012-抗肿瘤药物

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1、第十二章 抗肿瘤药物,抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。,肿瘤的特点是细胞异常增殖，常形成肿块。临床上将人体肿瘤分为良性和恶性两大类。,良性者称为瘤；由上皮组织引起的恶性肿瘤统称为癌；由中胚层组织所引起的恶性肿瘤统称为肉瘤；来自胚胎细胞、神经细胞或未成熟组织的恶性肿瘤称为母细胞瘤。,差别：良性肿瘤包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织；恶性肿瘤不包在荚膜内，增殖迅速，能侵入周围组织，潜在的危险性大。,用于临床的抗肿瘤药，按作用原理分为： 直接作用于DNA的药物； 干扰DNA合成的药物； 抗有丝分裂的药物； 基于肿瘤生物学机制的药物。,第一节 直接作用于DNA的药物,通过直接和DNA作用，影

2、响或破坏DNA的结构和功能，使DNA在细胞增殖过程中不能发挥作用。 包括烷化剂、金属铂络合物、博莱霉素类和DNA拓扑异构酶抑制剂等。,一、烷化剂,烷化剂在肿瘤药物治疗中有重要的地位。本类抗肿瘤药能在体内形成碳正离子或其它活性亲电性基团的化合物，与生物大分子（主要是DNA，也可以是RNA或酶等）中富电子基团形成共价键结合，使其丧失活性或断裂。由于烷化剂在体内与生物大分子发生烷化反应，又称生物烷化剂。,这类药物不仅抑制和毒害增殖活跃的肿瘤细胞，对其它增生较快的正常细胞，如骨髓细胞、肠上皮细胞和生殖细胞同样有抑制作用，为细胞毒剂，副作用严重。临床上，这类烷化剂多属于细胞周期非特异性药物，大多数选择性

3、不高，对骨髓细胞和淋巴细胞均有较强的抑制作用，因此对造血功能和机体免疫功能呈现毒性。,烷化剂按结构可分为：氮芥类、亚乙基亚胺类、甲磺酸酯类、亚硝基脲类等。,1. 氮芥类,氮芥类是-氯乙胺类化合物的总称，其通式为：,载体部分 烷化剂部分, 化学结构,可分为烷化剂部分和载体部分。烷化剂部分为抗肿瘤活性基团；载体部分可影响药动学性质及毒性等。根据载体结构不同可分为脂肪氮芥（盐酸氮芥、氧氮芥）、芳香氮芥（苯丁酸氮芥）、杂环氮芥、氨基酸（多肽）氮芥（美法伦、氮甲）等。,盐酸氮芥 盐酸氧氮芥 苯丁酸氮芥,美法伦 氮甲, 作用机制,与DNA上鸟嘌呤或胞嘧啶碱基发生烷基化作用，产生DNA链内、链间交联或DNA

4、-蛋白质交联，而抑制DNA的合成，阻止细胞分裂。,脂肪氮芥的烷化过程为双分子亲核取代反应(SN2)，反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。脂肪氮芥可形成活泼的亚乙基亚胺离子，属强烷化剂，活性强，抗肿瘤谱较广，但选择性差，不良反应大。,快,慢,X-,Y-：细胞成分亲核中心,快,慢,芳香氮芥因结构中氮原子孤对电子与苯环共轭而使电子云密度降低，碱性减弱，烷化能力降低，从而降低了抗肿瘤活性，也降低了不良反应。其作用机制也有所不同，形成碳正离子再与亲核中心作用。烷化过程为单分子亲核取代反应(SN1)，反应速率取决于烷化剂的浓度。,X-,Y-：细胞成分亲核中心,慢,快,慢,快, 代表药物：环磷酰胺,结构：

