抗精神病药物常见不良反应及处理

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1、抗精神病药物常见不良反应及处理woRLDcLINIcALDRuGs世界临床药物医药专论【作者】解放军第一0二医院药械科瞿发林王焕林【摘要】抗精神病药物的维持治疗是一个长期的过程,有些甚至需终身服药,因此降低药物不良反应的发生率物常见不良反应发生机制及其处理方法作一综述.【关键词】抗精神病药物;不良反应;机制;治疗抗精神病药物常见不良反应及处理从麓矬临各类抗精神病药物相继问世并进入临床,如硫杂蒽类(thioxanthenes)的氯普噻吨(chIorprothixene),丁酰苯类(butyrophenones)的氟哌啶醇(haloperido1),苯甲酰胺类(benzamides)的舒必利(su

2、lpiride)等;20世纪70年代,随着二苯二氮革类氯氮平(clozapine)的上市,非典型抗精神病药物如奥氮平,利培酮,喹硫平,齐拉西酮,阿立哌述药物的疗效大体近似,但作用强度,用药剂量和不良反应多寡则不现为改善传统抗精神病药物易引起锥体外系反应(EPS)作出了重大贡献,但随之也带来了体重增加,高近来令有关学者关注的抗精神病药迟发性运动障碍(TD)是精神科长期抗精神病药物治疗中出现的一种较为严重的EPS.TD常见的临床表现有:口面部,下颌,肢体及躯干快速的,随意的,无节律的舞蹈样运动和肌张力障碍,出现TD的精神病患者认知损害通常较为严重【.报道【0显示,典型抗精神病药物引发TD的患病率为

3、30%,接受非典型抗精神病药物治疗者TD患病率是接受典型抗精神病药物治疗者的50%以下.TD的危险因素目前尚无定论,但越来越多的研究表明,TD的发病致的看法认为【4_,TD的发病主要与多种因素有关,如年龄,性别,用作者简介:瞿发林药械科主任,硕士,副主任药师,专业特长为中药制剂分析,研究方向为精神药物制剂的研究与开发王焕林副院长,全军精神卫生中心主任,主任医师,专业特长精神医学,研究方向为临床精神病的治疗与研究享受国家政府津贴.【中图分类号】R6981【文献标识码】A【文章编号】16729188(2008)04203-06.vo一-2gNo_团药剂量,治疗时间,治疗中断次数学研究5表明,TD的

4、发病率与患者个体的遗传因素有一定关联.关于TD的发生机制目前尚未完全明了,尚存在不少争议,目前较认同的观点有以下几种】:神经毒性学说,多巴胺(DA)增敏假说,y.胺基丁酸(GABA)功能低下学说,去甲肾上腺素(NE)与5一羟色胺体增敏一直是TD的发生机制假说之一,DA受体基因的多态性可能会引起TD易感性的差异;另;f-TD的发生与抗精神病药物代谢酶基因多态基因的多态性,自由基清除酶基因多态性均有一定的关联.TD的治疗原则是:立即停用或减少抗精神病药物的用量或换用药物治疗方案及其疗效评价研究均有报道.DA受体激动剂(溴隐亭)疗效尚不确定.LenOX等6认为溴隐亭治或更低,但仅20%患者的症状评分

5、改善达到50%以上.抗氧自由基治疗药物(维生素E)治疗TD也尚未获得一致的结用,可降低自由基潜在的细胞毒性作用.冯春霞等7的双盲研究针对接受维生素E(一日300-900mg)治疗的11例TD患者进行了评价,结果显示,痊愈3例,有效6例,无效2例,且有效者TD病期均在2年以内.但李盛馀8报道维生素E对于神经阻滞剂治疗达10年者,短期内(6周)治疗疗效并不优于安慰剂,提示维生素E治疗TD无效.抗精神病药物(氯氮平)与TD的关联一直是临床精神医学领域颇感兴趣的问题,有人认为,氯氮平并不引起TD,甚至氯氮平可用于TD治疗.杨火高等9以氯氮平治疗37例患者(其中7例无TD,30例TD),患者在接受氯氮平

6、治疗期间(平均16.9个月),7例无TD患者无一发生度减轻达50%以上,疗效显着(P<0.o5).GABA激动剂类药物(氯硝西道的低剂量氯硝西泮疗效对照研究,12例精神分裂症伴持续性TD患者参与该研究,结果显示,4例患者(33.3%)加用氯硝西泮后不自主运动明显改善,且未见病情反复;加服氯硝西泮前后,异常不自主运动量表(AiMS)严重度评分差异显着(P<0.o5).在保持原抗精神病药物治疗的基础上加用精制蝮蛇抗栓酶可改善】患者接受3个疗程(15天为一疗程,每疗程间歇期37天)治疗,迟发性运动障碍量表(TDRS),AIMS,简明精神病量表(BPRS)总分均明显降低(P<0.01

