氨磺必利(帕克).ppt

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1、,从受体药理学角度谈 精神分裂症的治疗进展,内容,精神分裂症治疗药物的受体药理学 帕可 （氨磺必利）的药理学特性 帕可 （氨磺必利）的临床疗效和安全性 帕可和原研药品生物等效性研究 对帕可（氨磺必利）的评价 帕可 （氨磺必利）的用法,4,脑内有四条多巴胺能通路,基底神经节,被盖,黑质,下丘脑,3黑质纹状体多巴胺通路,1中脑边缘多巴胺通路,2中脑皮质多巴胺通路,4结节漏斗多巴胺通路,5,精神分裂症的多巴胺假说,中脑额叶和中脑边缘多巴胺通路,阴性症状,阳性症状,额叶皮质活动低下,边缘系统活动过度,精神症状与特定通路或脑区有关,阳性症状：中脑边缘 阴性症状：中脑皮质/前额叶皮质 认知方面：背外侧前额

2、叶皮质； 情感症状：腹内侧前额叶皮质； 攻击性：眶额叶皮质/ 杏仁核。,5 个多巴胺受体 D 1 受体家族 : D1 和 D5 D 2 受体家族: D2, D3, D4.,D1家族的位置(D1,D5),分布最广泛，数目最多的DA突触后受体。主要分布于纹状体、大脑皮质，边缘系统等。 前额叶锥体神经元；前额叶含GABA的中间神经元上；皮质内锥体投射区； 与D2不共戴天，大脑皮质中D1受体是D2的1020倍。 D1家族比D2家族更直接地参与了认知活动。不阻断为好！,D2家族的位置（D2,3,4),D2受体在皮质（前额叶皮层除外）、基底节、边缘系统分布广泛 D3和D4受体亚型主要在边缘系统，D3在边缘

3、系统具有特异性。在D2较多的纹状体中几乎不存在D3。 这一特点使人们从理论上构想特异性的D3受体配体将有可能既抗精神分裂症的阳性症状，而又不产生锥外系副作用。,D3受体药理活性,D3受体与D2受体有相似的药理活性，是抗精神病药物的重要的靶点。 在D2较多的纹状体中几乎不存在D3。 D3受体阻断具有抗精神病作用、改善认知。 几乎所有经典抗精神病药的疗效都与D2受体有关。如果药物能选择性作用于边缘系统D3 受体。则能提高抗精神病药疗效、减少副反应。,D3受体的特异性定位意义,如果某药物对D3受体有特异性结合作用，就意味着对边缘系统有特异性影响。 如果能够同时阻断D2和D3受体，则只需要较少剂量，即

4、可达到抗精神病作用。减少了对D2的阻断及不影响纹状体，意味发生EPS更少些。 D3受体的特异性定位导致了假说：对该受体亚型有优先亲和性的抗精神病药会显示较高的有效性/不良事件比。,内容,精神分裂症治疗药物的受体药理学 帕可 （氨磺必利）的药理学特性 帕可 （氨磺必利）的临床疗效和安全性 帕可和原研药品生物等效性研究 对帕可（氨磺必利）的评价 帕可 （氨磺必利）的用法,13,1.Richelson E. J Clin Psychiatry. 1996;57 Suppl 11:4-11; 2.Schoemaker H, Claustre Y, Fage D, et al. J Pharmacol

5、Exp Ther. 1997;280(1):83-97; 3.Seeger TF, Seymour PA, Schmidt AW, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275(1):101-113; 4.Lawler CP, Prioleau C, Lewis MM, et al. Neuropsychopharmacology. 1999;20(6):612-27.,帕可（氨磺必利）是D3选择性最高的抗精神病药,体外相对亲和力,D2/D3,氨磺必利 2,5HT2,14,氨磺必利双重作用机制,多巴胺能 活动过度时，减少多巴胺的结合位点,中脑额叶通路 突触前结合,

