究。2、新药研发中的意义 在药学研究的各项达到一致的前提下，与原研药在相同条件下进行人体生物等效性试验，验证其与原研药的活性成分在吸收速度和吸收程度两方面是否一致，进而确定其临床可替代性。3、新药研发过程中不同人员的思想观、认识观 65长期以来因知识面不够、以仿制药为主的研发状况、两报两批长期以来因知识面不够、以仿制药为主的研发状况、两报两批注册方式等，带来的错误观念注册方式等，带来的错误观念-重体外，轻体内！重体外，轻体内！-把药学研究当成了药品开

62、发的主战场！把药学研究当成了药品开发的主战场！4、试验设计4.1 受试者例数不能满足要求 大多数药物为1824例，但对于高变异性药物（个体内变异30%），需要增加受试样本量，具体数量需要根据变异程度按照统计学原理计算得到。4.2 取样点设计不合理 药时曲线要能够覆盖吸收相、分布相和消除相。一般峰浓度之前不少于3个取样点，峰浓度附近有3个取样点，消除相不少于4个取样点，最后的取样点血药浓度应下降到峰浓度的1/10以下。需要根据药物的特性设计，如吸收的快/慢、肠溶/缓释、半衰期长/短等。66 异常现象：听风就是雨，不分青红皂白！异常现象：听风就是雨，不分青红皂白！听闻有品种做到听闻有品种做到484

63、8例，就以为中心政策有变，例，就以为中心政策有变，一律按照翻倍一律按照翻倍36483648例要求！例要求！4.3 多个规格药物试验的合理设计 （1）豁免等效性的依据点：药物的药动学特点-（线性动力学）、剂型特点-（非特殊制剂）、各规格处方工艺的异同-（属于变更研究指导原则中规定的类变更）、体外溶出特性的异同-（多条溶出曲线一致）等综合分析来确定。如无充分依据，则需要对每一个规格均进行等效性试验。符合要求可仅进行高规格产品的等效性试验，可豁免较低规格产品等效性试验。如普通片剂/胶囊-原辅料等比例改变，缓释胶囊（内装小丸）仅装量变化。（2）资料要求：申报资料中应明确写出是否对每一个规格均进行了等效

64、性试验，如不是，则要提供充分理由进行说明。-实际资料中未按此要求提供。67多规格药品，根据各规格之间存在生物利用度差异的可能性大小，多规格药品，根据各规格之间存在生物利用度差异的可能性大小，确定是否需要对所有规格进行生物等效性试验！确定是否需要对所有规格进行生物等效性试验！5、参比制剂选择例：国内大量注册的埃索美拉唑镁胶囊，可以与耐信肠溶片对比！5.1 国内无原研制剂或等同品上市 可能会采用容许、简化一次性进口的方式解决。5.2仿制改变剂型产品 与原研品的剂型对比。如原研为片剂，国内改为胶囊上市，要仿制胶囊，仍然与原研的片剂比，而不是与国内的胶囊比。否则会由于误差的传递和放大，导致结果的把握度

65、降低-结果不会被认可而退审！5.3 上市后的变更研究注册 选择原研药而不是变更前的产品，包括药学方面也必须与原研药对比研究。大量研发者没有以近年技术要求不断变化的发展眼光看问题，仍然依据上市产品变更的指导原则要求，错误认为与变更前的产品进行对比。68原则上选择原研厂产品，结果才能支持试验制剂与原则上选择原研厂产品，结果才能支持试验制剂与原研产品治疗学是否达到等效的判断原研产品治疗学是否达到等效的判断6、试验样品的要求常见问题：（1）批量过低，很多采用实验室小试样品进行！放大后不符合生产的要求必须改变处方或工艺，导致需要重新再进行等效性研究。-中试规模通常是指10万片/粒、袋以上。（2）未在今后

66、拟定的商业化大生产的车间、生产设备上制备，导致与今后上市销售的产品存在一致性方面出现差异的可能性，且需要对在商业化生产线制备的样品与等效性试验样品的一致性进行充分的研究对比，并在注册资料中提交。（3）生物等效性试验的产品未进行充分的质量研究，特别是溶出度曲线的一致性研究，且未进行稳定性试验。（4）试验制剂与参比制剂的含量差异过大，又未进行测定，导致结果出现较大偏差而误判。-通常含量差异不应超过5%。69技术要求：技术要求：（1 1）应在符合应在符合GMPGMP条件下制备（但不一定必须要有条件下制备（但不一定必须要有GMPGMP证）；（证）；（2 2）采用的处方工艺、生产设备应与今后拟上市产品一致；（采用的处方工艺、生产设备应与今后拟上市产品一致；（3 3）规模应达到中试以上）规模应达到中试以上是真正用于人体的产品，审评人员对其是真正用于人体的产品，审评人员对其质量的关注度高于注册生产三批质量的关注度高于注册生产三批7、生物样本测定方法7.1 方法的专属性或灵敏度不能满足测试要求 生物样品测定及方法学验证与通常的药学研究的有关物质、含量测定等是完全不同的概念，因药物浓度低，干扰因素多难度