溶出度指导原则[共30页]

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1、 附件 1普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则一、前言本指导原则适用于普通口服固体制剂,包括以下内容： （1）溶出度试验的一般要求； （2）根据生物药剂学特性建立溶出度标准的方法；（3）溶出曲线比较的统计学方法； （4）体内生物等效性试验豁免（即采用体外溶出度试验代替体内生物等效性试验）的一般考虑。本指导原则还针对 药品的处方工艺在批准后发生变更 时,如何通过溶出度试验确认药品质量和疗效的一致性提出了建议。 附录对溶出度试验的方法学、仪器和操作条件进行了概述。二、背景固体制剂口服给药后, 药物的 吸收 取决于药物从制剂中的 溶出 或释放、 药物在生理条件下的 溶解 以及在胃肠道的 渗透 。由

2、于药物的溶出和溶解对吸收具有重要影响, 因此, 体外溶出度试验有可能预测其体内行为。 基于上述考虑, 建立普通口服固体制剂（如片剂和胶囊）体外溶出度试验方法,有下列作用：1.评价药品 批间质量 的一致性；2.指导 新制剂 的研发；1 3.在药品发生某些 变更 后（如处方、生产工艺、生产场所变更和生产工艺放大） ,确认药品质量和疗效的 一致性 。在药品批准过程中确定溶出度标准时, 应考虑到药物的溶解性、渗透性、溶出行为及药代动力学特性等因素,以保证药品批间质量的一致性、变更以及工艺放大前后药品质量的一致性。对于 新药申请 ,应提供关键临床试验和 /或生物利用度试验用样品以及其他人体试验用样品 的

3、体外溶出度数据 。对于 仿制药申请, 应在 溶出曲线研究的基础上制定溶出度标准 。无论是新药还是仿制药申请, 均应根据可接受的临床试验用样品、 生物利用度和/或生物等效性试验用样品的溶出度结果, 制定溶出度标准。三、生物药剂学分类系统根据药物的溶解性和渗透性, 推荐以下生物药剂学分类系统（BCS）（Amidon 1995 ）：1 类：高溶解性 高渗透性药物2 类：低溶解性 高渗透性药物3 类：高溶解性 低渗透性药物4 类：低溶解性 低渗透性药物上述分类原则可作为制定体外溶出度质量标准的依据, 也可用于预测能否建立良好的体内 -体外相关性 （IVIVC ）。在 3 71下,测定最高剂量单位的药物

4、在 250mL pH 值介于 1.0 和 8.0 之间的溶出介质中的浓度, 当药物的最高剂量除以以上介质中的药物浓度小于或等于 250mL 时,可认为是高溶解性药物。一般情2 况下,在胃肠道内稳定且吸收程度高于 85%或有证据表明其良好渗透性的药物,可认为是高渗透性药物。在禁食状态下, 胃内滞留 （排空） T50%时间为 1520 分钟。对于高溶解性 -高渗透性（ 1 类）及某些情况下的高溶解性 -低渗透性（ 3 类）药物制剂,以 0.1mol/L HCl 为介质,在适当的溶出度试验条件下, 15 分钟的溶出度大于 85%时,可认为药物制剂的生物利用度不受溶出行为的限制,即制剂的行为与溶液相似

5、。在这种情况下, 胃排空速度是药物吸收的限速步骤。 如果药物制剂溶出比胃排空时间慢,建议在多种介质中测定溶出曲线。对于低溶解性 -高渗透性药物（ 2 类）,溶出是药物吸收的限速步骤,有可能建立较好的体内外相关性。 对于此类制剂, 建议在多种介质中测定溶出曲线。对于高溶解性 -低渗透性药物（ 3 类）,渗透是药物吸收的限速步骤, 可能不具有好的体内外相关性, 吸收程度取决于溶出速率与肠转运速率之比。对于低溶解性 -低渗透性药物（ 4 类）,制备口服制剂比较困难。四、溶出度标准的建立建立体外溶出度标准的目的是保证药品批间质量的一致性,并提示可能的体内生物利用度问题。 对于 新药申请 ,应根据可接受

6、的临床试验样品、关键生物利用度试验和/或生物等效性试验用样品的溶出数据以及药品研发过程中的经验,确定溶出度标3 （一）新化合物制剂溶出度标准的建立考察药物制剂的溶出度特征应考虑药物的 种仿制药溶出度标准建立方法：1.中国药典或国家药品标准收载溶出度试验方法的品种建议采用中国药典或国家药品标准收载的方法。 应取受试和参比制剂各 12 片（粒）,按照 15 分钟或更短时间间隔取样,进行溶出曲线的比较。 必要时, 应进行不同溶出介质或试验条件下的溶出度试验, 并根据试验数据确定最终的溶出度标准。 复方制剂的国家药品标准未对所有成分进行溶出度测定时, 应对所有成分进行溶出研究并确定在标准中是否对所有成

