铜绿假单胞菌最新治疗药物

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1、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)是院内获得性感染的常见致病菌，耐药率高、耐药机制复杂，所致感染可供选择的抗菌药少，治疗极为困难。通常以一种仆内酰胺类抗生素(酰脲类青霉素，头孢他啶，亚胺培南)为基础，联合氨基糖苷类或氟喹诺酮类抗菌药进行治疗，但细菌清除率低，临床疗效尚待改进。因此迫切需要研究开发新的抗铜绿假单胞菌药物。目前已经涌现出多种对铜绿假单胞菌更为有效的抗菌药。1B内酰胺类抗生素青霉素类以哌拉西林为代表的酰脲类青霉素有抗铜绿假单胞菌活性，但由于抗菌活性低(仅为头孢他啶的1/21/4)和耐药率高，临床应用受限。近年经过结构改造出现了一些仅针对革兰氏阴性菌的窄谱青霉素

2、类抗生素，其中6a甲酰胺基青霉素福米西林(fomidacillin,BRL36650)对铜绿假单胞菌的活性较强(MIC9X2mg/L),强于哌拉西林、氨曲南和头孢他啶；有较好的酶稳定性，对质粒介导的TEM1、TEM2、OXA2、PSE4、SHV1和染色体介导的Sabath-Abraham酶稳定，其临床价值正在评价。第四代头孢菌素第三代头孢菌素中头孢他啶是经典的抗铜绿假单胞菌药物，但活性仍不尽人意，且耐药菌株迅速增加。一些对铜绿假单胞菌活性增强或对目前耐药菌株有效的第四代头孢菌素已经涌现，部分品种已用于临床。头孢瑞南头孢瑞南(cefluprenam,E1077)是在头孢母核的3-位引入丙烯氨基，

3、7-位侧链引入氟甲氧亚氨基而获得的新注射用头孢菌素，对铜绿假单胞菌的活性较头孢他啶和头孢匹罗强约24倍。已完成的临床研究证实为有效的抗铜绿假单胞菌药。头孢克定头孢克定(cefclidin，E1040)是目前抗铜绿假单胞菌活性最强的第四代头孢菌素之一。其体外活性较头孢他啶强416倍，且对头孢他啶或亚胺培南耐药株高度敏感(MIC90分别为6.25和3.13mg/L。较其它第四代头孢菌素活性增强的原因在于其不仅对染色体介导的头孢菌素酶稳定，而且亲水性好、对细菌细胞膜穿透性增强。含儿茶酚的第四代头孢菌素含儿茶酚取代基的第四代头孢菌素是开发研究的热点，有被称为第五代之势。其中GR69153、LB1052

4、2、Ro091428、Ro09-1227和RU59863对铜绿假单胞菌抗菌作用增强且对耐药菌株更有效，其作用机制可能有：(1)通过依赖tonB的铁转运系统进行跨膜转运，绕过了抗生素摄取的渗透屏障；(2)对仆内酰胺酶更稳定。GR69153的抗铜绿假单胞菌活性约为头孢地啶的24倍，而LB10522的活性是头孢他啶的1632倍且药物动力学特性好以及酶诱导活性低。约99铜绿假单胞菌临床分离株对Ro091428敏感；且因其对PBP3亲和力更好，所以体外活性极为出色，远强于头孢他啶，稍强于头孢克定。RU59863对3内酰胺酶很稳定，对铜绿假单胞菌的体外活性较强(MIC900.5mg/L),耐环丙沙星、氨基

5、糖苷类和头孢他啶的多重耐药性铜绿假单胞菌株也对其高度敏感，有望成为治疗难治性铜绿假单胞菌感染的有效药物。碳青霉烯类碳青霉烯类以其独特的化学结构、极强的抗菌活性和超广的抗菌谱而备受瞩目，一直为研究开发热点。经典代表亚肢培南广泛用于临床，成为抗铜绿假单胞菌的重要药物。但近年耐药菌株不断涌现，新品种的开发应用已变得日益迫切。美罗培南美罗培南（meropenem）已用于临床，能与亚胺培南无亲和力的PBP3结合，除oprD外有其它跨膜通道，对AmpC酶稳定以及诱导伕内酰胺酶作用弱，被认为是比亚胺培南更好的抗铜绿假单胞菌药。其体外活性是亚胺培南的2倍且对部分亚胺培南耐药株有效，但不如BO2727等更新的品

6、种。比阿培南比阿塔南（biapenem，L627，LJC10627）是有效的抗铜绿假单胞菌药，其体外活性近似于美罗塔南，约为亚胺培南的2倍，但对亚胺培南耐药菌株的体外活性和临床疗效欠佳。新型1甲基碳青霉烯类BO2727、S4661、ER35786和J111347等新型1-3甲基碳青霉烯类抗生素对铜绿假单胞菌的抗菌活性较亚胺培南强且对耐药菌株（包括亚胺培南耐药株）有良好的活性，其原因可能有；（1）有与亚胺培南不同的穿透细菌外膜的通道（非oprD通道），因此能克服由于D2孔蛋白缺失所致的耐药；（2）对耐药株所产头孢菌素酶远较亚胺培南稳定。BO2727对非耐药菌株的活性是亚胺培南的4倍，对头孢他啶耐