5、,肝脏,环磷酰胺,正常组织,正常组织,正常组织,4-酮基环磷酰胺,羟基代谢产物,烷化剂,酶,4-羟基环磷酰胺,醛基代谢产物,-消除,磷酰氮芥,丙烯醛,去甲氮芥,酶,酶,代谢：,本品体外无效，体内活化后有效，为前体药物。环磷酰胺在肝中经酶氧化生成4-羟基环磷酰胺，进一步氧化代谢为无毒的4-酮基环磷酰胺及其开环的醛基化合物，最终生成无毒的羧酸化合物。而肿瘤组织中因缺乏正常组织所具有的酶，只能经非酶促反应-消除生成丙稀醛和磷酰氮芥。磷酰氮芥进一步生成去甲氮芥。它们均为强的烷化剂。,肿瘤组织中磷酰胺酶的活性高于正常组织，本品在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化裂解成活性的去甲氮芥而发挥作用。此外，磷酰基的强吸电

6、性可使烷基化能力降低，毒性降低。,合成：, 异环磷酰胺和氯磷酰胺,异环磷酰胺 氯磷酰胺,2. 亚乙基亚胺类,替哌 噻替哌,氮杂环丙基与腺嘌呤、鸟嘌呤进行烷基化生成替哌-DNA产物。赛替派经肝p450酶系代谢生成替派而发挥作用，为替派的前体药物。不能口服，需静脉给药。可以直接注射入膀胱。所以，是治疗膀胱癌的首先药物。,3. 甲磺酸酯类,白消安,为双功能的烷化剂，可与DNA中鸟嘌呤结合产生分子内交联，也可以和氨基酸(蛋白质)中的-SH发生双烷基化反应，成环状物而夺取其S原子。临床对于慢性粒细胞白血病的疗效显著。,4. 亚硝基脲类,结构特点:具有-氯乙基-N-亚硝基脲结构,其结构中的2-氯乙基有较强

7、的亲脂性,易透过血-脑屏障进入脑脊液。,应用：具有广谱抗肿瘤活性，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤及恶性淋巴瘤等患者的治疗。副作用为骨髓抑制。,作用机制：N-亚硝基的存在使得该氮原子与邻近羰基之间的键不稳定，在生理条件下分解生成亲电性基团，以DNA为作用靶点，使DNA碱基或磷酸酯残基烷基化，导致链交联或链的断裂。,代表药物如：卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀等。,卡莫司汀:,化学名称：1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲。,应用：脑瘤、转移性脑瘤、恶性淋巴瘤、多发性脊髓瘤、急性白血病等。,二、金属铂络合物,顺铂对人体的某些肿瘤细胞具有强烈的抑杀作用。除铂外，已经证实铑

8、、钌、锗的络合物具有相当的抗肿瘤活性。金属络合物也是抗肿瘤药物研究中较为活跃的领域之一。,顺铂：,(Z)-二氨二氯铂,作用机制：顺铂进入人体后，通过与DNA的链间交联、链内交联以及与DNA碱基的螯合作用，破坏鸟嘌呤与胞嘧啶之间的氢键，干扰DNA正常双螺旋结构，使其局部变性失活而抑制癌细胞的DNA复制。,用途：静脉注射给药，为广谱抗肿瘤药。临床用于睾丸、卵巢、膀胱等生殖系统的肿瘤的一线药物。,或,回流,顺式-硫酸环己二胺络铂 顺式-环丁二羧酸二氨络铂,铂络合物结构和抗肿瘤作用之间的关系，总结出具有以下结构特征的铂络合物可能有抗肿瘤活性：, 中性络合物离子络合物活性高。 以烷基伯胺或环烷基伯胺取代

9、氨基，可明显增加治疗指数。 双齿配位体代替但齿可增加活性(因为不易转变为反式而失活)。 取代配体有适当的水解速度。 整体呈平面正方形和八面体构型的铂络合物活性高。,三、博来霉素类,博来霉素类抗肿瘤药物是一类天然存在的糖肽类抗肿瘤抗生素，这类药物直接作用于肿瘤细胞的DNA，使DNA链断裂和裂解，最终导致肿瘤细胞凋亡。,博来霉素又称争光霉素，是一类水溶性碱性糖肽抗生素，水溶液呈弱碱性，较稳定，临床用其混合物。主要用于头颈部鳞状上皮癌和皮肤癌等的治疗。与放射治疗合并应用，可提高疗效。,四、作用于DNA拓扑异构酶的药物,DNA拓扑异构酶是细胞的一种基本核酶，在许多与DNA有关的遗传功能中显示重要作用。

