增殖凋亡异常与疾病

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1、紫外线严重损伤紫外线严重损伤皮肤会引起什么皮肤会引起什么后果？后果？裸鼠的结肠癌病理模型复制胃癌手术后肿瘤细胞转移患者（患者处于恶液质状态）为什么会发生恶性肿瘤？分裂期分裂期分裂间期分裂间期细胞周期细胞周期分期分期间期间期有丝分裂期（有丝分裂期（M M期）期）合成前期（合成前期（G1G1期）期）合成期（合成期（S S期）期）合成后期（合成后期（G2G2期）期）合成前期（合成前期（G1G1期）期）4 phases:G1(first gap phase)：DNA合成前期合成前期 S(synthetic phase):DNA复制复制 G2(second gap phase)：DNA合成后期合成后期

2、M(mitotic phase)：有丝分裂期：有丝分裂期分类分类连续分裂细胞（周期细胞）连续分裂细胞（周期细胞）终末分化细胞终末分化细胞暂不分裂细胞（暂不分裂细胞（G G0 0期细胞）期细胞）15 细胞周期的特点细胞周期的特点v 单向性单向性:G1S G2 M v 阶段性阶段性:各期细胞形态和代谢特点有明显差异。各期细胞形态和代谢特点有明显差异。v 检查点检查点(check point)：决定细胞增殖分化趋向。：决定细胞增殖分化趋向。v 细胞微环境：细胞外环境影响细胞周期。细胞微环境：细胞外环境影响细胞周期。二、细胞周期的调控二、细胞周期的调控 生长因子生长因子CyclinD1P21/p27/

3、57BbmbCdk4,61122P16P15P18p19CyclinECdk2Cdk2CyclinA1222CyclinBCdk1P21G2sG1M、PSTAIRE 图图 Cyclin box 结构与功能结构与功能 Cyclin-CDK复合物及其相关蛋白复合物及其相关蛋白 DThr14、Tyr15抑制部位去磷酸化抑制部位去磷酸化CDK活化激酶（活化激酶（CDK activation CAK）泛素泛素蛋白质蛋白质降解的蛋白质降解的蛋白质How dose DNA damage arrest the cell cycle in G1？pRb E2F（EGF、IGF、IL）可能可能 可能可能 (2)L

4、i-FraumeniLi-Fraumeni癌症综合征患者常癌症综合征患者常发癌症部位及发生率发癌症部位及发生率BridewithrarecancergeneoptsformastectomyafterweddingJoanCrossland，Shehasinheritedararegeneticdisorder,Li-Fraumenisyndrome,whichmeansthatsheissusceptibletothesamekindofcancersthatclaimedthelivesofhermotherandbrother.请你设计治疗请你设计治疗 肿瘤的方法肿瘤的方法安吉丽娜朱莉已

5、接受预防性的双乳腺切除术，以降低患癌风险，因携带突变的BRCA1基因。（二）细胞增殖缺陷（二）细胞增殖缺陷衰老：细胞衰老：细胞cyclin-CDK活性明显下降；活性明显下降；CDI增多。增多。细胞停滞于细胞停滞于G1期期四、调控细胞周期与疾病的防治四、调控细胞周期与疾病的防治:举例举例-肿瘤的防治肿瘤的防治1.合理利用增殖相关信号合理利用增殖相关信号2.抑制抑制cyclin或和或和CDK的表达和活性的表达和活性3.提高提高CDI的表达和活性的表达和活性4.修复或利用缺陷的细胞周期检查点修复或利用缺陷的细胞周期检查点一、概述一、概述晏殊：昨夜西风凋碧树晏殊：昨夜西风凋碧树杜甫：无边落木潇潇下杜甫

6、：无边落木潇潇下死如秋叶之静美：死如秋叶之静美：“凋亡凋亡”在希腊语里的原意是树叶的凋在希腊语里的原意是树叶的凋落落 Sydney BrennerSydney Brenner,PRIZED Horvitz,and Sulston share Physiology or Medicine Nobel（2002）“for their discoveries concerning genetic for their discoveries concerning genetic regulation regulation of organ development and programmed cell

7、 death”of organ development and programmed cell death”1090 131=959(cells)THE 2002 NOBEL PRIZE WINNER概概 述述Apoptosis(apo-ptosis)Apoptosis(apo-ptosis)PCDPCD（programmed cell deathprogrammed cell death）由体内外因素触发细胞内由体内外因素触发细胞内预存的预存的死亡程序死亡程序而导致的细胞而导致的细胞死亡死亡过程过程坏死坏死 凋亡凋亡1.1.性质性质2.2.诱导因素诱导因素强烈刺激，随机发生强烈刺激，随机发生