7、药株和亚胺培南耐药株的活性是美罗培南的24倍；且对美罗洛南耐药株有效。S4661对亚胺培南和美罗培南无亲和力的PBP2有亲和力。ER35786对绝大多数3内酰胺酶高度稳定，外排泵对其影响较小，对亚胺培南敏感株和耐药株的抗菌活性是BO2727的2倍。J111347的2-位上有独特的反式-双吡咯烷结构，对铜绿假单胞菌活性较好，对亚胺培南敏感株的活性与美罗培南相同，对亚胺培南耐药林的活性是美罗培南的2倍。BMS181139BMS181139是2-氰基乙硫碳青霉烯，对铜绿假单胞菌的体外抗菌活性是亚胺培南和美罗培南的24倍，具有如下特点：（1）有非D2孔蛋白的透膜通道；（2）与PBP2有高度亲和力，强于

8、亚胺培南和美罗培南；（3）对肾脱氢肽酶高度稳定，稳定性是亚胺培南的30倍，是美罗培南的7倍。因有非D2孔蛋白的透膜通道，故很少与其它碳青霉烯类抗生素交叉耐药，而对亚胺培南或美罗培南耐药株有较好的活性。DX8739DX8739具有非D2孔蛋白的透膜通道；推测其对1组酶更稳定；对青霉素结合蛋白有更强的抑制活性；体外抗菌活性强于美罗塔南，是较美罗塔南更好的抗铜绿假单胞菌药物，尤以对亚胺培南或美罗培南耐药株更为明显。单环类单环类抗生素的代表氨曲南有抗铜绿假单胞菌活性，但较弱，临床疗效有限，仅适用于轻中度感染。由于单环类化学结构特殊，尚有进一步改造的空间。BMS180680BMS180680是一种与PB

9、P3结合的含儿茶酚类似物的新型单环类抗生素，与氨曲南一样，仅有抗革兰氏阴性菌活性，而对厌氧菌和革兰氏阳性菌无效。尽管其对荧光假单胞菌、施氏假单胞菌、缺陷假单胞菌无效，但对铜绿假单胞菌有极好的抗菌活性，约90%临床分离株对其敏感（MIC90为0.25mg/L）,活性是氨曲南的64倍、头孢他啶的1632倍、亚胺培南的48倍，且对某些耐药林有效。抗菌活性增强可能由于；（1）有Cir和Fiu铁调节外膜受体蛋白和依赖TonB铁转运系统参与其跨膜转运，而扩大了膜通透性；（2）对3内酰胺酶更稳定，虽可被超广谱仆内酰胺酶水解，但远低于头孢他啶的水解速度。铜绿假单胞菌为非发酵菌中的假单胞菌属，广泛分布于自然界、

10、正常人皮肤、肠道、呼吸道中，以至医院病房及医疗器械等均有此菌的存在，故很容易造成机会性感染，在临床感染的J菌中占据首位，是临床上最常见的条件致病菌之一。铜绿假单胞菌感染可有单一性，也有混合性，其机制复杂5。其感染可发生在人体任何部位和组织，常见于烧伤或创伤部位、中耳、角膜、尿道和呼吸道，也可引起心内膜炎、胃肠炎、脓胸甚至败血症。近年来，铜绿假单胞菌的临床感染逐渐增多，其耐药菌株亦有逐年上升的趋势。铜绿假单胞菌的耐药机制异常复杂，总括之，主要与以下因素有关：细菌产生抗菌活性酶，如3-内酰胺酶、氨基糖苷钝化酶等；细菌改变抗菌药物作用的靶位，如青霉素结合蛋白（PBPs）、DNA旋转酶等结构发生改变，

11、从而逃避抗菌药物的抗菌作用；外膜通透性降低；生物膜形成；主动泵出系统；等等。其中主动泵出系统在铜绿假单胞菌多重耐药机制中起着主导作用8。结果表明，铜绿假单胞菌在临床感染中的来源非常广，从机体的深部以至表皮都见其踪影，而以呼吸道的感染最常见，在血流、脑脊髓、胸腹腔等危险部位也占一定的比例，足见其危害之广之大。据一些临床实例证实以及一些权威的专业人士分析，此菌一旦入侵血流或脑脊液，其死亡率是相当高的；而此菌一旦定植于胸腔，如不及时清除，就会很快出现耐药株，甚至侵犯其他器官，治疗将成为非常棘手的问题，对患者的危害也非常大。实验证明，治疗铜绿假单胞菌的临床感染，以复合青霉素类、三或四代头孢菌素、三或四

12、代喹诺酮类等药物为好。但临床抗感染的经验证明，单一抗生素对大多数J杆菌尤其是铜绿假单胞菌的治疗是不理想的，因其很快就会出现耐药株，从而导致治疗失败，故此，NCCLS以及许多权威的专业人士早已主张联合用药。根据临床实验数据及有关专业人员的临床监测结果，笔者认为，对抗此菌还是以联合和交替用药为佳，可使用上述三种药物中的一种或两种再配以一种氨基糖苷类药（如庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素等，虽然上述药物对本菌也存在一定耐药性，但一经联合，其抗菌活性就会得以加强），数天后再交叉替换，这样的用药会更具时效性和科学性。而首选药物，经验上使用氟喹诺酮类、丁胺卡那及复达欣应被视为较佳组合。亚胺培南对此菌的敏感性虽