10、如与细胞的复制、转录及有丝分裂有关。,根据作用机制不同可分为拓扑异构酶和拓扑异构酶。,1. 作用于拓扑异构酶,主要是喜树碱及其衍生物,作用于Topo ，使DNA复制、转录过程受阻，导致DNA断裂。其中伊立替康为前体药物，体内代谢生成SN-38而发挥作用；托泊替康用于转移性卵巢癌的治疗。,喜树含有多种生物碱。如喜树碱、羟基喜树碱、甲氧基喜树碱：,喜树碱,羟基喜树碱,甲氧基喜树碱,喜树碱对消化系统肿瘤如：胃癌、结肠癌、直肠癌等有效。,2. 作用于拓扑异构酶的抗肿瘤药物,L-苏氨酸 D-缬氨酸 L-脯氨酸 L-N-甲基缬氨酸 N-甲基甘氨酸,可分为嵌入型和非嵌入型抗肿瘤药物两种。, 嵌入型抗肿瘤药物

11、,这类药物能插入DNA碱基对,以嵌入的形式与DNA双螺旋可逆性结合,使DNA与Topo 形成的复合物僵化,导致DNA断裂。包括放线菌素D及多柔比星类等。, 更生霉素,更生霉素又叫放线菌素D，是属于防线菌素族的一种抗生素。由L-苏氨酸、D-缬氨酸、L-脯氨酸、N-甲基甘氨酸、L-N-甲基缬氨酸组成的两个多肽酯环，与母核3-氨基-1，8-二甲基-2-吩恶嗪酮-4，5-二甲酸，通过羧基与多肽侧链相连，结构如下：,更生霉素能可逆地与DNA强烈结合，干扰RNA的合成，同时干扰蛋白质的合成。更生霉素是通过插入（嵌入）的方式与DNA结合，插入碱基对之间，象三明治一样，并垂直于碱基对的螺旋主轴。, 盐酸多柔比

12、星,盐酸多柔比星又称阿霉素，属蒽环类抗肿瘤抗生素。,柔红霉素 阿霉素 氟乙阿霉素,结构特点：含平面四环结构，具有共轭蒽醌结构。具有脂溶性蒽环配基和水溶性柔红糖胺，又有酸性酚羟基和碱性氨基，易透过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性。,作用机制：这类抗生素的主要作用是蒽醌环平面插入DNA两螺旋长轴；氨基糖通过DNA糖磷酸酯骨架连接，增加稳定性，这和DNA联接对抑制肿瘤细胞的核酸合成、细胞毒性和抗肿瘤活性必不可少。同时能引起单键DNA的断裂和影响DNA的修复。,柔红霉素为放线菌 Str. Peucetius产生的抗生素。临床用其盐酸盐，主要用于急性白血病，与其它抗肿瘤药联合应用，可提高疗效。,盐酸

13、多柔比星为放线菌Str. Peucetius Var Caesius产生的抗生素，除白血病外，对乳腺癌、肺癌、神经母细胞瘤和恶性淋巴瘤都有效。它是最重要的抗肿瘤药物之一，作用强于柔红霉素，毒性较低。, 米托蒽醌,化学名：1,4-二羟基-5,8-双2-(2-羟乙基)氨基乙基氨基-9,10-醌二酮,作用机制：属于合成蒽环类抗肿瘤药物。细胞周期非特异性药物，能抑制DNA和RNA的合成。,用途：用于治疗晚期乳腺癌、非霍奇金病淋巴瘤和成年人急性非淋巴细胞白血病患者复发。, 非嵌入型抗肿瘤药物,主要为鬼臼毒素衍生物。包括依托泊苷和替尼泊苷等。, 依托泊苷：为临床常用抗肿瘤药物之一，对小细胞肺癌、淋巴瘤、睾

