《阿托伐他汀钙手性侧链的合成项目可行性研究报告》由会员分享，可在线阅读，更多相关《阿托伐他汀钙手性侧链的合成项目可行性研究报告（5页珍藏版）》请在装配图网上搜索。
1、院系：石油化工学院班级：化工093班组员：曾玉梅 胡竞 顾益芸 刘杰 齐煜第一章 项目总论1.1 项目背景立普妥（图1）是美国辉瑞公司（Pfizer）上世纪九十年代开发的一种新型的他汀类药物，也是目前世界上顶级的降血脂药物。它是全合成、高选择性的3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。此药具有同时降低血清胆固醇和三酰甘油的作用，调脂作用高于其他HMG- CoA还原酶抑制剂，不良反应小，属于第三代他汀类调血脂药。2004年，该药全球销售收入达到108亿美元，成为历史上首个销售突破百亿美元的药物。2006年，其销售达到历史巅峰的128.9亿美元，占美国辉瑞公司药品销售收入的2
2、8.6%。在2009世界畅销药排行榜中，降血脂药物立普妥仍为世界头号畅销药，全球年销售总额高达123亿美元1。由于其在全球医药行业的重要地位，自Parke-Davis公司1991年首次报道了它的全合成以来，立普妥的合成受到了世界各国研究者的广泛关注，其研究内容主要围绕吡咯环的构建和手性侧链的不对称合成展开，取得了很多有意义的成果2-4。其中，从手性侧链1和吡咯环中间体2制备阿托伐他汀钙是其合成的重要路线之一，具有很好的工业应用前景。1.2 研究工作依据然而，与吡咯环中间体2的合成研究相比，人们对于手性侧链1的合成研究相对较少。基本思路：拟以市售手性醇中间体6为起始原料，通过三步法合成手性侧链1
3、：首先以市售手性醇中间体6为原料，通过Swern氧化的方法得到中间体7；接着用Wittig反应的方法制备烯烃中间体8；最后用硼氢化-氧化的方法，制备比起始原料6多一个碳的手性醇1，即我们的目标化合物阿托伐他汀钙手性侧链1。1.3 可行性研究结论对于阿托伐他汀钙手性侧链的合成新方法，从项目的可行性上来看，Swern氧化5-6、Wittig反应7和硼氢化-氧化5都是现代有机合成中的经典反应，有大量的文献和实验数据可做参考，实现合成路线的可操作性强、可能性大。我们在拥有强大的理论依据的同时也有大量的实践经验。而且根据目前的销售趋势，人们对健康的要求越来越高。当前很多降低血脂的药品都存在一定弊端，因此
4、阿托伐他汀钙手性侧链的合成是具有重大意义的。从目前状况判断，改进阿托伐他汀钙手性侧链的合成项目的合成路线后，提高了产率，降低成本，增加了收益，符合了绿色化学的要求，销售量也会有较大幅度的增长。同时满足人们的需求。第二章 市场分析2.1 市场需求的调查与预测2004年，立普妥全球销售收入达到108亿美元，成为历史上首个销售突破百亿美元的药物。2006年，其销售达到历史巅峰的128.9亿美元，占美国辉瑞公司药品销售收入的28.6%。在2009世界畅销药排行榜中，降血脂药物立普妥仍为世界头号畅销药，全球年销售总额高达123亿美元1。按这种发展趋势，该药的市场需求量会随着人们生活水平的提高而有增无减。
5、2.2 产品销售量的预测 根据目前的销售趋势，每年的销售量都会有相应幅度的增长。当应用了新的技术之后，产品的成本降低了，其市场占有量也就不言而喻了。从目前状况判断，阿托伐他汀钙手性侧链的合成项目实施后，销售量会有较大幅度的增长。2.3 产品进入市场的前景对于原有的合成路线而言，合成路线长，反应产率偏低；反应过程中用到了氢化钠和丁基锂等强碱和9-BBN等较为昂贵的试剂；对光学纯的手性中间体5制备，必须通过消旋体4的手性拆分获得，对原料造成很大的浪费。而我们设计的阿托伐他汀钙手性侧链的合成却恰好克服了这些缺点，弥补了那些不足，不难想象，这种方法制造的药物明显比现有市场上的成本要低，而同时这类药物的
6、市场需求量还在增加，所以该方法所生产的产品进入市场的前景可谓是一片光明。第三章 工程项目设计3.1 项目的技术目标 成功合成阿托伐他汀钙手性侧链，解决目前合成工艺中所有的部分弊端，减小药物的副作用。3.2生产工艺技术说明 阿托伐他汀钙手性侧链的合成过程中主要涉及到三个经典反应：Swern氧化5-6、Wittig反应7和硼氢化-氧化5 斯文氧化反应的第一步是低温下，二甲基亚砜共振形成(1b)并与草酰氯的亲核加成，生成第一个中间体。此中间体迅速的分解为CO2和CO，并生成氯化二甲基氯代锍盐。注意在反应过程中搅拌要选用电动搅拌，且滴加操作在零下65度以下进行。（尤其是滴加三乙胺或其它的位阻碱，滴加要
