小胖威利(普拉德-威利)综合征

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1、小胖威利综合征 一、小胖威利综合征概述 小胖威利综合征，正式医学名为普拉德-威利综合征（英文 Prader-Willi Syndrome，简称 PWS） ，因来 自父亲的第 15 号染色体长臂（位置 15q11-q13）基因突变导致的先天性终身性疾病，非孟德尔遗传的表观 遗传性罕见疾病，是多系统化异常的复杂综合征。 小胖威利以肌张力低、生长发育迟缓、智能障碍、多食、肥胖及性腺功能减退为主要临床特征。因下 视丘功能障碍，患者无饱腹感，长期的强烈饥饿感导致过度摄食造成威胁生命的肥胖。目前尚无办法根治， 终身需在监管下生活。发病无种族和性别差异，国内发病率不明，预计中国 5-10 万患者，每年新增

2、1500- 4500 例（按照国外发病率 1/12000 至 1/15000 估算）。 二、临床症状及特征(临床症状复杂，不同年龄段表现不同，症状和严重程度个体差异大) 温馨提醒：小胖威利易误诊为脑瘫、脊髓性肌萎缩症(SMA)、重症肌无力、软骨病、发育迟缓、单纯性肥 胖症等，如有肥胖或以下症状请及时就医做基因检测，早发现早控制早干预！ 1、新生儿及婴儿期：孕期胎动少、出生时体重偏低、肌张力低下（身体软）、喂养困难（不吃、吸吮和 吞咽困难，常需鼻胃管灌食） 、哭声微弱（不哭） 、四肢活动力差（不动） 、生长缓慢、嗜睡、反复呼吸道 感染、肺换气不足、肺炎、睡眠窒息、喉头软化症、心脏问题（卵圆孔未闭

3、合） 。 2、特殊外观（伴或不伴）：窄脸、前额窄凸、长颅、单眼皮、杏仁眼、斜视、窄鼻梁、薄上唇、嘴角下 垂、小嘴、身材矮小、皮肤白、发色较淡偏淡棕色、颌小畸形、耳畸形、小手小脚、手狭窄且尺侧边缘较 直、隐睾。 3、食欲问题：因下视丘功能障碍，导致患者无饱腹感并于 1 岁至 6 岁出现食欲亢进且无法自控，加之患 者的新陈代谢率低，热量消耗慢（小胖威利患者的热量需求约为同龄正常人的 2/3） ，造成体重急速增长。 过度肥胖将导致各种并发症：代谢紊乱、糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中、非酒精脂肪肝、睡眠紊乱、 睡眠呼吸暂停（嗜睡/打鼾） 、呼吸道梗阻等，会有猝死之虞。过度摄食可能导致严重的胃肠道穿孔。

4、 4、运动发展：动作发展迟缓，如 8 个月才会抬头，1 岁才会坐，2 岁才会走，学龄儿童动作发展相比同龄 人晚一到两年。虽随年龄增加，肌张力有所改善，但肌力、协调度、平衡感上的缺失仍持续存在。 5、智力/语言：轻度到中度的智障， IQ 约在 40105，平均 70，少部份人呈严重智障或正常智力。语言发 展迟缓（如 3 岁才会说话）：构音缺陷、语言清晰度欠佳、语言重复。 6、学习问题：因智能稍低，高层次的抽象思维、数学计算能力、系统与次序性整合、听觉讯息能力差导 致学习上多有困难，造成日后生活技能、问题解决力低且社会能力差。但记忆力、阅读、尤其视觉认知、 空间-概念组织能力较佳（如擅长拼图类游戏