14、丸肿瘤等治疗效果良好。 替尼泊苷：为脑瘤首选药物。 依托泊苷磷酸酯：前提药物，可改善水溶性，体内水解为依托泊苷而发挥作用。,第二节 干扰DNA合成的药物,干扰DNA合成的药物又称抗代谢抗肿瘤药物，是干扰DNA合成所需的叶酸、嘌呤、嘧啶和嘧啶核苷酸等代谢物的合成和阻止代谢物的利用，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致细胞凋亡。,可分为叶酸拮抗物、嘧啶拮抗物和嘌呤拮抗物等。,抗代谢抗肿瘤药物是根据电子等排原理将代谢物结构进行细微改变而得。如利用生物电子等排原理，以F或CH3代替H、S或CH2代替O、NH2或SH代替OH、S代替 -CH=CH- 、N代替 -CH= 等。,抗代谢药物与烷

15、化剂都是肿瘤化疗常用的药物。由于肿瘤组织与正常组织之间，核酸合成代谢的拮抗作用并无明显差异，所以抗代谢药的选择性也较小，对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现毒性，抗瘤谱比其它抗肿瘤药要窄，临床上多数抗代谢药主要用于治疗白血病。,一、叶酸拮抗物,叶酸临床用作抗贫血药，由蝶呤酸与L（+）麸氨酸的氨基缩合而成的酰胺。蝶呤酸是2-氨基-4-羟基蝶啶通过C6，经亚甲基与对氨基苯甲酸联接而成。 叶酸缺乏时，白细胞减少，因此叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病。如氨基蝶呤（白血宁）和氨甲蝶呤效用较好，已用于临床。,喋嘌呤 L（+）麸氨酸,叶酸 氨基喋呤 氨甲喋呤,单磷酸脱氧胸腺嘧啶核苷(dTMP),四

16、氢叶酸,二氢叶酸,丝氨酸羟甲基转移酶,N5,N10-亚甲基四氢叶酸,单磷酸脱氧尿嘧啶核苷(dUMP),在叶酸代谢途径中，氨基蝶呤和氨甲喋呤作用于二氢叶酸还原酶(DHFR)，氨基蝶呤主要用于银屑病的治疗，氨甲蝶呤主要用于治疗绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎有显著疗效。 雷替曲塞作用于胸腺嘧啶合成酶(TS)，用于晚期结肠癌、直肠癌的治疗。 培美曲塞为多靶点抑制剂，用于非小细胞肺癌等的治疗。,叶酸的代谢途径,氨甲蝶呤（MTX）,L-(+)-N-4-(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基甲氨基苯甲酰基-谷氨酸,为叶酸中蝶啶环上(4位)的羟基被氨基取代的叶酸衍生物。,作用机制：为二氢叶酸还原酶抑制剂。使二氢叶酸不能

17、转化为四氢叶酸，影响辅酶F的生成。此外对胸腺嘧啶合成酶也有抑制作用，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。 临床用途：对急性白血病，尤其是儿童急性淋巴白血病、绒毛膜上皮癌和恶性葡萄胎的疗效较好。对头部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌和银屑病等也有效。大剂量引起中毒时可用亚叶酸钙解救，二者合用可降低毒性。,合成：,二、嘧啶拮抗物,嘧啶和嘌呤都是核酸的组成部分，它们的拮抗物可能干扰核酸的生物合成，从而抑制肿瘤细胞的增生。,嘧啶拮抗物主要为尿嘧啶和胞嘧啶衍生物。,嘧啶 尿嘧啶 胞嘧啶 嘌呤,1. 尿嘧啶衍生物,由于尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快，

18、因此首先研究尿嘧啶类抗代谢物。 根据生物电子等排原理，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶衍生物中，以氟尿嘧啶的抗肿瘤作用最好。由于氟的原子半径与氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键的稳定性，特别是在代谢过程中不易分解，故氟原子不干扰含氟药物与相应细胞受体间相互作用，能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性的掺入生物大分子，导致“致死”合成。,氟尿嘧啶,5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮（5-FU）,作用机制：该类药物为胸腺嘧啶合成酶抑制剂。体内转化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸，与胸腺嘧啶合成酶结合，导致不能有效合成胸腺嘧啶脱氧核苷酸，从而抑制DNA的合成。 临床用途：本品抗瘤

