抗真菌药物的研究进展

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1、抗真菌药物的研究进展【关键词】抗真菌药；,多烯类；,三唑类；,棘白菌素类摘要：近20多年来，随着大量广谱抗生素的应用、骨髓和脏器的移植、皮质激素及免疫抑制剂的应用、艾滋病发病率的增加、各种导管的介入和真菌检测技术的进步，念珠菌血症和系统性曲霉感染逐渐增多。北京协和医院报道在四个不同年代败血症血培养的结果显示，19941995年真菌发生率为81%；2000年为67%。20年149例真菌感染的分析显示，真菌感染呈逐年上升的趋势。临床上已有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B的曲霉存在。因此需要新的抗真菌药物。目前即将推出和已上市的新药有：多烯类的制霉菌素脂质体、两性霉素B脂质体剂型ABise、两性霉素B

2、脂质体复合物Abelet、两性霉素B胶样分散体Aphte、伊曲康唑口服液和注射剂、伏立康唑注射剂和口服片剂以及卡泊芬净注射剂。各种新药均有其特点与不良反响，但总的是新药的开发和临床应用，将会对侵性真菌感染提供有力的治疗措施，真菌感染的治疗前景将会有进一步的改观。关键词：抗真菌药；多烯类；三唑类；棘白菌素类在过去的二十年里，随着大量广谱抗生素的应用、骨髓器官移植的开展、糖皮质激素及免疫抑制剂的应用，导管介入治疗，特别是艾滋病的流行，念珠菌血症和系统性曲霉病等系统性真菌感染逐渐增多。资料显示，上述人群中深部真菌感染发生率约为11%40%，病死率为40%13。北京协和医院四个不同年代败血症培养的结果

3、显示，19941995年真菌败血症的发生率高达81%4；2000年真菌败血症的发生率达67%。20年149例真菌感染的分析显示，真菌感染呈逐年上升趋势5。去氧胆酸两性霉素B(AB)作为治疗系统性真菌感染的广谱抗真菌药已成为治疗真菌感染的金标准，但由于不良反响限制了其广泛应用。临床上已经发现有耐氟康唑的念珠菌和耐两性霉素B的曲霉存在，因此近年来一些新的抗真菌药物包括三唑类、棘白菌素类以及毒性较小的两性霉素B衍生制剂不断出现，应用于临床获得显著疗效6。治疗系统性真菌感染的药物现共有多烯类(两性霉素B及其衍生物)、三唑类(如氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等)、嘧啶类(如氟胞嘧啶)、棘白菌素类(如卡泊芬净

4、)、复方磺胺甲口恶唑等。第一个治疗系统性真菌感染的抗真菌药物制霉菌素由于毒性大而逐渐被停用；1959年两性霉素B产生，在20世纪70年代早期和80年代分别研究出氟胞嘧啶和酮康唑，随着氟胞嘧啶的临床应用很快出现对氟胞嘧啶耐药现象，而酮康唑的毒性也使其临床应用受到很大的限制。20世纪90年代三唑类如氟康唑、伊曲康唑由于疗效确定且不良反响较少，迅速广泛用于临床治疗系统性真菌感染。自1990年至今的14年中，先后上市并应用于临床的药物有氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B的不同剂型包括两性霉素B脂质体(LAB)、两性霉素B胶体分散体(ABD)、两性霉素B脂质复合物(ABL)，卡泊芬净(aspfungin)及伏

5、立康唑等。不久还有其它更多的药物将应用于临床如普沙康唑(psanazle)、拉夫康唑(ravunazle)、制霉菌素脂质体(lipsalnystatin,nystatinLF,商品名：Nytran)以及iafungin(FK463)这些药物不但毒副作用少，而且在某种程度上比两性霉素B效果还好6。1多烯类药物(1)制霉菌素脂质体制霉菌素属多烯类抗真菌药，具有广谱抗真菌作用，对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用，经皮肤黏膜用药不吸收，口服几乎全部自粪便排出对深部真菌感染无治疗作用，注射用药肾毒性大。临床上仅限于部分治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。Arnex公司将游离制霉菌素包裹在多层脂质中