7、慢而且要搅拌的时间长一些，位阻碱进攻中间态是反应的关键，否则会生成杂质）。烯烃能与硼氢化合物发生加成，一般是以乙硼烷（BH）与烯烃反应，生成的产物是烷基硼烷。这一反应称为硼氢化反应（hydroboration）。由于反应非常迅速，通常分离不出一烷基硼烷和二烷基硼烷，只能得到三烷基硼烷。如果双键碳原子上取代基的数目较多，位阻增大，调节试剂的用量比也可使反应停止在生成一烷基硼烷或二烷基硼烷阶段。烯烃的硼氢化-氧化反应是一个非常有用的反应，它被广泛用于由碳碳双键化合物来制备醇。 Wittig反应是指Wittig试剂与醛酮反应得到烯烃的一类重要反应。Wittig反应使醛、酮变成烯面目为之一新，这是获得
8、诺贝尔奖金三个反应中有名的一个反应。3.3 原料及成本原料为阿托伐他汀钙。原料合成成本：合成生产一公斤产品成本8000-9000元左右，制剂每一片10mg的原料成本约为0.08元，10片成本为0.8元。 3.4 场内外运输方案本产品的生产后运输全部外包，专心做生产阿托伐他汀钙的手性侧链合成。第四章 环境保护与“三废”治理方案4.1 预计项目涉及到的环境问题该项目涉及到二甲基硫醚（或二甲基亚砜）、氯化三乙基胺（Et3NHCl）、一氧化碳、二氧化碳等气体的排放。以及处理这些气体时所产生的副产物。二甲基硫醚具有恶臭且易挥发，故通过通风橱处理，同时将其与过硫酸氢钾混合将其氧化为二甲基亚砜，消除这种臭味
9、（但要注意在低温进行，防止醛被氧化）。4.2 环保部门制定的“三废”排放标准中华人民共和国国家污染物排放、控制标准 工业“三废”排放试行标准（摘录） （中华人民共和国计划委员会中华人民共和国基本建设委员会 中华人民共和国卫生部批准 1974年1月1日试行） GBJ473 第10条 根据对人体的危害程度，并考虑到我国现实情况，暂订十三类有害物质的排放标准（见表1）。凡排放上述有害物质，其排出口处的排放量（或浓度）不得超过此标准。序号有害物质名称排放有害物质企业排放标准1二氧化碳化工排气筒高度 m排放量 kg/h排放浓度mg/m23034456660110801901002802一氧化碳化工，冶金
10、30160606201001700本方案中，无废渣、废水排放，故不予考虑。4.3 “三废”处理方案和费用估计“三废”处理：二甲基硫醚通过硫酸氢钾。在废气方面，只有二甲基硫醚需要通过硫酸氢钾改善气味，二氧化碳通过高烟囱直接排放，一氧化碳回收利用。故费用只是硫酸氢钾的费用。同时，此废气需要回收重新利用，不可直接排放。费用估计：硫酸氢钾的用量大概为二甲基硫醚的2倍，其价格较低，每公斤产品所使用的硫酸氢钾的费用大概为70元左右。 第五章 结论与建议5.1项目的可行性评价步入21世纪，人们的健康越来越备受关注，而高血脂作为“三高”之一也是困扰人们的重要问题。立普妥作为目前世界上顶级的降血脂药物，它也属于
11、汀类药物，因此阿托伐他汀钙手性侧链的合成是具有重大意义的。当今世界资源的合理利用已成为各国普遍关注的问题是国民经济评价的一个基础，尽管我国的资源种类和储量在世界上名列前茅，但是能源的利用率也较低，而本计划中的合成方法适用于手性侧链1的合成，符合绿色化学理念，适宜工业化生产，不管从有机合成化学和药物合成化学的角度而言，还是从环境友好的角度来看，都有一定的学术价值和现实意义。本工程项目设计的合成路线具有：反应路线简洁，反应原料及试剂简单易得等特点，具有较高的理论意义和较大的应用前景。 从项目的可行性上来看，Swern氧化5-6、Wittig反应7和硼氢化-氧化5都是现代有机合成中的经典反应，有大量
12、的文献和实验数据可做参考，实现合成路线的可操作性强、可能性大。5.2 存在的问题 一般我们在做这个反应时反应的收率很低，很难做到文献中那么高的产率，而且整个反应过程对于操作要求是很高的，比如反应溶剂，反应温度，反应进行的程度，反应的监控以及反应的后处理对产物的影也存在大的。 而对于药物本身些许不良的反应：普妥最常见的不良反应为胃肠道不适，其他还有头痛、皮疹、头晕、视觉模糊和味觉障碍。偶可引起血氨基转移酶可逆性升高。因此需监测肝功能。少见的不良反应有阳萎、失眠。罕见的不良反应有肌炎、肌痛、横纹肌溶解，表现为肌肉疼痛、乏力、发烧，并伴有血肌酸磷酸激酶升高、肌红蛋白尿等，横纹肌溶解可导致肾功能衰竭，但较罕见。本品与免疫抑制剂、叶酸衍生物、烟酸、吉非罗齐、红霉素等合用可增加肌病发生的危险。有报道发生过肝炎、胰腺炎及过敏反应如血管神经性水肿。
阿托伐他汀钙手性侧链的合成项目可行性研究报告