5、）；语言理解尚可但表浅、语言表达能力不错，学习方式上以 示范动作加上口语解释，可加强学习效果。 7、情绪行为问题：挫败耐受差、情绪不稳、冲动、易怒、抠抓(自损) 皮肤、程序化行为、固执、不合作、 爱争辩、对立、违抗、偷窃说谎(食物相关) 、藏食物、占有欲强、人际关系退缩、自我为中心、自言自语、 大声说话、来回踱步、多动症、同动作症、强迫症、忧郁症(青少年以后渐严重) 、暴力行为、注意力不集 中。 8、性腺发育不良：性腺荷尔蒙通常不够，小男婴睾丸未降(单或双侧隐睾需手术) 、阴茎短小；女生小阴唇 与阴蒂，第二性征不明显，青春期大多会延缓且不完全，目前未有生育的报告。 9、眼睛问题：集合性斜视/内

6、斜视、近视、远视、散光、外眼角上斜、蓝巩膜、虹膜有 Brush-Field（灰白） 斑点、白内障。 10、牙齿问题：因牙齿珐琅质太软、唾液黏稠、磨牙、反刍等，患者大多存在蛀牙，牙齿缺损，齿列异常 等口腔问题。 11、体温调节异常：婴儿期体温不稳定常持续发热，年长儿及成年人体温敏感性改变。 12、骨骼系统：脊柱侧弯发生率高(10 岁前约 30%，10 岁后约 80%，且可能会随生长激素的治疗而加剧)或 驼背、骨质疏松(易骨折)、髋关节发育不良(易脱位) 、足外翻、下肢平衡异常。需拍片并定期复查。 13、其他：高疼痛阀值，对疼痛刺激相对不敏感。呕吐的缺失。胃轻瘫：胃动力不足导致的胃排空延迟现 象。

7、甲状腺功能减退。肾上腺功能低下。皮肤瘙痒。麻醉后复苏（小胖威利患者可能对常规剂量的药物及 麻醉剂出现异常反应需密切监控）。夜晚遗尿。偶发抽搐、癫痫或精神疾病。另外：2001 年英国文献报道 小胖威利死亡率高达 3%。 三、病因和发病机制 15q11-q13 区域异常导致小胖威利表型的机制尚不明了，可能与下丘脑部功能紊乱或新陈代谢障碍有 关。现研究显示 15q11-q13 区域存在 SNRPN、NDN、MAGEL2、MKRN3 和 Cl5orf2 印记基因，它们仅存 在于父源 15 号染色体的等位基因上。SSNRPN 位于印迹中心区域，可编码 5 种 snoRNAs，被认为与小胖 威利表型有密切

8、关系，也是最可靠的诊断位点，可检出绝大多数小胖威利，并可用于产前诊断。正常人母 源性 15q11-q13 区域 SNRPN 的 CpG 岛高度甲基化，而父源 SNRPN 的 CpG 岛未甲基化，因此母源性基因 失活，而父源性 SNRPN 基因有表达（遗传印记）。当父源性 15q11-q13 区域 SNRPN 缺失（或功能缺陷） 时，患儿即表现出小胖威利的表型。 小胖威利的致病原因及遗传机制非常特殊且复杂，绝大多数病例为新的突变，即父母亲皆正常，仅有 极少数为遗传。大部分可归因于在卵子(精子) 或胚胎形成阶段产生的基因错误，也就是在 15 号染色体长臂 上有 10 多个基因被遗漏或抑制。 小胖威

9、利的病因肇因于第 15 号染色体印迹基因区的基因缺陷，且此基因缺陷来自父亲，或同时拥有 两条来自母亲的带有此缺陷的第 15 号染色体，若此基因缺陷来自母亲，则会造成 Angelman syndrome(天 使人综合症)。 主要有四种类型： 1. 父源缺失型(deletion) ：70%-75%是因父亲的第 15 号染色体 15q11-q13 区域有一非遗传性的微小缺失， 该区域涉及 5-6Mb，根据近端断裂点不同分为 I 型和 II 型缺失。 2. 母源单亲二倍体（maternal uniparental disomy，简称 UPD）：2025%是因两条第 15 号染色体都来自母 亲（没有父亲

