胰腺癌化疗.ppt

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1、,胰腺癌化疗进展,流行病学,占全部恶性肿瘤的1-2%有明显的地区差异：欧美高，呈上升趋势；亚洲低，但也是明显上升趋势死亡率率/发病率=0.99近年我国城市发病率大幅度上升，死亡率上升到第5位。多发生在50岁以上，2/3患者65岁，近年年轻患者明显增加趋势男女比1.6-1.9：1,临床特点,早诊率低无症状或缺乏特异性症状，早诊难，发现时多已属晚期；转移率高胰腺与周围重要脏器关系密切，易侵犯神经、发生区域淋巴结转移和远处转移。,临床特点,手术率低仅10%-20%患者能作根治手术，且手术切除范围受限，术后复发率高达80%以上死亡率高1年生存率不到10%，5年生存率低于4%，晚期胰腺癌中位生存期仅为3

2、个月左右。近年来5年生存率较前明显提高（20-25%）,Scopeoftheproblem,Operable10-20%,LocallyAdvanced40%,Metastatic40%,PancreaticCancer,80%recurlocallyorwithdistantmetastases,治疗目标,最终目标：消除肿瘤，延长生命；目前目标：防治复发和转移，最大限度地提高疗效，减少痛苦、提高生活质量。,临床受益反应（ClinicalBenefitResponse,CBR）标准,（1）至少下列一项指标好转（持续4周），并且无任一指标恶化：镇痛药用量减少50%疼痛强度减轻50%体力状况改善（

3、KPS）20分（2）镇痛药用量、疼痛强度及体力状况稳定，体重增加7%（非液体潴留），持续4周。,胰腺癌术前放、化疗,胰腺癌术前放化疗,Wolff报道（ASCO2019）86例，局部进展期胰腺癌患者术前GEM400mg/m2，1/W7，+30GY，71例进行剖腹探查术，73%接受了成功的胰十二指肠切除术，病理检查证实59%的标本发现肿瘤细胞坏死超过50%，且2例标本未发现肿瘤细胞。,胰腺癌术前化疗,Palmer等(2019ASCO)GCvsG(24/26)化疗后手术切除率38%vs69%,1年生存率46%vs61%,胰腺癌术前放化疗,胰腺癌术前放化疗,提高手术根治率放化疗结合常用药物目前：GEM

4、、5-FU类，放疗剂量35-50GY术前化疗：GEM+DDP/OXA，TAX/DOC有潜能有增加围手术期危险性的可能术前放化疗对生存期的影响仍不明确缺乏随机对照研究结果,胰腺癌术后放化疗,胰腺癌术后放化疗,541例胰腺癌手术+术后放化疗组256例单纯手术组285例手术+放化疗手术+化疗研究分析发现58%病人在随访的10个月内死亡，联合放化疗无益于降低死亡率(-4%,p=0.71），而化疗有益于减低死亡率（35%,p0.001）。Dunn2019ASCO,胰腺癌术后放化疗,胰腺癌术后放化疗,胰腺癌术后化疗有助于提高患者生存期术后放疗、化疗还是放化疗联合更有助于提高疗效，改善患者生存期，尚需进一步

5、随机对照研究,晚期胰腺癌化疗,ResponseRateofConventionalAgents,SingleAgentsResponseRates(Schnalletal2019)5-FU(F)15-26%MitomycinC(M)27%Doxorubicin(A)13%Epirubicin13-37%Gemcitabine11-27%,健择（Gemcitabine）,胰腺癌化疗(-2019),作用机制,细胞周期特异性药物，主要作用于DNA合成期S期细胞：dFdC核甘激酶dFdCDPdFdCTP抑制核甘酸还原酶的活性DNA合成掺入DNA链，抑制其继续延长,多中心、单盲、随机对照剂量：健择：10

6、00mg/m2(30mini.v.)，每周1次，连续7周，随后休息1周。第2个周期起，第1,8,15天各1次，每28天为1个周期5-FU：600mg/m2(30mini.v.)，每周1次主要观察项：临床受益反应(CBR)次要观察项：生存期；疾病进展时间；肿瘤缓解率,健择比较5-FU治疗初治的胰腺癌,Mooreetal.ProcAmSocClinOncol2019;14:abs473,病人分组情况,病人分组情况,健择,5-,FU,剂量,1000,mg/m,2,600mg/m,2,病人数,63,63,平均年龄,(,岁,),62,61,年龄范围,37-79,36-77,IV,期病人数,71%,76%

7、,KPS,评分,70,70%,68%,Mooreetal.ProcAmSoc,ClinOncol,2019;14:abs473,健择比较,5-,FU,治疗初治的胰腺癌,结果健择5-FUP值临床受益率24%5%0.0022中位生存期(月)5.74.20.0025疾病进展时间(月)2.10.90.0013病人存活率%6个月46299个月2451年182,Mooreetal.ProcAmSocClinOncol2019;14:abs473,健择比较5-FU治疗初治的胰腺癌,病人健择5-FU健择临床受益率24%5%27中位生存期(月)5.74.23.91年存活率(%)1824,健择与5-FU比较治疗胰

8、腺癌,1.Burrisetal.JCO2019;15,6,2403-24132.Rothenbergetal.AnnOncol2019;7:347-353,临床研究的设计,初治病人1对5-Fu无效2随机对照开放性,Gemcitabine治疗胰腺癌,823HospitalsTotalof3023patientswithadvancedpancreascancerStageIV,2522(80%);KPS70,2452(84%)In2471patients，Disease-relatedsymptomimprovement:18.4%Objectiveresponserate:12%95%CI10