6、中脑边缘通路 突触后结合,多巴胺能 活动低下时，增加多巴胺的释放,氨磺必利,氨磺必利独特神经生化与药理特性 -3个高度选择性,对DA能系统的选择性。对D2,D3有高度选择性和亲和性，对D1,D4,D5亚型却无任何识别能力，对其它神经递质受体和药物作用位点也缺乏显著的亲和力 对边缘系统D2/ D3受体选择性。经体内放射配体实验证实 对突触前DA自身受体的选择性。低剂量下ASP（10mg/kg动物实验)选择性阻断突触前DA受体，消除突触前抑制，使DA进入间隙量释放增加;高剂量下(ASP40-80mg/kg动物实验)选择性阻断突触后多巴胺受体.使DA结合位点减少,Schoemaker H, Clau

7、stre Y, Fage D et al. Neurochemical characteristics of Amisulpride,an atypical dopamine D2/D3 receptor antagonist with both presynaptic and limbic selectivity. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1997; 280: 83-97,D2/D3,内容,精神分裂症治疗药物的受体药理学 帕可 （氨磺必利）的药理学特性 帕可 （氨磺必利）的临床疗效和安全性 帕可和原研

8、药品生物等效性研究 对帕可（氨磺必利）的评价 帕可 （氨磺必利）的用法,17,Meta分析:效应大小与传统抗精神病药的比较,随机有效性试验的Meta分析：10个非典型抗精神病药与传统抗精神病药的比较 124项随机对照有效性试验（n = 18 272例 精神分裂症患者） Davis JM et al. Arch Gen Psychiatry 2003,* 一个0,25的效应大小单位对应于 4-6 PANSS分值或 3-4 BPRS分值的变化,49%,29%,25%,21%,氨磺必利,FGA与SGA的比较,第二代(SGA)与第一代抗精神病药(FGA)在治疗SCH方面的比较：一项Meta分析。 Le

9、ucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,19,入选及研究标准,所有比较FGA与SGA的随机对照试验 精神分裂症或相关障碍 情感性精神分裂患者 精神分裂样患者* 妄想症患者 研究期： 仅限2005年8月至 2006年10月 只分析了双盲研究 开放、单盲研究有利于SGA,*精神分裂样患者：与S

10、CH最大区别在于：前驱期、活动期和残留期的整个病程持续时间 6个月,SGA： 氨磺必利阿立哌唑氯氮平奥氮平 喹硫平 利培酮舍吲哚齐拉西酮佐替平,文献数目与样本量,这项研究中所包括的239份报告来自： Cochrane 精神分裂症组 美国FDA网站 以前的随机对照试验综述 此分析涵盖150项双盲研究，包含 21533例受试者 标准均数差Hedges校正评分.(校正方法，结果乘系数）,21,总体疗效,Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs f

11、or schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,只有四个SGA（氨磺必利，氯氮平，奥氮平， 利培酮）比FGA更有效。 氨磺必利排在第二位,22,阳性症状的治疗,如果95% CI与x轴不重叠，则P 0.05,Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT

12、 - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,和总体疗效表现一致， 氨磺必利仍然排在第二位,23,阴性症状的治疗,Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,和氯氮平、奥氮平表现出相似的效果,24,情感性症状的治疗,Leucht S, Corves C, Arbter

13、D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,仅次于氯氮平，排在第二位,25,生活质量 （QoL）,Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a met

14、a-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,用氨磺必利治疗组的患者在生活质量上也明显 得到改善，但奥氮平组并没有发现类似的改善,26,体重增加,Leucht S, Corves C, Arbter D, et al. Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia: a meta-analysis. Lancet JT - Lancet, 2009,373(9657):31-41.,氨磺必利对体重影响轻微 和阿立哌唑相似

15、，明显低于奥氮平和氯氮平。,27,“应首选（代谢）风险最低的SGA” -比利时共识,根据现有的证据：+增加效应 / -减少效应 / ? 结果不一致 作者的评估中不包括阿立哌唑，因该药在比利时未上市 * 在表中添加了氨磺必利，风险评估按照比利时专家组的方法。,De Nayer A, de Hert M, Scheen A, van Gaal L, et al. International Journal of Psychiatry in Clinical Practice. 2005;9(2):130-7.,28,EPS,EPS评分与安慰剂相似,Boyer P, Lecrubier Y, Pue

