GIST-胃肠间质瘤

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1、GIST-格列卫的治疗应用,目录,定义 病理 一线治疗 辅助治疗 总结,GIST: Definition,胃肠道最常见的间质性肿瘤 5065 岁 超过50% 复发或转移 5年存活率 30-40% 90% of GIST KIT or PDGFRA突变 90% stain positive for KIT,Courtesy W. Hofmann, Memmingen, Germany,1. Miettinen M et al. Virchows Arch. 2001;438:1-12.,GIST发病率,临床明显的GIST发病率为10-20/百万人口年 报道的年发病率/百万人 冰岛 11 荷兰 1

2、2.7 台湾 13.7 瑞典 14.5 香港 16.8-19.6 在美国每年至少要确诊 5000-6000新病例 50-65岁人群中发病率最高 男女发病率相似,4,Miettinen et al. Virchows Arch. 2001;438:1-12. Corless 33:459-465.,7,GIST的起源：Cajal细胞,肠道起搏细胞 表达KIT，CD34，PKC- 肿瘤的发生需要C-KIT基因 不同的GIST基因型可能来自于不同的 Cajal细胞亚型,CD117 (KIT),Takayama I et al. Arch Histol Cytol. 2002;65(1):1-26.

3、Duensing A et al. Cancer Invest. 2004;22:106-116. Taylor ML et al. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517-535.,GIST基因突变(1) C-KIT功能获得性突变发现,279:577-580, 1998,GIST与c-KIT基因功能获得性突变间的关系（Hirota et al. 1998） 5例GIST中，c-KIT外显子11 突变导致持续的、配体非依赖性的KIT酪氨酸激酶活化,Hirota et al. Science. 1998; 279(5350):577-80.,GIST c

4、-KIT基因突变导致下游信号途径活化,Corless CL et al. Nature Reviews 2011,GIST c-KIT突变导致下游信号途径包括MAPK途径（包括RAF, MEK 和 MAPK)， PI3KAKT途径以及STAT3 活化,c-,10,c-KIT与PDGFR 突变谱,Annu. Rev. Med. 2012. 63:24758,c-,11,基因突变表现与疾病预后,外显子9突变患者的预后最差 外显子11的557或558号密码子缺失患者的预后比外显子11其他突变的患者差 PDGFRA突变患者,恶性度低,的预后较好,Demateo RP et al. Cancer. 20

5、08; 112(3):608-615 Lasota J, Miettinen M. Histopathology 2008; 1365-2559,不同原发部位的突变亚型,Wardelmann et al. Pathologe 2010 31 (3):195-198,肉瘤（非GIST）,DOG1 阳性*,亚组,DOG1 阳性,Allred评分,阳性 （8-4）,阴性 （4）,SS=滑膜肉瘤；LMS=平滑肌肉瘤；WDLS=高分化脂肪肉瘤；MLS=黏液样脂肪肉瘤；ASA=血管肉瘤；PLS=多形性脂肪肉瘤；MPNST=恶性外周神经鞘膜瘤；MFH=高级别多形性肉瘤,“No DOG 1, no GIST!

6、”,免疫组化表现,GIST特征性表达CD117（95%） CD117阳性表达应定位在肿瘤细胞膜和（或）细胞浆 GIST特征性表达DOG-1（98%） 大多数表达CD34（70%） 局灶性表达SMA（40%）和S-100蛋白（5%） 通常不表达desmin（2%）,Chinese Clinical Oncology，Sep 2011，Vol 16，No 9,GIST病理诊断思路,中国胃肠间质瘤诊断治疗专家共识(2011 年版),16,晚期胃肠道间质瘤的治疗,Prof. Heikki Joensuu,Patient Zero,Patient Zero,N Engl J Med, Vol. 344,

7、 No. 14 April 5, 2001,50岁女性GIST患者经多次手术和化疗后出现肿瘤复发和转移。然后给予伊马替尼治疗,伊马替尼治疗前肝脏多发转移灶,治疗4周后肿瘤出现囊性变,治疗8个月后转移灶缩小，部分转移灶消失,19,B2222研究设计,期、前瞻性、开放性、多中心、随机研究 主要终点: OS 次要终点: ORR, TTP和安全性,不可手术或转移性 GIST (N=147) 组织学确认的成人患者, 表达CD117抗原的不可手术切除或转移性 可测量（SWOG原则） ECOG评分小于或等于2（后来修正为小于或等于3） 预期生存期至少6个月 足够的造血，肾脏，和肝功能,伊马替尼 (400 m

8、g/d),伊马替尼 (600 mg/d),随机分组 (1:1),Arnold R.et al. JCO 2009 27(28):4656-63,84%,Charles D Blanke. Journal of clinical oncology 2008;26(4):620-5,84%患者临床获益,3倍延长中位生存时间至57个月,治疗中位起效时间12周,B2222试验结果,B2222：SD与PR的总生存获益相似,SD:疾病稳定；PR:部分反应,生存率，%,c-KIT突变与格列卫的最佳临床疗效,93%,74%,格列卫对外显子9突变GIST的临床获益率（CR+PR+SD）高达74%,Referen