13、然很高，但由于它易致二重感染，有文献报导其耐药菌和霉菌进驻发生率可高达3.2%和8.0%，同时它又是诱导酶产生的良好诱导剂，加上异常价格昂贵，故此，亚胺培南作为治疗混合感染的二线用药可能会更合理7。由于广谱抗生素、激素以及免疫抑制剂的广泛使用，铜绿假单胞菌对多种抗生素快速产生耐药性在临床抗感染的一线战场己是不争的事实，对NCCLS推荐的一线用药，如庆大霉素、头孢噻甲羧肟、哌拉西林等亦早己产生不同程度的耐药性，这就使得临床的抗感染治疗显得越来越困难。故此，临床上还应加强消毒防御，控制感染发生，同时，应更为合理地科学地使用抗生素，并应在药敏试验结果指导下进行抗感染治疗6。第三代头孢菌素中的头孢他啶

14、是经典的抗铜绿假单胞菌药物，但近年耐药菌株也在迅速增加。而一些对铜绿假单胞菌活性增强或对目前耐药菌株有效的第四代头孢菌素（如马斯平）以及第四代喹诺酮（如拜复乐、天坤）均已经陆续涌现，且有相当部分品种已用于临床，这对临床抗感染治疗无疑是个好消息。而今，含儿茶酚取代基的第四代头孢菌素是开发研究的热点，有被称为“第五代”之势。其中GR69153LB10522、Ro9-1428、Ro09-1227和RU-59863对铜绿假单胞菌的抗菌作用更强且对耐药菌株更有效，体外活性更为出色，远强于头孢他啶。RU-59863对3-内酰胺酶很稳定，对铜绿假单胞菌的体外活性也较强（MIC900.5mg/L）,耐环丙沙星

15、、氨基糖苷类和头孢他啶的多重耐药性的铜绿假单胞菌株也对其高度敏感，有望成为治疗难治性铜绿假单胞菌感染的有效药物7。碳青霉烯类以其独特的化学结构、极强的抗菌活性和超广的抗菌谱而备受瞩目，一直为研究开发热点，其经典代表亚胺培南己广泛用于临床，成为抗铜绿假单胞菌的重要药物之一。但近年由于使用此药所产生的耐药菌株不断涌现，且数量大增，故新品种的开发应用也已变得日益迫切。单环类抗生素的代表氨曲南有抗铜绿假单胞菌活性，但较弱，临床疗效有限，仅适用于轻、中度感染4。为获得抗菌谱更广、抗菌活性更强、药物动力学特性更好及细菌不易耐药的抗菌药，近年来将两种抗菌药（主要是头孢菌素和氟喹诺酮）的化学结构通过基团联合后

16、合成了一些新的联合体化合物，如RO25-0534、Ro23-9424、Ro25-2016、RO25-4095、Ro25-4835等。Ro25-0534是含儿茶酚头孢菌素和环丙沙星的联合体，为目前双重联合体中较为成功的品种。含儿茶酚头孢菌素和环丙沙星对铜绿假单胞菌均有很强的抗菌活性，且作用机制不同，交叉耐药率低，因此，联合体较单一原药有更强的抗菌活性，对目前的耐药菌株更为稳定3。近年研究发现，细菌生物膜（biofilm）在铜绿假单胞菌感染中广泛存在，是导致抗菌治疗失败的重要原因之一6。大环内酯类抗生素自身几乎没有抗铜绿假单胞菌的活性，但能抑制生物膜的形成，调节免疫，增强吞噬细胞的吞噬作用，抑制铜

17、绿假单胞菌的一些毒性因子而增强其他抗铜绿假单胞菌药物的活性，改善疗效。研究发现，红霉素、克拉霉素、阿奇霉素和罗红霉素能有效抑制生物膜形成，短期联合头孢他啶等抗铜绿假单胞菌药物后就可明显改善临床疗效（如克拉霉素5d方案），其中以阿奇霉素抑制作用最强。总之，为了提高抗菌治疗效果，应经常监测本地区及本单位的病原菌对抗菌药物的敏感性及其耐药特性，并根据药敏试验有针对性地合理地选用抗菌药物，且在临床实践与研究中探讨抗感染的药物组合和开发新的抗感染药物。与此同时，改善卫生条件，严格执行消毒隔离制度，防止耐药菌的交叉感染，控制医院感染的发生率，也是一项非常重要的工作第四代头孢菌素：头孢瑞南，头孢克定，GR6