7、),不良反应量表(TESS)无显着性差异(P>0.o5).丁螺环酮可以降低长期使用抗精神病药物引起的DA超敏性,改善TD症状.翟金国等12】在维持原有抗精神病药物剂量不变的前提下采用丁螺环酮治疗32例TD患者,结果缓解19例,减轻7例,有效率达81%.此外,其他药物如卡马西平,丙戊酸钠,匹莫林及钙拮抗剂等治疗TDII床均有一定疗效.与一般人群相比,糖尿病在海市精神卫生中心2000年针对504例精神分裂症住院患者的调查13】显示,15.1%的患者伴有糖尿病,其中男性为13.7%,女性为18%,高于一般人群(2.5%),且糖尿病的发生与精神分裂症的病程,长期住院,患者年龄以及糖尿病阳性家属史

8、等有关.Dixon等14tE道精神分裂症患者糖尿病发病率为11.1%14.9%,显着高于正常人群f1.2%6.3%o蕺秋明等15】认为,精神病与糖尿病影响大脑的同一部位,均可引起下丘脑.垂体.肾上腺功能紊乱,因此其中一种疾病发作会增加另一明16】:精神病患者空腹血糖,胰岛素,血脂及皮质醇均高于健康人群;胰岛素抵抗的发生率更高;超过15%的精神分裂症患者糖耐示精神分裂症本身就可能与糖代谢平衡失调有关.抗精神病药物增加糖尿病危险的可能机制有:外周胰岛素抵woRLDCLINICALDRUGS世界临床药物医药专论抗;阻断或拮抗神经递质;通过神经内分泌系统影响血糖水平等.遗传,性别,种族,体重,吸烟及运

9、动缺乏均是影响或造成胰岛多种神经递质(5.HT,NE,DA,乙酰胆碱等)发挥抗精神病作用,抗精神病药物可影响患者血糖水可能与胰岛素分泌缺陷,胰岛素抵抗,葡萄糖的转运和利用受损有关,非典型抗精神病药物也可能因胞反应性降低,进而导致胰岛素水平低下和高血糖症【17:也可能与其对DA,5一HT等递质系统的拮抗.升高瘦素及抑制葡萄糖转运蛋白等因素有关18】.神经内分泌系统包括瘦素,泌乳素,生长激素和泌乳素等均可影响胰岛素敏感性,高泌乳素血症可诱发胰岛素抵抗,促进胰神病药物增加糖尿病危险的机制尚未十分清楚,临床在肯定非典型抗精神病药物优点的同时,加强血糖监测十分必要.20世纪90年代以来,服用非典型抗精神

10、病药物的患者出现糖尿病,糖尿病性昏迷及原有糖尿病恶药物相关的葡萄糖调节功能异常包括:诱发新发糖尿病,原有糖尿病病情加重和导致糖尿病酮症酸中毒.刘燕等【19】艮道,服用抗精神病药的精神病患者出现糖尿病时近1,4无体重增加或肥胖,约1,2无糖尿病家族史.一般认为,非典型抗精神病药物较传统药物更易引起糖尿病,但笔者认为非典型抗精神病药物中仅奥氮平,氯氮平,利培酮易引起糖尿病,其他如喹硫平,齐拉西酮及阿立哌唑对血糖影响较少.王大开等【20】回顾调查625例精神分裂症住院患者的糖尿病患病情况,结果发现抗精神病药物引发糖尿病的总发生率为7.84%,各药发生率依次为氯氮平(14.16%),氯丙嗪(7.41%

11、),利培酮(6.54%)和其他(5.58%).Lindenmayer等【2】进行的一项为期14周的随机双盲对照研究比较了氯氮平,奥氮平,利培酮与氟哌啶醇对患者血糖的影响,结果提示,奥氮平组患者(22例)血糖明显升高,尽管患者平均血糖值仍处于正常水平,但近14%的患者【氯氮平组(6例),奥氮平组(4例),利培酮组(3例)与氟哌啶醇组(1例)】治疗期研究结果还仅仅是描述性数据,尚无明确推论.临床预防或治疗建议为:药物治疗前,对包括体重,血糖,血脂等代谢综合征相关指标进行检测,治疗3个月后复查血糖指标,以后每年定期检测;如体重或腰围增加过快,检测时间间隔应缩短;对伴有糖尿病的患者,可考虑换用对血糖影