9、-14%;118/982ptswithmeasurabledisease;14CRsMediansurvival:4.8months1-yearsurvival,15%,Stornioloetal,Cancer2019,85:1261-8,StandardInfusionversusFixedDoseRateGemzar,RandomizedphaseIIstudyinchemonaivepatientswithstageIVdiseaseArmA:Gemzar1200mg/m2as30mininfArmB:Gemzar1500mg/m2atconstantrateof10mg/m2/minW

10、eeklyx3q4wks,Temperoetal,ProcASCO2019,18:1048,Results,ArmNRRTTPMST1-yrSurvA449.1%1.95.17%B345.9%3.48.024%dFdCTPinPMNCs:ArmA,114mM;ArmB,336mM(p=0.003)Grade3/4neutropeniaandthrombocytopeniahigherinArmB,Temperoetal,ProcASCO2019,18:1048,健择,与,5-,FU,比较，能显著,延长胰腺癌患者的生存期,健择,与,5-,FU,比较，能有效,改善临床症状，提高生活质量,对于先期,

11、5-,FU,治疗无效的,病人，,健择,仍有疗效,新药治疗胰腺癌期临床,#TrialsNRR(Median)Docetaxel-/+G-CSF39715Paclitaxel+G-CSF1398Topotecan3836Irinotecan2669-28Rubitecan1369Gemzar417815Oxaliplatin1170Raltitrexed1425UFT1140Liposomaldoxorubicin2350Marimastat1640,健择与其他药物的联合,临床受益有效率中位生率(%)(%)存期(月)H.Cortes-FunesGEM700-1100mg/m2etal.201926

12、Weekly3,q4wks551610.45-FU200mg/m2/dCascinuetal.13GEM1000mg/m238.5NANA20195-FU600mg/m2weekly3,q4wksHeinemannetal41GEM1000mg/m2NA11.58.32019d1,8,15q28DDP50mg/m2d1,15q28Philipetal.201927同上NA36.47.4,研究者病人数方案,Two-DrugCombinationsPhaseIIData,#TrialsNRRCBRMSTGem/5-FU-/+LV1028214507.5Gem/Cisplatin37535NRNRG

13、em/Docetaxel510714NRNRGem/Irinotecan26518NRNRGem/Epirubicin27822447.8Gem/Capecitabine11833NRNR,GEM+DDP治疗胰腺癌多中心临床研究,Heinemann总结-临床研究：健择联合顺铂治疗晚期胰腺癌患者：症状改善20-30%，中位生存期7.4-8.3个月，1年生存率28%.健择联合5FU，中位生存期5.5-13个月。,以健择为基本药物的联合方案治疗晚期胰腺癌的-期临床试验，客观有效率多在20%以上，临床受益率、毒性反应虽较过去化疗有所提高，但生存期仍无明显改善。,CPT-11+OXA+5FU/LV,OX

14、A85mg/m2d1CPT-11180mg/m2d1LV40085mg/m2d15-FU40085mg/m2d15-FU240085mg/m222hcivq2wCR+PR+SDabout50%ConroyASCO2019,晚期胰腺癌多中心期临床研究(ASCO2019),GEM/OXAvsGEM,GEM/CDDPvsGEM,GEM/CPT-11vsGEM,156VS157,100VS98,173VS169,GEM+CPT-11vsGEM,GEM:1000mg/m21/w71wrest1/w3Q4wGEM+CPT-11:GEM1000mg/m21/w2CPT-11100mg/m21/w2Q3w34

15、2/360例可评价,GEM-CPTStudy,GEM+DDPvsGEM,GEM:1000mg/m2d1,8,15Q4wGEM+CPT-11:GEM1000mg/m2d1,8,15DDP100mg/m2d1,15Q4w198例,GEM+DDPvsGEM(Germany),缓解疼痛和改善生活质量两者相似,晚期胰腺癌多中心期临床研究(ASCO2019),晚期胰腺癌多中心II期临床研究(ASCO2019),晚期胰腺癌多中心随机对照临床研究(GermanyASCO2019),37centres:135/165ptsCapOxCapGemGemOxN444546正在进行之中,目前发现三个联合方案安全性都比

16、较好,EGFR、VEGF抑制剂期临床研究,健择耐药的胰腺癌,Cantore等联合CPT-11和奥沙利铂（OXA）治疗健择耐药的胰腺癌患者25例：临床获益率24%，1例PR患者获得手术切除，中位生存期5.6月TS抑制剂、Cap、TAX/DOC等靶向药物,其他新药,ZD9331是新的抗叶酸剂，Smith报告-临床试验与健择对照在进展期胰腺癌中疗效，发现其效果相当，毒性反应不大。TS-1、COX-2抑制剂法尼酰基转移酶抑制剂R115777单药使用临床试验未发现对转移性胰腺癌有抗癌作用。新的分子靶点药物与健择联合治疗进展期胰腺癌可望提高疗效并适当延长生存期。,总结,客观有效率提高TTP延长,OS无明显延长GEM-OXACBR、TTP提高,余不明显GEM仍是一线选择,为改善局部症状或进行局部治疗者可选联合化疗或放疗靶向治疗有良好的开端，但需进一步临床研究,存在问题和发展方向,有效率低，生存期短新药的随机对照多中心临床研究分子靶点药物与化疗联合的合理应用早诊率的提高,END,