18、9153LB10522，Ro09-1428,Ro09-1227,RU-59863，头孢匹罗、头孢吡肟（马斯平），头孢妥仑匹酯（美爱克）Cefditorenpivoxil，头孢噻利（头孢噻利母核）Cefoselis，头孢唑兰Cefozopran；新碳青霉烯类：|美罗培南，比阿培南，BO-2727，S4661，ER-35786,J111347,BMS-181139,DX-8739;新内酰胺酶抑制剂：Syn2190,Ro48-1256,R-48-1220;单环类：BM&180680;三环类：GV129606;青霉烷类：T5575,T5578;万古霉素、多粘菌素；第五代头孢：头孢洛林酯，头孢洛林（武田

19、制药和ForestLaboratories公司），头孢比普酯，头孢比普=头孢托罗（瑞士巴塞利亚第四代头孢：头孢克定、头孢瑞南、头孢匹罗、头孢吡肟（马斯平）、头孢妥仑匹酯（美爱克）Cefditorenpivoxil、头孢噻利（头孢噻利母核）Cefoselis、头孢唑兰Cefozopran、头孢喹肟（动物用）_|、含儿茶酚的第四代头孢菌素：GR69153LB10522、Ro09-1428、Ro09-1227和RUk59863第四代头孢菌素分类2-氨基-5噻唑亚类5-氨基-2-噻唑亚类cefpirome（头孢匹罗）cefclindincefepime（头孢吡肟）cefozoprancefoselis

20、cefluprenamcefquinoneFK-518CP6679YM-40220CS-461L-640876DN9550L-642946DW-751L-652831MT520TOC-39第五代头孢：头孢洛林酯、头孢洛林（武田制药和ForestLaboratories公司）、头孢比普酯、头孢比普=头孢托罗（瑞士巴塞利亚制药公司BasileaPharmaceutica+强生制药Johnson&JohnsonPRD）抗菌药：胞外被膜抗生素（J01C-J01D）细胞内抑制肽聚糖亚基的合成和运输：NAM合成抑制（磷霉素）DADA1AR抑制剂（环丝氨酸）细菌萜醇抑制剂（杆菌肽）糖肽，糖肽类抗生素抑制肽聚

21、糖糖基转移酶链延伸：万古霉素（奥利万星、特拉万星）替考拉宁（达巴万星）雷莫拉宁3-内酰胺,3-内酰胺类抗生素/（抑制青霉素结合蛋白交联）青霉素，青霉素类抗生素/（青霉烷）超广谱氨基青霉素：阿莫西林#氨苄西林#（匹氨西林、海他西林、巴氨西林、美坦西林、酞氨西林）依匹西林羧基青霉素：羧苄西林（卡茚西林）替卡西林替莫西林脲基青霉素：阿洛西林哌拉西林美洛西林其他：美西林（匹美西林）磺苄西林青霉烯，青霉烯类抗生素碳青霉烯，碳青霉烯类抗生素头抱菌素/（头抱烯），头抱菌素类抗生素窄谱B-内酰胺酶敏感抗B-内酰胺酶法罗培南青霉素G：氯甲西林苄星西林#卡因西林#叠氮西林培那西林青霉素V#:丙匹西林苄星青霉素西林

22、氯唑西林#（双氯西林、氟氯西林）林甲氧西林萘夫西林比阿培南多利培南厄他培南亚胺培南南帕尼培南头抱唑啉苄第一代（PEcK）抱噻吩酮抱替唑鲁非奈苯唑西美罗培#头抱乙腈头抱羟氨苄头抱氨头抱来星头抱洛宁头抱噻啶头头抱匹林头抱曲嗪头抱西头抱氮氟头抱拉定头抱沙定头头抱克洛头抱孟多西头抱雷特第二代（HEN）、抱拉宗头抱呋辛丁、头抱替坦、头抱美唑头抱米诺头抱尼头抱替安头抱丙烯头头抱唑喃头霉素（头抱西）碳头抱烯（氯碳头抱）头抱克肟#头抱他啶#头抱曲松#头抱卡品头抱达肟头抱地尼头抱妥仑头抱他美头抱甲肟头抱地嗪头抱哌第三代酮头抱噻肟头抱咪唑头抱匹胺头抱泊肟头抱磺啶头抱特仑头抱布烯头抱噻林头抱唑肟氧头抱烯（氟氧头抱、

23、拉氧头抱?）单环B-内酰胺,单环3-内酰胺类抗生素B-内酰胺酶抑制剂3-内酰胺酶抑制剂类抗生素青霉烷（舒巴坦、他唑巴坦）克拉维烷（克拉维酸）复方制剂青霉素复方制剂（阿莫西林/克拉维酸）#亚胺培南/西司他丁#氨苄西林/舒巴坦（舒他西林）哌拉西林/他唑巴坦其他多粘菌素/detergent（粘菌素、多粘菌素B）去极化（达托霉素）水解NAM-NAG溶菌酶）万古霉素、多粘第五代头孢：菌素;头孢洛林酯，头孢洛林（武田制药和ForestLaboratories公司），头孢比普酯，头孢比普=头孢托罗。第四代头孢：头孢克疋、头孢瑞南、头孢匹罗、头孢吡肟（马斯平）、头孢妥仑匹酯（美爱克）Cefditorenpiv