16、ch AJ, et al. Br J Psychiatry. 1995;166(1):68-72.,7.0,6.2,9.1,5.2,9.2,7.0,基线,基线,基线,终点,终点,终点,氨磺必利 100 mgn=30,氨磺必利 300 mgn=30,安慰剂n=24,ns,总EPS评分,ns,ns,29,Colonna L, Saleem P, Dondey-Nouvel L, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2000;15(1):13-22.,氨磺必利 （200-800) mg n=346,氟哌啶醇 （5 -20) mg n=111,p=0.0001,-0.11

17、,0.22,EPS 少于 氟哌啶醇,平均变化,Simpson-Angus量表,30,氨磺必利400-800 mgn=331,氟哌啶醇5-20 mgn=106,氨磺必利400-800 mgn=331,AIMS (D0-Dmax),最后2次访视时出现的TD 2 (%),p=0.043,p=0.028,0.5,1.0,1.5,5.7,迟发性运动障碍低,基线无TD患者中的TD发生率（12个月）明显低于氟哌啶醇,Rein W, LHritier C. Poster P.2.084. Presented at the 12th ECNP Congress, September 21-25, 1999, L

18、ondon, UK.,氟哌啶醇5-20 mgn=106,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,31,内分泌副作用的发生率与氟哌啶醇和安慰剂相同,氨磺必利n=342,安慰剂 n=202,患者 (%),ns,2,内分泌副作用,至少1个特定的内分泌障碍,0,1,氟哌啶醇n=31,Coulouvrat C, Dondey-Nouvel L. Int Clin Psychopharmacol. 1999;14(4):209-18.,32,明显少于利培酮,内分泌副作用,氨磺必利治疗下0.7%，而利培酮治疗下5.7%,总体内分泌障碍 与性功能障碍,闭经,射精失败 (M),阳痿 (M),女性乳房

19、疼痛 (F),非产后泌乳 (F),0,1,1,1,1,1,0,0,0,9,病例数,氨磺必利 400-1000 mg/d n=152,3,3,Sechter D, Peuskens J, Fleurot O, et al. Neuropsychopharmacology. 2002;27(6):1071-81.,33,齐拉西酮 n=24,QT间期方面,FDA精神药物咨询委员会，2000年7月19日http:/www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/00/backgrd/3619b1a.pdf,硫利达嗪n=29,与治疗前数值相比的平均QTc变化%,心脏副作用,喹硫平 n=25,利

20、培酮 n=24,奥氮平 n=23,氟哌啶醇 n=24,氨磺必利n=115,奥氮平 n=122,QTc 450 ms的患者的%,QTc延长 60 ms的患者的%,有QT间期延长的患者的%,氨磺必利无大于500 ms的QTc 无心律失常相关事件,内容,精神分裂症治疗药物的受体药理学 帕可 （氨磺必利）的药理学特性 帕可 （氨磺必利）的临床疗效和安全性 帕可和原研药品体外药学及体内生物等效性研究 对帕可（氨磺必利）的评价 帕可 （氨磺必利）的用法,齐鲁帕可和原研药品比较,齐鲁帕可原料药的质量标准参照欧洲药典制定，限度符合欧洲药典要求。 齐鲁帕可的制剂质量标准与进口制剂标准比较，方法更准确，控制更严格

21、。,齐鲁“帕可”与原研药索里昂有关物质对比，杂质含量更少,齐鲁“帕可”三批药物相比，溶出行为一致，溶出均一性良好，溶出度高于原研药品索里昂,齐鲁“帕可”长期试验放置36个月， 各项指标均未见明显变化，稳定性好,受试药物氨磺必利片由齐鲁制药有限公司提供， 其批号为：0805001；规格为：0.2g/片；执行申报标准； 对照药索里昂片是由法国赛诺菲-圣德拉堡公司生产， 其批号为：CF416；规格为：0.2g/片； 20名健康男性健康志愿者，采用两周期交叉试验，按体重配对后随机分为两组，分服试验制剂氨磺必利片或参比制剂索里昂片，于给药后0.5，1，2，3，4，5，6，8，10，12，24，36，48