7、分进行溶出度检查。2.国家药品标准未收载溶出度试验方法但可获得参考方法的品种建议采用国外药典或参比制剂的溶出度测定方法, 应取受试和参比制剂各 12 片（粒）,按照 15 分钟或更短时间间隔取样,进行溶出曲线的比较。 必要时, 应进行不同溶出介质或试验条件下的溶出度试验,并根据试验数据确定最终的溶出度标准。3.缺乏可参考的溶出度试验方法的品种建议在不同溶出度试验条件下, 进行受试制剂和参比制剂溶出曲线的比较研究。试验条件可包括不同的溶出介质（pH 值1.06.8）、加入或不加表面活性剂、不同的溶出装臵和不同的转速。应根据生物等效性结果和其他数据制定溶出度标准。（三）特例 -两点溶出试验对于水溶

8、性较差的药物 （如卡马西平）,为保证药品的体内行为,6 建议采用两个时间点的溶出度试验或溶出曲线法进行质量控制。（四）绘图或效应面法绘图法是确定关键生产变量（ CMV ）与体外溶出曲线及体内生物利用度数据效应面之间相关性关系的过程。 关键生产变量包括可显著影响制剂体外溶出度的制剂处方组成、工艺、设备、原材料和方法的改变 （Skelly 1990, Shah 1992 ）。该方法的目的是制定科学、 合理的溶出度标准, 保证符合标准的药品具有生物等效性。已有几种试验设计可用于研究 CMV 对药品性能的影响。其中一种方法如下 :1.采用不同的关键生产参数制备两个或更多的样品制剂,并研究其体外溶出特征

9、；2.采用一定受试者（比如 n12）,对具有最快和最慢溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品进行体内对比试验；3.测定这些受试样品的生物利用度及体内外关系。具有极端溶出度特征的样品亦称为边缘产品。 如果发现具有极端溶出度特征的样品与参比制剂或拟上市样品具有生物等效性, 则将来生产的溶出特征符合规定的产品可保持生物等效。 通过此项研究, 可以为溶出度限度的合理设定提供依据。7 采用绘图方法确定的药品溶出度标准可更好地确保稳定的药品质量和性能。 根据研究的样品数, 绘图研究可提供体内外相关性信息和 /或体内数据与体外数据间的关系。（五）体内 -体外相关性对于高溶解性（ BCS 1 类和 3 类）药

10、物,采用常规辅料和生产技术制备的普通口服固体制剂,建立体内外相关性较为困难。对于 水溶性差（如 BCS 2 类）的药物 ,有可能建立体内外相关性。对于一种药物制剂, 如果能够建立其体内体外相关性, 则采用溶出度试验来预测药物制剂体内行为的质控意义就会显著提高,通过体外溶出度测定就可区分合格和不合格的产品。 溶出度合格的产品应是体内生物等效的产品, 而不合格的产品则不具有生物等效性。 为建立药品的体内体外相关性, 应该至少得到 三批具有不同体内或体外溶出行为的样品数据。 如果这些样品的体内行为不同, 可以通过调整体外溶出度试验的条件, 使体外的数据能够反映体内行为的变化,从而建立体外-体内相关性

11、。如果这些批次的体内行为没有差异, 但体外溶出特性有差别, 则可能需要通过调整溶出度试验条件使其体外测定结果相同。大多情况下,体外溶出度试验比体内试验具有更高的灵敏性和更强的区分能力。因此,从质量保证的角度,建议采用较灵敏的体外溶出度试验方法, 这样可以在药品的体内行为受到影响之前及时发现药品质量的变动。8 2.非模型依赖多变量臵信区间法 1.选择最适当的模型比较拟合标准批次、改变前批次和已批准受试批次的溶出曲线。 建议采用不多于三个参数的模型 （如线性模型、二次模型、对数模型、概率模型和威布尔模型） 。2.根据各样品的溶出数据绘制溶出曲线并采用最合适的模型拟合。3.根据参比样品拟合模型的参数

12、变异性,设定相似区间。4.计算受试和参比样品拟合模型参数的 MSD 。5.确定受试与参比样品间溶出差异的 90%臵信区间。6.比较臵信区间与相似性限度。如果臵信区间落在相似性限度内,可认为受试与参比样品具有相似的溶出曲线。六、普通口服固体制剂上市后变更的溶出度研究在已上市化学药品变更研究技术指导原则 中,对于普通口服固体制剂批准上市后的变更, 根据变更程度, 已经对研究验证内容及申报资料要求进行了阐述。 根据变更程度和药物的生物药剂学特点, 指导原则中提出了相应的体外溶出度试验要求以及体内生物等效性研究要求。 根据药物的治疗窗、 溶解性及渗透性的不同, 对体外溶出度试验条件的要求也不同。 对于