24、oxil、头孢噻利（头孢噻利母核）Cefoselis、头孢唑兰CefozopranCefacetrile头抱乙腈抗生素类药Cefaclomezine头抱氯嗪抗生素类药Cefaclor头抱克洛抗生素类药Cefadroxil头抱羟氨苄抗生素类药Cefalexin头抱氨苄抗生素类药Cefaloglycin头抱来星抗生素类药Cefalonium头抱洛宁抗生素类药Cefaloram头抱洛仑抗生素类药Cefaloridne头抱噻啶抗生素类药Cefalotin头抱噻吩抗生素类药Cefamandole头抱孟多抗生素类药CefamandoleNafate头抱孟多酯钠抗生素类药Cefaparole头抱帕罗抗生素类

25、药Cefapirin头抱匹林抗生素类药Cefatrizine头抱曲秦抗生素类药Cefazaflur头抱氮氟抗生素类药Cefazedone头抱西酮抗生素类药Cefazolin头抱唑林抗生素类药Cefbuperazone头抱拉宗抗生素类药Cefcanel头抱卡奈抗生素类药CefcanelDaloxate头抱卡奈达酯抗生素类药Cefcapene头抱卡品抗生素类药Cefclidin头抱克定抗生素类药Cefdaloxime头抱达肟抗生素类药Cefdinir头抱地尼抗生素类药Cefditoren头抱托仑抗生素类药Cefedrolor头抱屈洛抗生素类药Cefempidone头抱吡酮抗生素类药Cefepime

26、头抱吡肟抗生素类药Cefetamet头抱他美抗生素类药Cefetecol头抱替考抗生素类药Cefetrizole头抱三唑抗生素类药Cefivitril头抱维曲抗生素类药Cefixime头抱克肟抗生素类药Cefluprenam头抱瑞南抗生素类药Cefmenoxime头抱甲肟抗生素类药CefmepidumChloride头抱氯铵抗生素类药Cefmetazole头抱美唑抗生素类药Cefminox头抱米诺抗生素类药Cefodizime头抱地秦抗生素类药Cefonicid头孢尼西抗生素类药Cefoperazone头抱哌酮抗生素类药Ceforanide头抱雷特抗生素类药Cefoselis头孢噻利抗生素类药

27、Cefotaxime头孢噻肟抗生素类药Cefotetan头孢替坦抗生素类药Cefotiam头抱替安抗生素类药Cefoxazole头孢噁唑抗生素类药Cefoxitin头抱西丁抗生素类药Cefozoprar|头孢唑兰抗生素类药Cefpimizole头孢咪唑抗生素类药Cefpiramide头抱匹胺抗生素类药Cefpirome头孢匹罗抗生素类药Cefpodoxime头抱泊肟抗生素类药Cefprozil头孢丙烯抗生素类药Cefquinome头抱喹肟抗生素类药Cefradine头孢拉定抗生素类药Cefrotil头孢罗替抗生素类药Cefroxadine头孢沙定抗生素类药Cefsulodin头孢磺啶抗生素类药

28、Cefsumide头抱舒米抗生素类药Ceftazidime头抱他啶抗生素类药Cefteram头孢特仑抗生素类药Ceftezole头孢替唑抗生素类药Ceftibuten头孢布烯抗生素类药Ceftiofur头孢噻呋抗生素类药Ceftiolene头孢噻林抗生素类药Ceftioxide头孢噻氧抗生素类药Ceftizoxime头抱唑肟抗生素类药Ceftriaxone头抱曲松抗生素类Cephalexin头抱氨苄抗生素类Cefuroxime头抱咲辛抗生素类药Cefuracetime头抱咲汀抗生素类药药Cefuzonam头抱唑南抗生素类药药Cephaloglycin头抱来星抗生素类药Cephalonium头抱

29、洛宁抗生素类Cephalothin头抱噻吩抗生素类Cephapirin头抱匹林抗生素类药Cephazolin头抱唑林抗生素类药Cephoxazole头抱噁唑抗生素类药Cephaloridine头抱噻啶抗生素类药药Cephamandole头抱孟多抗生素类药药替加环素/治疗超级细菌（铜绿假单胞菌除外）利奈唑胺达托霉素达巴万星DalbavancinOritavancinKetek（泰利霉素）新药：头孢瑞南(cefluprenam,E-1077)头孢克定(cefclidin,E-1040)头孢马替林(cefmatilen,S-1090)头孢唑肟丙匹酯(ceftizoximealapivoxil,AS-

30、924,Y-020)头孢卡奈达酉旨（cefcaneldaloxate,KY-109)头孢他诺林（ceftaroline）1、FR295389化合物名称：BAL-30072CAS号：一作用类别：单环3-内酰胺类抗生素现研方：BasileaPharmaceuticals（巴塞利亚制药公司）研发现状：1期临床试验（2010年11月刚刚开始）化学结构式：专利公开号：WO9847895专利申请日期：1998.04.24专利优先权日期：1997.04.27专利申请人：SynpharLaboratories,Inc（加拿大）；TaihoPharmaceuticalCo.,Ltd（日本）专利保护对象：BAL-