12、响较小的药物,或建议糖尿病专科会诊.QTc间期为校正的QT间期,即为心脏去极化和复极化所需时间,若超过430msilJ称QTc间期延长,QTc间期大于500ms,将增加患者出现心律失常的危险性,增为,QT离散度(QTd)反映心肌复极不均一性,即体表心电图各导联间间期的差异,它代表心室肌兴奋性恢复时间不一致性或心室肌不应显着性是折返形成的重要条件,折返极易造成恶性心律失常或诱发猝死,据报道住院精神病患者猝死发生率约为0.7%【2.大多数抗精神病药物均可引起前比较一致的意见认为QTc间期延长机制有:抗精神病药物的抗胆碱作用及其对心肌细胞膜Na.K.ATPase的抑制作用,可使细胞膜上的离子通道启闭

13、功能发生障碍,进出细胞的离子流速及成分发生改变,细胞内外离子分布比例异常,心肌除极和复极过程发生改变24;抗精神病药物强大的抗胆碱作用可使心率加快,心室舒张时限缩短致使心肌缺血,引起心肌复极过程异常,QTC间期延长;药物相互作用可导致药物血药浓度增高,从而增加抗精神病药物致QTc间期延长危险.美国食品药品监督管理局(FDA)精神药物顾问委员会2000年7月公布的一项临床研究结果显示,抗精神病药物(最高日剂量)对QTc的影响由强至弱依次为奥氮平训oovo一_29N0_4圆(20mg),利培酮(16mg),喹硫平(750mg),氟哌啶醇(15mg),齐拉西酮(160mg)13硫利达嗪(300mg)

14、.邓万俊【25】认为QTc间期延长与抗精抑郁药以及氟哌利多,硫利达嗪是QTc间期延长的明显的预测因子,而除年龄之外的其他危险因子或其剂是惟一与QT离散度及非特异性T波异常相关的治疗药物,但它与等I28.E道长期服用一种抗精神病药物(氯氮平30例,氯丙嗪28例,奋乃静12例,舒必利7例,氟哌啶醇5例)并未见QTc问期显着延长,这为长期维持用药安全性提供了一定的理论基础,也从一定程度上说明随着用药时间的推移,心电图的改变(如QTc问期)会逐步恢复正常,但个别病例会出现QTc问期在一定范围内的延长.目前,避免抗精神病药物所致QTc问期延长的方法有:仔细询问病史;定期做心电图检查;注意药物相互作用等.

15、根据患者病史选用药物,如齐拉西酮不宜应用于有QTc间期延长和先天性QTc间期延长综合征者,最近有心肌梗死或失代偿性心力衰期接受心电图检查,可发现情况及500ms应立即停药.甲硫达嗪,匹莫齐特,舍吲哚,奎尼丁,多非利特,特非那丁等均会引起抗精神病药物血药浓度升高,因此宜避免联心脑血管疾病的精神病患者,应注意选择心血管系统不良反应小的抗精神病药物,宜从低剂量开始,逐步递增心律失常药物或接受活血化瘀疗法可改善患者的心肌缺血.4.1发,牢,支可能机制催乳素(PRL)是垂体前叶嗜酸细胞,妊娠子宫蜕膜和免疫细胞等分泌的一种蛋白激素,正常催乳素水平女性平均为13tJg/L,男性平均为5tJg/L,超过20t

16、Jg/L称为高催乳体一性腺轴功能失调性疾病,普通人群的发病率为0.4%,生殖障碍女性发病率高达9%17%,其是引起月经紊乱(稀发,闭经),溢乳,生殖功能下降和不孕的常见疾病之一.高催乳素血症的危害:近期,引起女性患者月经失调,闭经,溢乳和性功能低下;远期,骨质疏松,生殖系统肿瘤发病率增加;长期,降低患者药物依从性【28】.典型抗精神病药物引起的高催乳素血症曾认为是抗精神病药物治疗不可避免的不良反应,但多数非典型抗精神病药物如氯氮平,奥氮平,喹硫平等并不引起明显的催乳立哌唑由于其独特的作用机制不但不会引起催乳素水平升高,而且还能治疗其他抗精神病药物引发的高催乳素血症【2.抗精神病药物所致高催乳素