13、该指导原则中未提及的处方变更, 建议在多种介质中进行溶出比较试验。 对于生产场所的变更、 放大设备变更和较小的工艺变更, 溶出度试验应足以确认产品质量和性能是否有改变。 该指导原则推荐采用非模型依赖相似因子（ f ）方法进行溶出度的对比研究,以确认2变更前后产品质量是否一致。12 附录溶出度试验条件一、仪器篮法和桨法是目前最常用的溶出度测定方法,具有装臵简单、耐用及标准化的特点, 适用于大部分口服固体制剂。中国药典收载的小杯法可视为桨法, 适用于低剂量规格固体制剂的溶出试验。通常应选用中国药典收载的方法, 如篮法和桨法, 必要时可采用往复筒法或流通池法进行体外溶出度试验。对于某些药品或剂型,

14、必须采用专门的溶出装臵时, 应进行详细的论证, 充分评价其必要性和可行性。 首先应考虑对法定方法进行适当的改装, 确定是否能满足质量控制的要求。 随着对生命科学及药剂学的深入研究, 可能需要对溶出度方法及试验条件进行改进,以保证获得更好的体内外相关性。14 体积最好能满足漏槽条件,一般应采用 上述各溶出介质的组成和配制详述如下： 表 3 醋酸盐缓冲溶液的配制 所有普通口服制剂的溶出试验均应在3 70.5 的条件下进行。溶出度试验过程中应采用较缓和的转速, 使溶出方法具有更好的区分能力。一般情况下篮法的转速为50100 转/分钟；桨法的转速为 5075 转/分钟。对于容易产生漂浮的片剂或胶囊,

15、在建立溶出度测定方法时建议采用篮法。 当必须采用桨法时, 可使用沉降篮或其他适当的沉降装臵。参考文献1.Amidon, G. L., H. Lennernas, V. P. Shah, and J. R. Crison,1995, “A Theoretical Basis For a Biopharmaceutic DrugClassification: The Correlation of In Vitro Drug ProductDissolutionand In Vivo Bioavailability,” Pharmaceutical R e s e-a4r2c0h., 2:4132.

16、FDA, 1995, Center for Drug Evaluation and Research,Guidance for Industry: ImmediateRelease Solid Oral Dosage Forms.Scale-up and Post-Approval Changes: Chemistry,Manufacturing andControls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo BioequivalenceDocumentation SUPAC-IR, November 1995.3.Meyer, M. C., A.

17、 B. Straughn, E. J. Jarvi, G. C. Wood, F. R.Pelsor, and V. P. Shah, 1992, “The Bioequivalence of CarbamazepineTablets with a History of Clinical Failures,9:1612-1616.”Pharmaceutical Re18 4.Moore, J. W. and H. H. Flanner, 1996, “MathematicalComparison of Dissolution Profile s, ”PharmaceuticaTl echnol

18、ogy,20 (6):64-74.5.Shah, V. P. , et al., 1989, “InVitro Dissolution Pro WaterInsoluble Drug Dosage Forms inthe Presence of Surfactants,Research, 6:612-618.”6.Shah, V. P., et al., 1992, “Influence ofRHaitgehoefrAgitationon Release Patterns of Immediate Release Drug Products,of Pharmaceutical Science,

19、 81:500-503.”7.Shah, V. P., J. P. Skelly, W. H. Barr, H. Malinowski, and G. L.Amidon, 1992, “S-ucpaloef Controlled Release ProductsPreliminaryConsiderations, ”Pharmaceutical Technology,16(5):35-40.8.Shah, V. P., et al., 1995, “In Vivo Dissolution of Sparingly WaterSoluble Drug Dosage Forms, ” Intern

20、ational Journal of Pharmaceutics,125:99-106.9.Siewert, M., 1995, “FIP Guidelines for DissolutioninTgeosftSolid Oral Products, ”Pharm.Ind.-35679:3. 6210. Skelly, J. P. , G. L. Amidon, W. H. Barr, L. Z. Benet, J. E. Carter,J. R. Robinson, V. P. Shah, and A. Yacobi, 1990,“In Vitro and In VivoTesting and Correlation for Oral Controlled/Modified-Release DosageForms, ”Pharmaceutical Research, 7-:98725.19 11. 国家食品药品监督管理局,已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一） ,2008.12.中国药典 2010 版二部附录,溶出度测定法。13. British Pharmacopeia 2012 ,Dissolution test for tablets andcapsules.20 21科教兴国21