19、谱较广，是治疗实体肿瘤的首选药物。,合成：,为了减少氟尿嘧啶的副作用，研究了它的衍生物和核苷类化合物。,替加氟 双呋氟尿嘧啶 卡莫氟 去氧氟尿苷,2. 胞嘧啶衍生物,临床用于抗肿瘤药的胞嘧啶衍生物有：阿糖胞苷、环胞苷、5-氮杂胞苷。,盐酸阿糖胞苷,1-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐,又名胞嘧啶阿糖苷（Ara-C）,作用机制：本品是嘧啶核苷拮抗剂，在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制脱氧胸腺嘧啶三磷酸核苷酸掺入DNA中去而发挥抗癌作用，可抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞生长。,临床应用：临床用于治疗急性白血病，特别对急性粒细胞白血病效用较显著

20、，对慢性粒细胞白血病疗效较差。使用时必须静脉给药，由于它在体内被一种激酶迅速脱氨成一种没有活性的阿糖尿嘧啶苷，从尿中排出，所以需连续滴注才能有较好的治疗效果。,合成：,我国改用-氯代丙烯腈代替丙炔腈：,为了减缓阿糖胞苷体内酶促失活而使用其N-酰化衍生物，如N-山嵛酰阿糖胞苷、棕榈酰阿糖胞苷，其抗肿瘤效果比阿糖胞苷优，以用于临床。 安西他滨（环胞苷）：是合成阿糖胞苷的中间体，作用时间长，副作用小，用于急性白血病的治疗。 吉西他滨：为细胞周期特异性抗肿瘤药，主要杀伤处于S期的细胞，同时阻断细胞增殖由G1向S期过渡的进程。临床上主要用于治疗胰腺癌和中、晚期非小细胞肺癌。,N-山嵛酰阿糖胞苷 棕榈酰阿

21、糖胞苷 安西他滨 吉西他滨,3嘌呤拮抗物,嘌呤是由一个嘧啶环和一个咪唑环稠合而成，其结构如下：,嘌呤 腺嘌呤 鸟嘌呤, 巯嘌呤（6-MP）,6-巯基嘌呤或6-嘌呤巯醇一水合物,作用机制：在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转变为腺苷酸；还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。 临床用途：本品用于各种急性白血病的治疗，对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄也有效。也常作免疫抑制剂，治疗血小板减少性紫癜。本品的缺点是产生耐药性、不溶于水、毒性较大、显效较慢。, 磺巯嘌呤钠（溶癌呤）,6-巯基嘌呤钠-S-磺酸钠二水合物

22、,药理性质：磺巯嘌呤钠为巯嘌呤的前体药物，可提高水溶性，R-S-SO3Na键可被肿瘤细胞中巯基化合物和酸性介质选择性分解,释放出巯嘌呤.因为肿瘤组织pH较正常组织低，巯基化合物含量也比较高，这可能对肿瘤有一定的选择性。本品临床用途与6-MP相同，较6-MP显效较快、毒性较低。,磺巯嘌呤钠 6-MP,第三节 抗有丝分裂的药物,抗有丝分裂药物作用于细胞中的微管，阻止染色体向两极中心体移动，抑制分裂和增殖。可分为在微管蛋白上有一个结合位点的药物、在微管蛋白上有两个结合位点的药物和作用在聚合状态微管的药物。,1. 在微管蛋白上有一个结合位点的药物,主要有秋水仙碱、秋水仙胺及鬼臼毒素，作用于微管蛋白上的

23、同一个结合位点。,秋水仙碱：,作用机制：抗有丝分裂的药物，阻止微管蛋白的聚合及纺锤丝的形成，使染色体不能向两极移动，因细胞核结构异常而导致细胞死亡。,用途：因毒性较大，临床上基本不用于治疗肿瘤，只用于抗痛风和抗风湿性关节痛。,2. 在微管蛋白上有两个结合位点的药物,主要有长春碱类抗肿瘤药物。包括长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨等。,该类药物作用于细胞增殖周期的有丝分裂期，破坏纺锤体，使有丝分裂停止于中期。主要用于恶性淋巴肿瘤、急性淋巴白血病及绒毛膜上皮细胞癌：,长春碱 长春新碱 去乙酰长春酰胺,长春瑞滨是一种半合成的长春碱衍生物，对肺癌，尤其对非小细胞肺癌的疗效好，对神经的毒性比长春碱和长