17、血症的作用机lJ30主要是阻断了下丘脑一垂体系统的DA漏斗一结节通路的Dz受体,从而使DA释放减少,促使催乳素分泌增加而导致高催乳素病药物对DA能通路的阻断缺乏特异性,而非典型抗精神药物在阻断DA通路中更具特异性,仅选择性地阻断中脑一边缘系统和中脑一皮质通路,对漏斗一结节通路几乎不阻有直接的作用,而阿立哌唑不仅没有DA受体阻断作用,相反它是DA受体激动剂【31】.抗精神病药物所致高催乳素血症的治疗应综合考虑,如发生高PRL血症,首先应减少所用抗精神病药物的剂量,如无法减低剂量,可改用DA激动剂如溴隐亭,卡麦角林,喹高利特,培高利特等治疗;其次,当患者性激素低下时,可考虑雌激素或睾酮或口服避孕药

18、替代治疗:再次,可改用无升高PRL作用的非典型抗精神病药物,如氯氮平,奥氮平,阿立哌唑29】.近几年中成药治疗高催乳素血中成药有逍遥散,桃红四物汤,血府逐瘀汤,丹栀逍遥散,芍药甘草汤,知柏地黄丸,乌鸡白凤丸等.5.1发q|牢及叮能机制据统计,长期接受抗精神病药物治疗者约2/3会出现明显的体重增加,并且随时问延长而加重.这不仅可影响患者躯体及心理健康,而且会严重影响患者的治疗依同程度的体重增加.Allison等33tg.道,在引起体重增加的抗精神病药物中,氯氮平和奥氮平分列第一,二位,之后依次是硫利达嗪,舍吲哚,氯丙嗪,利培酮,氟哌啶醇和氟奋乃静;阿立哌唑,齐拉西酮对体重基本无影响;吗茚酮可减轻

19、体重.抗精神病药物引起肥胖的确切临床研究结果显示,抗精神病药物可通过影响中枢神经递质和受体,糖代谢,脂代谢,神经肽,内分泌(激素)等多种途径使体重增加【34】.目前有关抗精神病药物引起肥胖的假说很多,如:(1)神经递质及受体机制学说:阻滞5一HT受体;拮抗DA受体,多种减肥药如安非拉酮,安非他明,都是DA释放剂;阻滞H受体而起镇静催眠作用,从而使患者睡眠增多,运动减少,体重增加;非典型抗精神病药物具有GABA受体阻滞作用,使GABA对下丘脑摄食中枢的抑制减弱,从而引起摄食增加,机体肥胖.(2)内分泌机制学说:抗精神病药物可通过影响糖代谢致血糖升高,还可对胰岛素细胞自身具有刺激作用,从而使得体内

20、的胰岛素水平升高,促进合成代谢,促进肝合成脂肪酸,有利于脂肪蓄积及体重增加;抗精神病药物可引起高催乳素血症,改变了性腺一肾上腺一类固醇激素的平衡及胰岛素的敏感性,从而致机体内分泌代谢失调,导致肥胖的产生.加重肥胖.(3)生物学机制学说:内源性鸦片样肽(EOP)即鸦片受体拮抗剂可降低由甘丙肽(GAL)或GABA受体激动剂诱导的食欲刺激作用.尹石华等35】研究发现,抗精神病药物引起肥胖与体内瘦素和食欲素(orexins)水平有关.报道显示,长期服用舒必利的患者,与治疗前相比,血瘦素水平显着升高,且与血PRL,基础胰岛素水平,体重的增加成正比;氯氮平,奥氮平所致肥胖伴瘦素升高,与住院期间饮食变化无关

21、;抗精神病药物可增加食欲素神经的活性,患者食欲素释放增加,进而引起食欲增加,促使肥胖的发生.王传升等【36】研究发现,接受抗精神病药物治疗出现药源性肥胖的女性患者存在性激素水平异常,这可能是药源性体重增加的主要原因.抗精神病药物引起的药源性肥胖防治对策有【34】:调整饮食;增加活动,减少睡眠;换用其他抗精神病药物;选择抗肥胖药物治疗等.接受抗精神病药物治疗的患者应适当调整饮食结构,如采用低脂,低糖,高纤维食物,必要时尚有镇静作用,因此应尽量增加患者的活动,减少睡眠,这一点在具体实施中有一定的困难.ILIstl可以考虑换用其他抗精神病药物治疗,如换用对体重影响相对较小的药物等.同时也可选择二甲双

22、胍,西布曲明等抗肥胖药物治疗,但使用需的治疗理念,中医认为肥胖的病理主要是脾虚湿胜,本质是气虚,标实以痰湿膏脂为主,可采用参苓白术散合防己黄芪汤加减治疗.抗精神病药物由于其对受体的作用强度及选择性尚有待改进,其引起的临床不良反应除上述所列外,还有帕金森综合征,急性肌张力异常,静坐不能,过度镇静与嗜睡,恶性症状群,癫痫,药源性抑郁,心血管系统反应,肝脏损害,血象变化及皮疹等,目前尚难以避免.在精神分裂症患者的治疗中,药物起着关键的作用,但由于至今其确切的病因尚未明确,几乎所有的药物均是对症治疗,仅限于症状控制,故停药复发率高,且时间越能减少复发,具有预防效应,因此精神分裂症的药物治疗过程是一个长