8、较弱刺激，非随机发生较弱刺激，非随机发生3.3.生化特点生化特点4.4.形态变化形态变化电泳电泳6.6.炎症反应炎症反应7.7.凋亡小体凋亡小体8.8.基因调控基因调控被动过程，无新蛋白合成被动过程，无新蛋白合成不耗能不耗能 主动过程，有新蛋白合成，主动过程，有新蛋白合成，耗能耗能细胞结构全面溶解细胞结构全面溶解破坏、细胞肿胀破坏、细胞肿胀 胞膜及细胞器相对完整胞膜及细胞器相对完整 细胞皱缩，核固缩细胞皱缩，核固缩弥散性降解弥散性降解电泳呈均一电泳呈均一DNADNA片状片状 DNADNA片段化（片段化（180-200bp180-200bp）电泳呈电泳呈“梯梯”状条带状条带溶酶体破裂，溶酶体破裂

9、，局部炎症反应局部炎症反应溶酶体相对完整溶酶体相对完整局部无炎症反应局部无炎症反应有有病理性，非特异性病理性，非特异性生理性或病理性，特异性生理性或病理性，特异性无无有有无无The process of apoptosis诱导期诱导期 效应期效应期 降解期降解期 Process®ulation of cell apoptosis凋亡细胞凋亡细胞(扫描电镜扫描电镜)凋亡细胞凋亡细胞(透射电镜透射电镜)形态学改变形态学改变The morphologic characteristics of apoptosisA cell dying by apoptosis.A cancer cell(ma

10、uve)undergoing apoptosis.凋亡细胞的改变凋亡细胞的改变坏坏死死凋亡凋亡apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控CaspasesCaspases作用作用1 1：灭活凋亡的抑制物：灭活凋亡的抑制物作用作用2 2：水解蛋白质结构，形成凋亡小体：水解蛋白质结构，形成凋亡小体作用作用3 3：水解凋亡相关活性蛋白：水解凋亡相关活性蛋白apoptosisapoptosis凋亡过程与调控凋亡过程与调控信号信号TNFTNF相关蛋白相关蛋白存活因素缺失存活因素缺失化疗药物化疗药物CaspasesCaspases活活化因子化因子死亡受体死亡受体细胞色素细胞色素C C释

11、放释放Apaf-1Apaf-1FADDFADD起始起始CaspaseCaspase效应效应CaspaseCaspaseCaspase-3Caspase-3（-6-6，-7-7）Caspase8Caspase8（-10-10）Caspase-9Caspase-9执行凋亡执行凋亡（裂解凋亡调控因子，裂解看家蛋白（裂解凋亡调控因子，裂解看家蛋白)CaspasesCaspases的活化与级联反应的活化与级联反应细胞调亡的调控细胞调亡的调控抑制细胞调亡因素：促癌物、某些病毒抑制细胞调亡因素：促癌物、某些病毒细胞凋亡的三条主要途径1、膜受体途径、膜受体途径2、线粒体途径、线粒体途径3细胞核途径细胞核途径p

12、53细胞调亡信号的转导细胞调亡信号的转导4内内质质网网途途径径FASLFasRcaspase-independent apoptosis+BidSmac/DiabloIAPs细胞凋亡的基因调控细胞凋亡的基因调控经典凋亡模型经典凋亡模型凋亡相关基因凋亡相关基因线虫体细胞凋亡研究：线虫体细胞凋亡研究：PCD相关基因相关基因15个，分为四个，分为四组组,保守性高，在哺乳动物中有相应同源物：保守性高，在哺乳动物中有相应同源物：Ced-3=ICE,Ced-4=Apaf-1,Ced-9=Bcl-2.BcL-2的同源基因和蛋白质的同源基因和蛋白质 (1)Bcl-2亚家族亚家族-B cell lymphoma

13、/leukemia-2 *Bcl-2 229aa 229aa构成（鼠构成（鼠236236）分布在线粒）分布在线粒体内膜体内膜,细胞内膜表面，内质网，核膜等处细胞内膜表面，内质网，核膜等处 *Bcl-2 和和C.elegans 中的中的ced-9 有很高的同源性，有很高的同源性，具有促进细胞存活的功能具有促进细胞存活的功能*Bcl-2的功能是延长细胞的寿命，而不是刺激的功能是延长细胞的寿命，而不是刺激细胞的增殖细胞的增殖1.BcL-2家族分子家族分子Bcl-2+caspase-independent apoptosis 4.c-myc:4.c-myc:双向调节作用双向调节作用 凋亡凋亡 无足够的