31、30072化合物本身2、PLAZOMICIN（ACHN-490）PLAZOMICIN（ACHN-490）是一类称为新糖苷（neoglycosides）的专有氨基糖苷类抗生素中的佼佼者，由Achaogen公司根据Isis及IbisTherapeutics公司的授权研制，3、CAZ-AVI(ceftazidime(头孢他啶)/avibactam)阿斯利康是其中一家研发对抗革兰氏阴性菌的制药公司。该公司联合总部位于纽约的森林实验室公司（FRX正在研发一种被称为CAZ-AVI（ceftazidime（头孢他啶）/avibactam）的新型抗生素，目前该药正处于最后阶段的临床试验。|希腊也参与了该药的临

32、床试验。阿斯利康希望该药在2014年被批准出售。4、FR264205（CXA-101）FR264205由AstellasPharma研制，2007年CalixaTherapeutics获得其开发权（代号CXA-101）。由于此候选药物及其相关药物的市场前景，CalixaTherapeutics于2009年12月被CubistPharmaceuticals收购，后者将获得CXA-101以及联合用药CXA201（CXA-101/他唑巴坦）的开发及商业化权利。CXA-101是由先导物FK518结构修饰衍生而来的氨噻肟型季铵盐化合物，为新的广谱胃肠外静脉给药抗PA头孢菌素类抗生素，它在体内外试验中对P

33、A（包括多药耐药分离菌株）抗菌活性都非常好22-26。2009年6月30日CalixaTherapeutics开始了CXA-101的一项II期临床试验用于复杂性尿路感染（cUTI），同时继续对其开发用于医院严重细菌感染病人的有效治疗妙。而CXA201也进入II期临床试验27。CXA-101的临床前与I期临床试验研究结果非常可观，耐受性好，抗菌谱广（包括耐药革兰阴性病原菌，如PA），而CXA201对产ESBLs的PA体外活性也较好，药物单用与联用的具体数据已在2009年抗微生物药物与化疗跨学科会议（ICAAC）第49届年会上公布24,28-29。实验表明，CXA-101对PA的抗菌活性（MIC9

34、。1用/mL）比头孢他啶、环丙沙星、亚胺培南高816倍，且对非耐药典型PA菌株的活性MIC值为0.250.5用/mL，而对PA产生的AmpC3内酰胺酶稳定性比头孢他啶高26,30-32。CXA201作为CalixaTherapeutics公司的主要产品，为CXA-101与他唑巴坦联用静脉注射药物，现处于II期临床试验作为医院内某些严重革兰阴性菌（包括多药耐药PA）感染的一线治疗药物，并有可能成为市场主导药物27。CXA201对抗PA的有效性特点与上市抗生素有很大差异27。CubistPharmaceuticals计划在2010年上半年开始CXA201的cUTI及复杂性腹腔内感染（clAI）适应

35、症计划，而其cUTI计划将考虑CXA-101的cUTI试验结果27;同时，公司希望在2010年下半年开始CXA-201用于HAP适应症的临床试验研究27。如果临床试验成功，公司预计在2013年下半年提交NDA旳。AstellasPharma公司在研的头孢菌素类抗生素还包括FR295389和FR259647。FR29538923为2008年报道的新双氢咪唑并四氮唑头孢菌素类化合物，对IMP型MBLs产生菌有中等强度的体外抗菌活性。而MBLs是PA等革兰阴性菌最令人忧虑的耐药机制，并可有效水解除单酰胺菌素外的所有3内酰胺类抗生素，而不能被传统的3内酰胺抑制剂所抑制。在产MBLs的PA进行的对照试验

36、显示，FR295389的活性MIC50/90（用/mL）为8/32是现在用于治疗产MBLs病原菌所致感染的3内酰胺类药物氨曲南的4倍；而对不产MBLs的PA的MIC90为4冯/mL。研究表明，IMP型MBLs对FR295389的识别能力差，只产生轻微水解。因此，对它进一步研究有望开发出有效治疗MBLs产生菌所致感染的新药。FR25964734是新的C-3位吡唑取代的头孢菌素类衍生物。试验显示，它能强烈抵抗3内酰胺酶，对产AmpC3内酰胺酶的PA的活性（MIC1用/mL）活性优于现在的碳头孢菌素类抗生素。5、CXA-201（ceftolozane/tazobactam他唑巴坦）2013年5月7日

37、，Cubist制药公司宣布，处于临床后期的候选抗生素CXA-201（ceftolozane/tazobactam他唑巴坦）已获得FDA授予的快速通道地位，用于医院获得性细菌性肺炎（HABP或呼吸机相关性细菌性肺炎（VABP以及复杂性尿路感染（cUTI）的治疗，而之前本品就曾获得FDA的合格传染病产品（QIDP）认定。2013年2月，FDA还授予了本品用于复杂腹内感染（cIAI）治疗的快速通道地位。这项认证使公司受益匪浅，在新抗生素开发方面能够获得包括优先审查、快速通道等权利，如果上述两种产品最终能通过FDA的批准，还将获得为期五年的专营权延长。这些获益来自于GAIN法规，该法规获得了两个党派的