10、的成份） 。主要是由于卵细胞减数分裂时染色体不分离，生成 15 二体生殖子，与正常精子受 精产生 15 三体后丢失父源 15 号染色体而成。 3. 印记中心突变或微缺失(IC)：25%是因父源染色体 15q11-q13关键区域发生基因突变。有部分病例是遗 传性的，因基因铭记作用控制中心发生极小的缺失型突变，造成父亲的染色体没有作用。小胖威利缺失的 共同最小区域在 SNRPN 基因的第 1 外显子（4kb） 。 4. 平衡易位 (balanced translocation)或异常：约占 1%因 15 号染色体与其他染色体发生不平衡结构重排所 致。 四、分子遗传学诊断方法 1、高分辨率染色体分析

11、（HRB） 可检测染色体区域 15q11-13 的缺失 (deletion)，大约可诊断 70%的此症患者。适用于大的缺失或染色体 异常，无法检出 UPD 或印记基因突变、以及较小微缺失。 2、荧光原位杂交法（FISH） 利用位于 15q11-13 的探针 (probe) (如 GSNRNP 基因) ，可检测出微细缺失 (microdeletion)。但无法检出 UPD 或印记基因突变。 3、甲基化-特异性聚合酶链反应 （MS-PCR） 可以检出 99%的小胖威利患者，但 无法确定为哪一种遗传类型。另外 1%由于是单碱基变异或者微小缺 失（印迹突变和平衡易位）而无法检测出。 4、甲基化特异性多

12、重连接依赖性探针扩增法（MS-MLPA） 能快速检测多种疾病相关基因的缺失或是重复突变，能够诊断 99%以上小胖威利患者，能够区分缺失 型和 UPD，还能检测出缺失范围的大小，分辨是 I 型还是 II 型缺失。 5、染色体微阵列分析（CMA）又称“分子核型分析” 能在全基因组水平进行扫描，可检测染色体不平衡的拷贝数变异(Coty Number Variant，CNV)，仅能检 测出该致病区域的缺失(75 80%)，且不能区分缺失来自父源或母源。因此，即使做了微阵列检测也应同 时行 MS-PCR 或 MS-MLPA 确定染色体突变的亲源性，两者的诊断率高达 99%。 此外，还可使用全外显子测序(

13、父源缺失、突变) 、微卫星标记、 全基因组 SNP 微阵列芯片、Southern 印 迹杂交、DNA 甲基化(MSP)、Affymetrix CytoScan 芯片。 五、遗传咨询 小胖威利的再发风险印记基因缺陷的类型有关，父源缺失和母源 UPD 为散发，父母基因均正常，再 发风险约为 1%。印记基因突变：如果父亲也是小胖威利病人，再发风险高达 50%，如果父亲不是小胖威 利病人，再发率很低。由于胎盘绒毛等组织的低甲基化状态，因此不推荐将其用于产前诊断；如确实需要 产前诊断，可以在孕 16-24 周通过羊水脱落细胞（羊穿）的 DNA 甲基化分析行产前诊断。 小胖威利患儿鲜有生育的报道，其子代患

14、小胖威利的概率与先证者的遗传机制及性别有关。理论上女 性缺失型患者的子代有 50%发生 Angelman 综合征的风险，而男性缺失型患者的子代有 50%发生小胖威利 的风险，故一般不建议小胖威利患者生育。 六、治疗 小胖威利是多系统化异常的复杂综合征：治疗包括内分泌科、新生儿科、口腔科、骨科、 眼科、神经内科、血液科、外科、康复科、理疗科、营养科及心理学等在内的多学科参与的综合 管理模式，根据不同年龄段患儿的表型特征，针对不同的内分泌代谢紊乱及相关问题进行有效干预。 、饮食行为与营养管理 早期的饮食治疗和长期的营养监测可以改善预后。对于肌张力低下伴进食困难的婴幼儿期患儿，应尽 力保证足够的热量