24、春新碱低。 作用机制：本品在微管蛋白上有两个结合位点。 利用较高亲和力位点，与微管蛋白结合阻止微管蛋白双聚体聚合成为微管； 利用较低亲和力位点，可诱使微管在细胞内聚集形成聚集体，从而使肿瘤细胞停止于分裂中期，阻止癌细胞分裂繁殖。,3. 作用在聚合状态微管的药物,主要是紫杉烷类药物，包括紫杉醇及其衍生物。,紫杉醇 多西紫杉醇,作用机制：紫杉烷类药物属于有丝分裂抑制药或纺锤体毒素，可诱导和促进微管的装配。紫杉醇促使微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成微管的解聚，导致微管束排列异常，使微管的正常动态再生受阻，不能形成正常的纺锤体，抑制细胞分裂与增殖。 临床用途：紫杉醇为广谱抗肿瘤药物，为治疗难治性卵巢

25、癌、乳腺癌及非小细胞癌的有效药物之一。 紫杉醇存在两个主要问题：自然界含量低，水溶性差。多西紫杉醇为半合成产物，水溶性和活性均好于紫杉醇，抗肿瘤谱更广，对除肾癌、结肠癌、直肠癌以外的实体瘤都有效。,第四节 基于肿瘤信号传导机制的药物,包括蛋白激酶抑制剂和蛋白酶体抑制剂。,一、蛋白激酶抑制剂,蛋白激酶是一种磷酸转移酶，催化磷酸基团从ATP转移至底物蛋白的受体氨基酸。 蛋白质酪氨酸激酶成为抗肿瘤药物的作用靶点，分为受体型和非受体型两种。,1. 甲磺酸伊马替尼,4-(4-甲基-1-哌嗪基)甲基-N-4-甲基-3-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基苯基苯甲酰胺甲磺酸盐，又名格列卫,用途：为Bcr-Ab

26、l蛋白激酶抑制剂，用于治疗费城染色体阳性慢性粒细胞白血病和恶性胃肠道间质肿瘤。,Bcr/Abl融合基因具有很强的酪氨酸激酶活性，可以调控细胞生长，参与细胞持续增殖信号传导或抑制凋亡，从而使骨髓造血干细胞过度增殖。,2. 其他蛋白激酶抑制剂, Bcr-Abl蛋白激酶抑制剂：除伊马替尼外，还有大沙替尼，用于对伊马替尼耐药或不能耐受时的治疗。, 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂：包括吉非替尼和埃罗替尼，均为可逆的ATP竞争性拮抗剂。, 多激酶靶点的抑制剂：包括索拉非尼和苹果酸舒尼替尼。作用于多个激酶靶点，可同时作用于肿瘤及其周围支撑细胞。,吉非替尼：第一个表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)

27、抑制剂。用于治疗非小细胞肺癌。 埃罗替尼：对晚期非小细胞肺癌具有抑制作用，不良反应小，显著延长生存期，改善患者生活质量。,索拉非尼：抑制肿瘤细胞增殖，抑制肿瘤血管的生成，用于晚期肾细胞癌等患者的治疗。 苹果酸舒尼替尼：具有抗肿瘤和抗血管生成的双重作用。,二、蛋白酶体抑制剂,蛋白酶体是具有多种催化功能的蛋白酶复合物，参与细胞内大多数蛋白的降解，是细胞代谢的必需组成部分。泛酸-蛋白酶体途径已经成为肿瘤预防和研究抗肿瘤药物的新靶点。硼替佐米是第一个应用于临床的蛋白酶体抑制剂，用于多发性骨髓瘤的治疗。,硼替佐米,习题 1. 为什么环磷酰胺对肿瘤细胞毒性较大，对人体的正常细胞毒性较小？ 2. 什么是烷化剂？按化学结构可分为哪几类？试各举一例并写出药物名称。 3. 根据名称，写出化学结构式及合成路线： （1） 环磷酰胺，即：N，N-双-（-氯乙基）-N-（3-羟丙基）磷酰二胺丙酯 （2） 卡莫司汀，即：1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲 （3） 氟尿嘧啶，即：5-氟尿嘧啶,