38、大力支持，并入选2012年7月由奥巴马总统签署的FDA安全与创新法案（FDASIA）中，同时成为了处方药申报者付费法案（PDUFA中的第五项授权。本品目前正处于关键的川期临床研究阶段，有望成为革兰阴性菌感染（包括多药耐药的铜绿假单胞菌）弓I起的cIAI和cUTI的潜在静注疗法。公司预计在2013年年中开展本品用于VABP的川期临床项目。（来源：医药地理）阿帕西林抗菌谱比氨苄西林和羟苄西林广且作用强，对青霉素结合蛋白有良好的亲和力，细胞穿透力强，并可抑制3内酰胺酶。它的抗菌谱包括G+菌、沙门菌属、志贺菌属、梭状芽胞杆菌属、奈瑟菌属、梭杆菌属、大肠杆菌、肺炎杆菌、奇异变形杆菌和绿脓杆菌，但对脆弱拟

39、杆菌和耐氨苄西林的流感嗜血杆菌耐药，半衰期的4.7小时，一般有效率为64%72%,过敏反应较其它青霉素多见。Ceftolozane/TazobactaminComplicatedUrinaryTractCubistAnnouncesPositiveTop-LineResultsfromPhase3TrialofInvestigationalAntibioticInfectionsCompanyRelease-11/25/201307:30LEXINGTON,Mass.-(BUSINESSWIRE)-CubistPharmaceuticals,Inc.(NASDAQ:CBST)todayanno

40、uncedpositivetop-lineresultsfromtheCompanyspivotalPhase3clinicaltrialofitsantibioticcandidateceftolozane/tazobactamincomplicatedurinarytractinfections(cUTI).Ceftolozane/tazobactammetitsprimaryendpointofstatisticalnon-inferioritycomparedtolevofloxacin(10%non-inferioritymargin).Theprimarylowerandupper

41、boundsof2.3%and14.6%,respectively,favoringceftolozane/tazobactam.Resultsofthesecondaryanalyseswereconsistentwithandsupportiveoftheprimaryoutcome.Althoughthistrialwasnotprospectivelydesignedtodemonstratesuperiority,thefindingthatthelowerboundofthe95%confidenceintervalaroundthepositivetreatmentdiffere

42、ncesinfavorofceftolozane/tazobactamwasgreaterthanzeroindicatedstatisticalsuperiorityoverlevofloxacininthistrial.ThespectrumofGram-negativepathogensseeninthistrialwastypicalofthatseeninotherclinicaltrialsinpatientswithcomplicatedurinarytractinfections.Thetreatmentemergentadverseeventrateforceftolozan

43、e/tazobactamwas34.7%andforlevofloxacinwas34.4%.Inthistrial,themostcommonlyreportedadverseeventsforceftolozane/tazobactamwereheadache(5.8%),constipation(3.9%),hypertension(3%),nausea(2.8%),anddiarrhea(1.9%).Thisadverseeventprofileisconsistentwiththatseenwithceftolozane/tazobactaminthepriorPhase2trial

44、incUTIandcomparabletolevofloxacininthistrial.“Weareverypleasedwiththesepositiveresults,whichrepresentasignificantmilestoneforbothceftolozane/tazobactamandCubist,”saidStevenGilman,Ph.D.,ExecutiveVicePresidentofResearchandDevelopmentandChiefScientificOfficerofCubistPharmaceuticals.“Asthegloballeaderin

45、antibioticresearchanddevelopment,Cubistiscommittedtocombatingthegrowingthreatofresistantbacteriaandprovidingneededtherapiesforpatientswithseriousinfections.Welookforwardtotheupcomingdataonceftolozane/tazobactamfromourPhase3trialincomplicatedintra-abdominalinfections.”CubistisconcludingapivotalPhase3

46、trialofceftolozane/tazobactaminpatientswithcomplicatedintra-abdominalinfections(cIAI).ThisstudyinpatientswithcIAIiscomparingthesafetyandefficacyofceftolozane/tazobactamincombinationwithmetronidazolerelativetothecomparatormeropenem.TheCompanyexpectstoannouncecIAItop-linedatainlateDecemberand,asprevio

47、uslyagreedtowithregulatoryauthorities,thecUTIandcIAIdatatogetherwillformthepotentialsubmissionpackagetoregulatoryauthoritiesrequestingapprovalinbothindications.Additionally,ceftolozane/tazobactamisbeingdevelopedforthepotentialtreatmentofHospital-AcquiredBacterialPneumonia(HABP)/Ventilator-Associated

48、BacterialPneumonia(VABP).TheCompanyexpectstoinitiateapivotalPhase3trialtoassessthesafetyandefficacyofceftolozane/tazobactam(atadoseof3gevery8hours)inthisindicationduringthefirsthalfof2014.AbouttheCeftolozane/tazobactamPhase3cUTITrialResultsfromthepivotalPhase3cUTIclinicaltrialincludedatafromtwomulti

49、-center,global,double-blind,randomizedstudies.Thetrialcomparedthesafetyandefficacyofceftolozane/tazobactam,administeredintravenously(1.5gq8h),tolevofloxacin,administeredintravenously(750mgqd),inadultpatients(totaln=1050)withcUTI,includingthosewheretheinfectionspreadtothekidney(pyelonephritis).Thepri