14、细胞生长因子无足够的细胞生长因子促生长因子促生长因子 增生增生c-mycc-myc3.3.促凋亡基因：促凋亡基因：wtP53wtP53“分子警察分子警察”胚胎发育有何生理意义？有何生理意义？CTL肿瘤细胞肿瘤细胞CTL正在诱导肿瘤细胞凋亡正在诱导肿瘤细胞凋亡有何生理意义？细胞凋亡调控异常与疾病细胞凋亡调控异常与疾病脱发脱发1.1.细胞凋亡不足与肿瘤细胞凋亡不足与肿瘤细胞生长细胞生长/死亡死亡bcl-2bcl-2基因的表达与肿瘤的恶化程度与预后基因的表达与肿瘤的恶化程度与预后有密切联系有密切联系突变型突变型p53p53增多或野生型增多或野生型p53p53缺失，肿瘤发生缺失，肿瘤发生率上升率上升

15、肿瘤类型肿瘤类型 Bcl-2Bcl-2基因过度表达频率基因过度表达频率(%)(%)结肠结肠-直肠癌直肠癌 92 92 咽咽 癌癌 85 85 骨骨 髓髓 癌癌 80 80 乳乳 腺腺 癌癌 70 70 非何杰金淋巴瘤非何杰金淋巴瘤 65-70 65-70 胃胃 癌癌 60-70 60-70 前列腺癌前列腺癌 30-60 30-60 神经母细胞瘤神经母细胞瘤 30-35 30-35 肺癌肺癌(小细胞肺癌小细胞肺癌)20(80)20(80)Bcl-2基因在不同类型的肿瘤中过度表达的频率基因在不同类型的肿瘤中过度表达的频率(%)(%)T cellT cellMHCMHC细胞凋亡不足，未能有效清除自身

16、免疫性细胞凋亡不足，未能有效清除自身免疫性T T淋巴细胞淋巴细胞系统性红斑狼疮、慢性甲状腺炎、多发性硬化症等系统性红斑狼疮、慢性甲状腺炎、多发性硬化症等Coagulative Necrosis Heart-Gross细胞凋亡过度细胞凋亡过度智力进行性减退，为什么？智力进行性减退，为什么？里根里根 neurofibrillary tangles(NFT),neuritic plaques(NP),and neuritic threads(arrow).Cerebro con Alzheimer Cerebro Normal 病毒感染病毒感染AIDS HIV CDAIDS HIV CD4 4淋巴细

17、胞凋亡淋巴细胞凋亡桂希恩桂希恩 救死扶伤的抗艾英雄救死扶伤的抗艾英雄 中国河南中国河南艾滋病村的病人艾滋病村的病人 合胞体合胞体AICDAICD效靶效应效靶效应HIVHIVApoptosis bodyApoptosis bodySignal substanceSignal substance细胞水平细胞水平CDCD4 4+CDCD4 4+R Rgp120-gp120-Fas-RFas-R TNFTNFM M OFROFRtattat受体、分子水平受体、分子水平Host cellHost cellCDCD4 4+cellcell内皮凋亡内皮凋亡平滑肌凋亡不足平滑肌凋亡不足（增殖（增殖凋亡凋亡）o

18、xLDL 活化血小板活化血小板 Ang II hypertension内皮屏障内皮屏障请你设计请你设计防治防治AS的方法的方法3 调节凋亡相关基因调节凋亡相关基因 野生型野生型P53基因转染基因转染案例案例8-2 总总 结结 细胞凋亡是不同于细胞坏死的一种主要的细胞死亡方式。细胞凋亡是不同于细胞坏死的一种主要的细胞死亡方式。其主要的形态学改变为染色体凝聚并陈列于核的周边，细胞固缩，其主要的形态学改变为染色体凝聚并陈列于核的周边，细胞固缩，细胞断裂形成凋亡小体，为临近细胞吞噬。它是一种高度精密调节细胞断裂形成凋亡小体，为临近细胞吞噬。它是一种高度精密调节的、有序的死亡过程，已发现一些诱导因素和抑

19、制因素，这些因素的、有序的死亡过程，已发现一些诱导因素和抑制因素，这些因素可通过激活细胞膜受体，产生第二信使，通过一系列的级联式可通过激活细胞膜受体，产生第二信使，通过一系列的级联式（cascadecascade）反应而实现，涉及从细胞外、胞膜、胞浆到细胞核内）反应而实现，涉及从细胞外、胞膜、胞浆到细胞核内的各层次的调节行为。核内的各层次的调节行为。核内DNADNA在核小体连接区断裂，电泳显示梯在核小体连接区断裂，电泳显示梯状条带。它广泛参与生理、病理过程。状条带。它广泛参与生理、病理过程。细胞凋亡增强或减弱都可造成疾病，该死的不死，不该死的死细胞凋亡增强或减弱都可造成疾病，该死的不死，不该死的死了。如何把它们纠正到生理状态，即该死的细胞死，不该死的不死了。如何把它们纠正到生理状态，即该死的细胞死，不该死的不死，是治疗疾病的关键，是治疗疾病的关键