23、期的过程,有些还需终身服药,如何降低不良反应的发生率及其严重程度,切实提高患者的服药依从性,是药物治疗能否实施的关键.北京大学精神卫生研究所周东丰教授认为:门诊患者中有38%因担心药物不良反应而停止治疗,其是13服非典型抗精神病药物18个月治疗.v0一_29N0_圆国立精神卫生研究所(NIMH)组织的抗精神病药物大规模比较研究,以1493例精神分裂症为对象,按随机化原则分为奋乃静,奥氮平,喹硫时18个月的临床观察结果显示,脱落率达75%,其脱落原因同样是因抗精神病药物的不良反应.因此,医生在选择抗精神病药物时,不但要考虑药物的疗效,同时也应考虑药物的不良反应,以及不良反应对患者服药依从性的影响

24、.可根据患者的个体差异,药物疗效及不良反应综合考虑实施个体参考文献Psychiatry,1999,60(Suppl13):S17andantipsych0tics:areview.EurPsychiatry,2002,17(3):1291383.AlexopoulosGS,SreeimJ,CarpenterD,eta1.Theexpeconsensusguidelinesseriesusingantipsych0ticagentsinolderpatients.JClinPsychiatry,2004,65(Suppl2):$11一$26理学杂志,2004,12(4):318-320医学精神病

25、学分册,2003,3(4):234-2366.白录东.溴隐亭在精神科的应用.国外医学精神病学分册,1990,17(4):224246对照观察.临床精神医学杂志,1997,7(6):377册,1993,2O(3):1841859.杨火高.氯氮平治疗迟发性运动障碍.国外医学精神病学分册,1992,14(1):47481O.王定省,谢帆,高哲石.氯硝西泮治疗持续迟发性运动障碍.药物流行病学杂志,2002,11(6):284-28511.章丽娟,范振玉.精制蝮蛇抗栓酶治疗迟发性运动障碍.蛇志,2000,12(3):182O临床,1996,15(3):19219313.江琴普,王立伟,崔英姬,等.精神分

26、裂症与糖尿病关系的探讨.上海精神医学,2001,13(4):192-195correlaesofdiabetesinnationalschizophreniasamples.SchizophrBull,2000,26(4):903-912杂志,2000,1O(5):272273toleranceinfirstepisode,drugnavepatientswithschizophrenia.AmJPsychiatry,2003,16O(2):284289志,2003,13(4)211-212卫生,2005,18(1):附2附419.刘燕,高哲石.新型抗精神病药与糖尿病.世界临床药物,2005,

27、26(7):429-432,440化给药,并告知患者可能出现的不良反应及其应对措施,以提高患者的依从性,提高患者的生活自理能力和生存质量,促其尽早回归社的相关因素分析.四川精神卫生,2004,17(1):2729glucoseandcholesterollevelsinpatientswithschizophreniaPsychiatry,2003,160(2):29029622.李延民,赵继舒,周升宝,等.住院精神病人猝死26例研究分析.中国民康医学,2003,15(11):708709康医学,2007,19(2):127-12824.孙振晓,于相芬.抗精神病药所致QTc间期延长,室速和猝死

28、.国外医学精神病学分册,2003,30(1):4-7外医学药学分册,2000,27(6):370372析.中国民康医学杂志,2004,16(6):340-344QTc间期延长临床研究.实用中西医结合临床,2004,4(2):3-4学精神病学分册,2003,3O(3):161163乳素血症对照研究.中国行为医学科学,2006,15(8):718-720疗.临床精神医学杂志,2005(15)4:245-24631.瞿发林,王焕林.抗精神病药:阿立哌唑.世界临床药物,2003,24(9):57132.杨海燕.中医药治疗高泌乳素血症的研究进展.辽宁中医杂志,2003,3O(2):15916Opsychiatry,1999,156(2):1686杂志,2005,9(1):23-25素的变化.国际检验医学杂志,2006,27(9):853-854性激素水平及其发病机理.临床心身疾病杂志,2007,13(2):97-9937.崔桂梅,李恒芬,王萍.抗精神病药药源性肥胖的中药治疗.四川中医,2005,23(3):60-61收稿日期:2008-02?15】00/,0一z0