15、摄人。对于吸吮无力者，可给予鼻饲管或特殊奶嘴喂养。对于年长儿，需严格管理食物， 包括严格控制饮食规律，甚至将食物储存处上锁。制定三餐计划，在下一餐时间未到之前，不允许给孩子 计划外的食物。尽早的饮食治疗和坚持长期的营养监测能改善预后。对饮食行为，至今尚无一种药物可以 帮助控制食欲。曾有研究应用奥曲肽(生长抑素类似物) 试图降低胃饥饿素水平，结果未能改变饮食行为。 胃减容手术能否用于小胖威利尚存争议，有报道该手术后 既不能改变患儿的饱腹感，也不能改善过度摄 食行为，而且手术的并发症发生率较高。根据我国目前的国情，不推荐该手术用于常规治疗。仅限于个别 临床综合技术能力强的中心，在常规保守干预疗法失

16、效的情况下，为挽救患儿极重度肥胖可能产生的致死 性危险，谨慎开展探索性手术治疗。 、性腺发育不良及青春期发育问题的处理 小胖威利患儿同时存在下丘脑功能低下所致低促性腺激紊性性腺功能低下和原发性性腺缺陷。多数出 生时即表现有性腺功能减退，但部分患儿可能迟至青春发育年龄才被发现。男性隐睾发生率近 100，小 睾丸 76，阴囊发育不全 69；女性阴唇及/或阴蒂发育不全 76，56发生原发性闭经,44有自发性月 经初潮( 大多于 15 岁后才出现 )；14有阴毛早现，3.6发生性早熟。 1隐睾和外生殖器发育不良的处理和人绒毛膜促性腺激素(hCG)的应用：男性小胖威利性腺功能减退 患儿在生后早期(6 个

17、月)经睾酮或 hCG 治疗可以改善阴茎大小，促进阴囊发育，并有可能协助睾丸下降到 阴囊。2014 年美国泌尿外科学会共识倾向推荐此类患者采用手术疗法。如果采用 hCG 治疗，总量不宜超 过 15 000 IU。由于小胖威利患者的手术风险高于普通儿童，为避免手术本身以及全身麻醉呼吸并发症的风 险，对于远端型隐睾，推荐可先试用 hCG 治疗。12 月龄内患儿 hCG 每次 250 IU，1 岁以上患儿 hCG 每 次 500 IU，每周肌注 2 次，共 6 周， 疗效不佳时仍应尽快考虑手术治疗。合适的手术时机为 2 岁以内， 近端型隐睾以手术治疗为宜。 2青春期性激素替代治疗：小胖威利患者常需要性

18、激素治疗以诱导、促进或维持青春发育。性激素 替代治疗还对骨骼正常的发育、肌肉量的增加有积极意义，并具改善患者性生理正常化的作用。但也存在 较大争议，男性患儿雄激素替代可能产生行为问题，女性患儿雌激素替代治疗可能产生月经相关的卫生问 题。因此建议小胖威利患儿的性激素替代治疗需要与患者监护人充分讨论利弊，确定监护人意见后方可实 施。 3性早熟的处理：约有 15一 30的小胖威利患儿可发生肾上腺皮质功能早现，约 4的患儿可能 出现真性性早熟。但由于此类患者的性发育往往为非持续性( 可自发停滞) ，故一般不建议采用 GnRHa 治疗。 、生长激素(GH)治疗 1小胖威利开始应用基因重组人生长激素(rh

19、GH) 治疗的年龄： 40100小胖威利患儿因 GH 缺乏 导致身材矮小。2000 年美国 FDA 批准 rhGH 用于治疗小胖威利儿童矮小，而欧洲批准 rhGH 治疗小胖威利 主要是用于改善瘦体重，而不论是否合并矮小。为此，按照美国标准小胖威利患儿需要达到矮小标准方可 治疗，故初治年龄会偏大，而按照欧洲标准则需要早期治疗。但对于确切的起治年龄，至今为止国际上尚 未有统一的指南，一般认为初治时间为婴幼儿早期、肥胖发生前(通常为 2 岁前) 。研究发现，早期(生后 36 月龄) 开始 rhGH 治疗还可以改善患儿精神运动发育。建议在不存在明显 GH 使用禁忌证的情况下，宜 早于 2 岁开始 rh