50、maryendpointofthetrial,asdefinedincollaborationwiththeU.S.FoodandDrugAdministration,wastoestablishnon-inferiorityofceftolozane/tazobactamtothecomparatorlevofloxacinwithrespecttotheproportionofpatientsinthemodifiedmicrobiologicalintenttotreat(mMITT)populationwhoachievebothmicrobiologicaleradicationan

51、dclinicalcureattheTestofCure(TOC)visit5-9daysafterthelastdoseofthestudydrugisadministered.TheprimaryendpointintheEuropeanUnionofnon-inferioritybasedonmicrobiologicaleradicationwasalsomet.AboutCeftolozane/tazobactamCeftolozane/tazobactam,anantibioticcandidatebeingdevelopedtotreatcertainGram-negativei

52、nfections,consistsofceftolozane,anovelcephalosporinthathasdemonstratedmorepotentinvitroactivityagainstPseudomonasaeruginosaascomparedtothecurrentlyavailablecephalosporins,withtazobactam,awell-established-lactamaseinhibitor.TheadditionoftazobactambroadenscoveragetoineludemostExtended-spectrum-lactama

53、se(ESBL)-producingEscherichiacoli(E.coli),Klebsiellapneumoniae,andotherEnterobacteriaceae.Ceftolozane/tazobactamisbeingdevelopedforthepotentialtreatmentofComplicatedUrinaryTractInfections(cUTI),ComplicatedIntra-AbdominalInfections(cIAI),andHospital-AcquiredBacterialPneumonia(HABP)/Ventilator-Associa

54、tedBacterialPneumonia(VABP).Ceftolozane/tazobactamhasbeengrantedFastTrackstatus,pursuanttotheGAINAct,bytheU.S.FoodandDrugAdministration(FDA)foritsrespectiveQualifiedInfectiousDiseaseProduct(QIDP)indications.TheQIDPdesignationforceftolozane/tazobactamallowsforcertainincentivesrelatedtothedevelopmento

55、fnewantibiotics,includingeligibilityforFastTrackstatusandPriorityReview.AboutGram-negativeBacteriaTherehasbeenaworldwideincreaseinthenumberofinfectionscausedbyGram-negativebacteria.Highlyadaptivepathogensthatcandevelopresistancethroughseveralmechanisms,resistantGram-negativebacteriaareaseriousglobal

56、publichealthconcern.Collectively,Escherichiacoli(E.coli),Klebsiellapneumoniae(K.pneumoniae)andPseudomonasaeruginosa(P.aeruginosa)accountfor27%ofallpathogensand70%ofallGram-negativepathogenscausinghealthcare-associatedinfections(HAIs).Gram-negativebacteriaarecommoncausesofintra-abdominalinfections(IA

57、Is),urinarytractinfections(UTIs),andnosocomial,orhospital-acquired,pneumonia,aswellasbacteremia(bloodstreaminfections).E.coliisthemostcommoncauseofUTIs,andcasesofUTIcausedbyExtended-spectrum-lactamase(ESBL)-producingE.coliandK.videoonaeruginosaisthemostcommonGram-negativeorganismcausingventilatorass

58、ociatedpneumoniaandthesecondmostcommoncauseofcatheter-associatedUTIs.FormoreinformationrefereneeaGram-negativebacteriamechanismofresistaneeAboutCubistsCommitmenttoAntibioticR&DCubisthasagrowingcommitmenttoglobalpublichealththroughitsleadershipintheR&Dofantibioticstotreatseriousandlife-threateninginf

59、ectionscausedbyabroadrangeofincreasinglyresistantbacteria.TheCompanyhopestodeliveratleastfournewantibioticsinsupportoftheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica(IDSA)goalof10newantibioticsby2020.Cubistisinvestingover$300MUSDin2013onantibacterialR&Dandapproximately75%ofitsemployeebaseisfocusedontheresearc

60、h,development,commercializationandsupportofantibiotics.AboutCubistCubistPharmaceuticals,Inc.isaglobalbiopharmaceuticalcompanyfocusedontheresearch,development,andcommercializationofpharmaceuticalproductsthataddresssignificantunmetmedicalneedsintheacutecareenvironment.CubistisheadquarteredinLexington,

61、Massachusetts,withacentralinternationalofficelocatedinZurich,Switzerland.AdditionalinformationcanbefoundatCubistwwwwaifosteoeitnForwardLookingStatementsThispressreleasecontainsforward-lookingstatementswithinthemeaningofthePrivateSecuritiesLitigationReformActof1995andotherfederalsecuritieslaws.Anysta

62、tementscontainedhereinwhichdonotdescribehistoricalfacts,includingbutnotlimitedto,statementsregarding:thetop-linedataandresultsfromCubistsPhase3clinicaltrialstudyingceftolozane/tazobactamincUTIandthepotentialsubmissionpackagetoregulatoryauthoritiesrequestingapprovalforceftolozane/tazobactaminbothofthecUTIandcIAIindications;thetherapeuticpotentialofceftolozane/tazobactam;theanticipatedfavorableimpactresultingfromtheFDAdesignat