9、ces: Charles D. Blanke, et al. Long-Term Results From a Randomized Phase II Trial of Standard- Versus Higher-Dose Imatinib Mesylate for Patients With Unresectable or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors Expressing KIT. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 2008 Feb: 26:620-625.,格列卫治疗的安全性,ASCO 2005,B222

10、2：总结,格列卫是转移性/不可切除GIST治疗的标准一线药物 400mg格列卫治疗，84患者临床获益（CR+PR+SD） 格列卫治疗的中位生存时间长达57个月，SD患者的总生存时间与PR患者相似 不同基因突变类型的临床获益率：外显子11高达93%，外显子9也可达到74% 治疗反应持续时间超过2年（中位29个月） 在长达63个月的随访中，格列卫治疗耐受性良好,400mg伊马替尼治疗失败后的处理,确认治疗失败 Choi标准 VS RECIST标准 判断原因 治疗中断 药物浓度 二次突变 确定处理方案,51岁男性，结肠原发GIST伴腹膜转移：（A）治疗前CT扫描，相对低密度的腹膜肿块（42Hu）（箭

11、头所示）；（B）相应的FDG-PET，病灶的葡萄糖摄入明显增高（箭头所示）。（C）治疗2个月，肿块增大，但CT密度降至30Hu；（D）病灶没有明显葡萄糖摄入（箭头所示），与临床症状好转一致。,疾病真的进展了吗?,改良的加强CT评估标准：Choi标准,Choi 标准的优势,综合考虑肿瘤大小和密度的变化， 对评估伊马替尼的疗效更敏感 与PET-CT的结果相一致 与GIST长期生存获益的相关性强 尽早判断伊马替尼治疗中的进展,Choi et al JCO 2007; 25: 1753-1759,Benjamin et al JCO 2007; 25: 1760-1764,EORTC 62005和US

12、 S0033试验：转移性/不可切除 GIST格列卫400mg/d与800mg/d有效性的比较,OS:总体生存；PFS:无疾病进展生存 1. Benjamin RS et al Proc Am Soc Clin .Oncol. 2003;22:814. Abstract 3271. 2. Rankin C et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9005. 3. Verweij J et al Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.,400mg增加到800mg的临床获益

13、,外显子9的治疗策略,既往临床研究和临床指南，均推荐外显子9应初始使用800mg伊马替尼。 然而无法等待基因检测结果才开始进行治疗。 因此患者可能出现以下选择： 起始400mg治疗，待基因检测证实exon9后，马上加量 至600/800mg。 起始400mg治疗，待基因检测证实exon9后，仍待患者进展以后，才加量至600/800mg。 起始400mg治疗，待基因检测证实exon9后，密切观察，待肿瘤有进展趋势时，马上加量。,NCCN共识对400mg进展后的治疗建议,增加伊马替尼剂量 或开始舒尼替尼治疗,辅助治疗- 延长GIST患者生存时间,NCCN及ESMO对于辅助治疗的人群推荐,NCCN推

14、荐，AFIP标准中,中危和高危的患者必须接受伊马替尼的辅助治疗,ESMO推荐，对于有明确肿瘤复发风险的患者接受伊马替尼辅助治疗,哪些患者不需要辅助治疗？,NIH的优势是加入了肿瘤破裂对预后的影响，因此更加完整，更加全面,回顾性分析显示高、中危人群在辅助治疗中获益明显,SSGXVIII/AIO研究设计,伊马替尼治疗12个月,一项开放性，多中心III期研究,伊马替尼治疗36个月,随访,随访,随机分配 1:1,分层： 1）R0切除，无肿瘤破裂 2）肿瘤破裂或R1切除,Joensuu et al. JAMA, March 28, 2012, 307(12):1265-1272.,研究终点,主要：无复发

15、生存（RFS） 从随机化至GIST复发或者死亡的时间；不考虑第二原发肿瘤 次要： 安全性 总生存（OS） GIST相关性生存,Joensuu et al. JAMA, March 28, 2012, 307(12):1265-1272.,* 397个肿瘤中可获得366个肿瘤（92%）。,基线特征,Joensuu et al. JAMA, March 28, 2012, 307(12):1265-1272.,RFS：疗效人群,Joensuu et al. JAMA, March 28, 2012, 307(12):1265-1272.,无复发生存率（%）,Joensuu et al. JAMA,