6、，研制出注射用制霉菌素脂质体(lipsalnystatin,NystatinLF，现进入注册阶段)。其抗菌活性和抗菌谱与制霉菌素相仿，对念珠菌属、新型隐球菌、曲霉、根霉、镰孢霉、毛霉、梨头霉和球孢子菌属等均有抗菌活性。本品体外不但对白念珠菌有效包括对部分耐两性霉素B的白念珠菌亦具有良好活性，而且对非白念珠菌如克柔念珠菌、光滑念珠菌、近平滑念珠菌和热带念珠菌均具有活性，但不及对白念珠菌。能有效抑制全部受试曲霉株包括伊曲康唑耐药株；对黄曲霉的抗菌活性略优于两性霉素含脂复合制剂，但不及两性霉素B和伊曲康唑7。本品对临床常见真菌别离株的最小杀菌浓度(F)和最小抑菌浓度(I)相差不大，在人体内呈非线性药

7、动学，药物终末半衰期随给药剂量增加相应延长，给药剂量范围在025075g/kg时，AU呈线性增长；剂量增加至07510g/kg，AU不再改变，代谢达饱和状态8。本品易于和网状内皮系统结合，在肺、肝、脾组织中到达较高浓度，由于本品主要经肾脏排泄，因此肾组织中也有较高的浓度。本品表现出良好的平安性，主要的不良反响有低钾血症(约占25%)、肾功能损害(每日剂量6g/kg以上时可能发生)；快速静脉点滴可能出现寒战、发热、呼吸困难，偶有皮疹、肝功能损害，但不影响治疗，无需停药。(2)两性霉素B及其不同剂型为多烯类抗真菌药，与真菌细胞膜麦角固醇结合，膜浸透性改变导致真菌死亡。该药抗菌谱广，几乎对所有的真菌

8、都有较强的抗菌作用，对某些严重的深部真菌病如新生隐球菌脑膜炎、侵袭性曲霉病，特别是对免疫缺陷或严重粒细胞缺乏的患者的治疗以及某些地方性真菌病如球孢子菌并组织胞浆菌并皮炎芽生菌病等仍需应用两性霉素B，因此迄今仍是许多危重深部真菌感染治疗的首选药物。现已有三种不同的脂质体剂型问世，它们由两性霉素B用脂质或脂质体包裹或交织而成，使之能迅速被网状内皮系统所摄取，减少与蛋白质的结合，从而改善两性霉素B的体内过程和毒理学特性，具有与两性霉素B相等的临床疗效，且发生的与输注相关的毒性反响和肾毒性明显减少。两性霉素B脂质体剂型(ABise)，是用脂质体将两性霉素B包裹而成；两性霉素B脂质体复合物(ABL)，商

9、品名Abelet，是脂质体与两性霉素B交织而成；两性霉素胶样分散体(ABD)，商品名Aphil和Aphte是用胆固醇硫酸酯与等量的两性霉素B混合包裹而成。2三唑类(1)伊曲康唑具有较酮康唑和氟康唑更广的抗菌谱，是第一个对曲霉有良好作用的唑类药，它对念珠菌、隐球菌、曲霉、组织胞浆菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等引起的感染均有良好疗效，有效率可达80%以上，是近数十年来抗真菌感染治疗的一个很大进展。伊曲康唑与蛋白高度结合(998%)；能在大多数组织和体液中到达有效治疗浓度；水性体液中药物浓度很低；几乎不能浸透到脑脊液中；在肝脏中被较广泛地代谢；排泄到粪便和尿液中；片剂稳态半衰期大约

10、为64h，口服液和注射剂的半衰期分别为3740h和35h7；与两性霉素B对照研究证实，两药的有效率相等。但当曲霉病急性发作时，还需先用两性霉素B，然后改用伊曲康唑维持治疗，非急性曲霉病可开场即用伊曲康唑。它为不危及生命的组织胞浆菌病和芽生菌病等的首选药，对轻、中度的组织胞浆菌病可作为长期支持疗法的辅助治疗。对中性粒细胞缺乏患者曲霉病的预防和治疗有效，可用于艾滋病患者隐球菌病的初治和长期维持治疗。由于它不易通过血脑脊屏障，因此治疗脑曲霉引起的感染必须使用大剂量才能获得良好的效果。伊曲康唑为三唑类化合物，因此不良反响明显较酮康唑低，患者易耐受，不良反响为厌食、恶心、腹痛、便秘等消化道反响和头痛、头

11、晕、瘙痒等。长期治疗的患者中有70%发生血清转酶升高，但停药后多能恢复。(2)伏立康唑具有广谱抗真菌活性，其作用机理是通过抑制真菌细胞色素P450介导的14a固醇去甲基作用，阻断麦角固醇生物合成这一关键步骤发挥药效。其抗菌活性10500倍于氟康唑，对所有曲霉、隐球菌、念珠菌属包括对氟康唑耐药的克柔念珠菌和光滑念珠菌均有杀菌活性。对氟康唑、伊曲康唑和两性霉素B不敏感的皮炎芽生菌、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌及荚膜组织胞浆菌亦具抗菌活性。伏立康唑还对一些少见的真菌如足分支霉属和链孢霉属亦有杀菌活性，而这些菌对现有的抗真菌药敏感性差。体外试验还观察到对临床标本中别离出的包括顶孢霉、链格孢菌属、双极霉属