20、GH 治疗，以助肌肉组织发育、改善肌力，改善摄食能力并尽早纠正代谢紊乱情况。 2rhGH 治疗的推荐剂量：考虑到小胖威利患儿在儿童期开始即可能出现超重、肥胖，因此推荐采 用体表面积计算 rhGH 用量。起始剂量为 0.5 mg/(m2.d)，并根据 IGF-1 水平(在同年龄同性别参考值的 +1 +2 标准差范围内)调节剂量，建议每 36 个月调整 1 次，逐渐增加至 1.0 mg/(m2.d)，每日总剂量不超 过 2.7 mg。 3rhGH 治疗的持续时间和停药指征：rhGH 治疗可一直持续至成年期，即使骨骺完全融合仍有改善 体脂成分、脂代谢和认知功能的作用。推荐成年期的 rhGH 用量为

21、0102 mgd，并使 IGF-1 水平 维持在成年期同性别参考值的 0+2 标准差范围内水平，以降低不良事件发生的概率。当存在感染和呼吸 道梗阻症状时，建议暂停 rhGH 治疗。 4rhGH 治疗的禁忌证及相关问题： (1)禁忌证：严重肥胖、有未控制的糖尿病、未控制的严重阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA) 、活动性肿瘤和 活动性精神病禁用 rhGH。 (2)需注意的相关问题： .心功能：rhGH 治疗会影响心肌数量及功能，建议在治疗开始前行超声心功能检查，在长期治疗的 小胖威利患儿中，视情复查。 .胰岛素抵抗与糖尿病：rhGH 治疗的小胖威利患儿胰岛素水平显著升高，因此在 rhGH 治疗的患儿 中

22、应监测糖脂代谢相关指标。 .脊柱侧凸：小胖威利患儿的脊柱侧凸发生率较高(10 岁以前 30，10 岁以后 80) 。尽管已有的研 究未发现 rhGH 治疗组与对照组在脊柱侧凸、进行性侧凸的发生率上有明显差异，脊柱侧凸也并非 rhGH 治疗的禁忌证，但考虑到潜在的风险，推荐在 rhGH 治疗之前、治疗后每 6 12 个月进行骨科脊柱全长 x 线正侧位摄片检查，对比治疗前后脊柱变化情况，确定是否需要矫形治疗。 .OSA ：小胖威利儿童青少年 OSA 自然发生率为 44100，rhGH 治疗可能增大舌体和腺体的体 积，减小本来就狭小的气道，可能加重 OSA，导致患儿在上呼吸道感染时可能猝死。对于轻、

23、中度 OSA 多数情况下扁桃体切除术后即可消失或缓解，对于小胖威利患者合并重度 OSA，扁桃体切除术效果欠佳， 因此建议临床实践中应注意 rhGH 治疗的风险和收益之间的平衡，密切、规律监测 OSA 症状。在出现中 重度 OSA 情况下应暂停 GH 治疗，首先处理 OSA 再决定是否继续使用 rhGH 治疗。 、其他内分泌问题的处理 约 2030的小胖威利婴儿合并甲状腺机能减退，建议左旋甲状腺素钠剂量为 56g/(kgd) 1 岁，剂量为 8g/(kgd)，并根据游离甲状腺素和促甲状腺激素 (TSH)水平调整药物剂量。小胖威利患儿 可发生下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱（中枢性肾上腺皮质功能低下， CAI），建议所有小胖威利 婴幼儿 在发生中重度应激事件中，都应该考虑氢化可的松替代治疗，剂量为 3070 mg(m2d)，分 3 次服用。