16、 March 28, 2012, 307(12):1265-1272.,亚组分析,总生存率：ITT人群,Joensuu et al. JAMA, March 28, 2012, 307(12):1265-1272.,根据ASOCOG Z9001以及SSGXVIII/AIO研究结果，目前推荐伊马替尼辅助治疗剂量为400mg/d 治疗时限：对于中危患者，应至少给予伊马替尼辅助治疗1年 高危患者：辅助治疗时间3年 ASCOGZ9000与Z9001研究中患者接受伊马替尼辅助治疗1年停药后，GIST复发率明显升高 SSGXVIII/AIO研究结果显示，高度复发风险GIST患者术后接受伊马替尼辅助治疗3年

17、对比1年，进一步改善无复发生存率与总生存期 国内研究提示，中高危GIST患者伊马替尼辅助治疗时间3年，对比单独接受手术患者，改善3年无复发生存率与总生存期,47,辅助治疗剂量和时限,SSGXXVIII研究：伊马替尼辅助治疗后复发患者再次使用伊马替尼的疗效,试验目的： 确定在伊马替尼辅助治疗后复发患者再次使用伊马替尼的疗效,Reichardt P et al. ECCO/ESMO Sep 23-27, 2011 LBA31.,再次使用伊马替尼,GIST复发之后再次使用伊马替尼治疗,81 例复发GIST患者接受伊马替尼治疗 伊马替尼剂量 71/81 (87.7%) 的患者接受400 mg/d剂量治

18、疗 3/81 (3.7%)的患者接受100 mg/d剂量治疗 1/81 (1.2%)的患者接受600 mg/d剂量治疗 6/81 (7.4%)的患者接受800 mg/d剂量治疗,Reichardt P et al. ECCO/ESMO Sep 23-27, 2011 LBA31.,再次使用伊马替尼治疗的疗效,Reichardt P et al. ECCO/ESMO Sep 23-27, 2011 LBA31.,CBR 31/36 (86%) 12/16 (75%) p = 0.431,伊马替尼（400 mg/d，2年）,观察（2年）,正在进行的研究：EORTC 62024 2年辅助治疗研究,h

19、ttp:/clinicaltrials.gov/ct/show/NCT00103168.,伊马替尼（400 mg/d，3年） - 在第4、5年时进行评估,随访,R0 切除后的中/高度*复发风险GIST患者,正在进行的研究：中国辅助治疗试验后续研究,主要研究终点： 在接受伊马替尼辅助治疗3年之后的无复发生存率 次要研究终点： 疗效与kit/PDGFR突变状态之间的相关性 安全性,对照组,随访,N=56,N=49,*中/高度复发风险根据2001年NIH分类评估：肿瘤大小5 cm和/或核分裂相5/50 HPF 单中心研究：北京肿瘤医院,Li J. et al Eur J Surg Oncol. 20

20、11 Apr;37(4):319-24.,该项试验已经随访至第4、5年，正在对伊马替尼辅助治疗RFS及OS进行评估,伊马替尼（400 mg/d，5年）,随访,II期、非随机、开放性、多中心研究,其他研究： PERSIST-5（评估伊马替尼辅助治疗的无复发生存）,主要研究终点： RFS 次要研究终点： OS 安全性和耐受性,研究详细信息 133例患者，33家研究中心 伊马替尼辅助治疗5年 所有入选患者完成1年和3年治疗后进行RFS和疗效的中期分析,CSTI571BUS282. www.ClinicalTrials.gov. identifier: NCT00867113. Accessed No

21、vember 10, 2010.,结论,对于术后处于高复发风险的GIST患者，伊马替尼辅助治疗3年比1年改善RFS 多数患者完成了3年伊马替尼治疗。严重不良事件少见 可能根据突变类型给予不同的治疗（药物，非持续时间） 对于不常见的突变类型GIST ，需进一步的研究,55,谢谢!,中断治疗导致疾病进展,Blay JY, et al, J Clin Oncol 2007; 25: 1107-1113.,连续服用格列卫400mg/天1年 SD、PR、CR者,A组（n=32 ) ：中断治疗 待病情进展再继续服药,B组( n=26 ) ：持续不间断治疗直至病情进展,N=58,比较伊马替尼治疗晚期GIST

22、 1年以后中断治疗与持续治疗 前瞻性、多中心、随机对照III期临床研究,中断治疗试验总结,格列卫治疗应持续，直至疾病进展 不建议停药除非发生严重毒性反应 中断治疗将导致疾病迅速进展,Z9001由于研究设计是在2001年，因此在入组标准上没有参考任何预后分期标准,GIST治疗简史,1998 2001 2002 2003 2005 2008 2009 2010 2011,c-KIT 基因,Zero Patient,B2222,BFR14,EORTC62005 / S0033 -Meta GIST,ACOSOG Z9001,SSG XVIII,Li J et al. EJSO,RTOG 0132,正在进行: EORTC 62024, PERSIST研究,FDA 批准晚期适应症,sFDA 批准晚期适应症,FDA 批准辅助适应症,sFDA 批准辅助适应症,