12、、ladphialphraspp.、荚膜组织胞浆菌，其中大部分菌株在伏立康唑血浓度为0052g/l时即可被抑制。它对口咽念珠菌病及急性和慢性侵袭性曲霉病的疗效满意。对耐氟康唑的念珠菌感染和艾滋病患者和急性曲霉感染的免疫功能低下的患者均有很好的疗效。口服后伏立康唑吸收良好迅速，约12h血药浓度到达顶峰，伏立康唑表现为非线性的药代动力学。应用伏立康唑负荷剂量(6g/kgiv,bid或口服400gQ12h初试2次)在用药后d1就到达接近稳态血药浓度，在安康人群中的生物利用度为96%。伏立康唑在组织中的浓度高于血浓度，高于所有敏感菌的I(1000ng/l)。主要在肝内代谢后被去除，从尿中排除2%。临床

13、治疗适应证：治疗曲霉感染；治疗对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染，包括克柔念珠菌感染；治疗足分支霉属和链孢霉属导致的严重真菌感染；亦可用于免疫功能缺陷者有严重致命性真菌感染。无论是静脉滴注或口服给药，首次给药时d1均应给予首次负荷剂量，以使其血药浓度在给药d1即接近于稳态浓度。负荷剂量(第1个24h)：Q12h给药1次，每次6g/kg(适用于第1个24h)，维持剂量(开场用药24h以后)bid，每次4g/kg；静脉滴注和口服给药尚可以进展序贯治疗。疗程视患者用药后的临床和微生物学反响而定。静脉用药的疗程不宜超过6个月。不良反响最常见有视觉障碍、发热、皮疹、呕吐、恶心、腹泻、外周浮肿及腹痛。不良

14、反响为轻到中度，及时停药可恢复，极少数出现严重肝肾损害、史蒂文斯约翰逊综合征、中毒性表皮溶解坏死9，10。3棘白菌素类卡泊芬净(aspfungin)是棘白菌素类抗真菌药的第一个产品，属于1，3D葡聚糖合成抑制剂。与两性霉素B和唑类抗真菌药物不同，卡泊芬净以真菌细胞壁为靶位，特异性抑制细胞壁1，3D葡聚糖的合成，破坏真菌细胞壁的完好性，使真菌细胞内浸透压不稳定，最终导致真菌细胞溶解。由于哺乳动物不存在1，3D葡聚糖，故本品不会对哺乳动物产生类似两性霉素B作用机制为根底的毒性作用，故患者耐受性较好。卡泊芬净具有广谱抗真菌活性，对白念珠菌、非白念珠菌及曲霉属的真菌均有很好的抗真菌活性，对耐氟康唑、两

15、性霉素或氟胞嘧啶的念珠菌、曲霉等也具有体外抗菌活性。与唑类或多烯类无穿插耐药，对念珠菌别离株也无天然耐药，适用于对其他治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉玻美国FDA已经批准卡泊芬净治疗侵袭性念珠菌病，其适应证包括中性粒细胞减少症及非中性粒细胞减少症患者的念珠菌血症和食道念珠菌及口咽念珠菌玻在一项随机、双盲、多中心非劣效性研究中，研究者对卡泊芬净和两性霉素B治疗侵袭性念珠菌病的疗效进展观察，结果显示，对于白念珠菌感染，卡泊芬净与两性霉素B的疗效相似；对非白念珠菌感染，有效率分别为81%和68%，两者治疗侵袭性念珠菌病的总体疗效相当。在临床事件、实验室检查结果异常、所有的药物相关不良事件、因不良事件而

16、中止研究、输注相关的不良事件、低血钾症及肾毒性等方面，前者的发生率均显著低于后者11，2。4小结新的抗真菌药物的开发和临床应用，为治疗深部真菌感染提供有力的保证，相信对深部真菌感染的治疗将会有很大的改观。参考文献1VerduynLunelF,EisJF,VssA.Nsialfungalinfetins:andideiaJ.DiagnirbilInfetDis,1999,34:2132KullbergBJ,udeLashtA.EpideilgyfpprtunistiinvasiveysesJ.EurJedRes,2002,7:1833Ellis.Invasivefungalinfetins:ev

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