22、h取肘静脉血4mL，处理后，采用LC/MS/MS法测定氨磺必利经时血浓度。,生物等效试验设计,氨磺必利血浓度-时间数据经DAS 2.0实用药代动力学计算程序处理，根据试验制剂和参比制剂氨磺必利AUC0-48计算试验制剂的相对生物利用度。同时对主要药动学参数进行方差分析、双单侧t检验和（1-2）置信区间分析，评价试验制剂和参比制剂的生物等效性。,氨磺必利片齐鲁帕可和赛诺菲索里昂药时曲线,结果,试验制剂AUC0t为参比制剂的102.6%，在等效标准80%-125%范围内,(1-2)置信区间96.4,109.2，合格； 试验制剂Cmax为参比制剂的93%,在等效标准70%-143%范围内,(1-2)

23、置信区间82.4,105.1，合格； 试验制剂氨磺必利片相对生物利用度F为104.0%17.1%。,内容,精神分裂症治疗药物的受体药理学 帕可 （氨磺必利）的药理学特性 帕可 （氨磺必利）的临床疗效和安全性 帕可和原研药品生物等效性研究 对帕可（氨磺必利）的评价 帕可 （氨磺必利）的用法,临床疗效及安全性评价,氨磺必利具有所有SGA临床特点:极少的锥体外系副反应，更好地改进阳性和阴性症状，长期随访有更好的总体疗效； 突出的优点是低剂量即可以治疗阴性症状，并且治疗期间阳性症状并没有增加，对情感性症状的治疗同样有效； 安全性方面的最大优点是：代谢风险比其他SGA更低。,内分泌副作用的评价,内分泌副

24、反应的发生率低于氟哌啶醇和利培酮； 氨磺必利治疗内分泌副作用的发生率为0.7%，而利培酮治疗为 5.7%. 对于这些副作用，还应考虑到：氨磺必利治疗可出现闭经、溢乳和男性乳房肥大症，但没有阳痿或射精失败等主要影响治疗依从性的性功能问题。,内容,精神分裂症治疗药物的受体药理学 帕可 （氨磺必利）的药理学特性 帕可 （氨磺必利）的临床疗效和安全性 帕可和原研药品生物等效性研究 对帕可（氨磺必利）的评价 帕可 （氨磺必利）的用法,46,帕可（氨磺必利）使用基本方法,Peuskens J. J Int Clin Psychopharmacol 2000, 15(4):S15-S19,治疗剂量 以阳性症

25、状为主的急性发作 重度和复发性；经治患者：800mg/d 轻度中度；门诊患者：400mg/d 首次发作；初治患者600 mg/d 根据症状调整剂量，住院患者最高1200 mg/d 以阴性症状为主时 50mg -300mg/d；常用剂量：100mg/d 每日剂量 400mg时应分次服药（通常每日两次）,起始剂量： 200-400mg ,阳性症状200mg加量，三天加一次，一周内加到治疗剂量，也可根据患者情况，更快速加量或放慢加药速度，如原用舒必利，可以直接替换，奥氮平1-2周减量，氯氮平至少4周减量；阴性症状直接200mg/天，最大加到400mg,随后可根据患者治疗情况减少到100mg/天,帕可

26、（氨磺必利）使用基本方法,氨磺必利治疗精神分裂症25例临床观察,入组标准,住院或门诊病人； 年龄：18-65岁，性别不限； 符合ICD-10精神分裂症或分裂样精神病诊断标准； PANSS总分60； 患者及其家属愿意选择氨磺必利治疗。,符合要求的病人25例，男8例，女17例，年龄 (34.7210.79)岁，基线PANSS分(86.3213.90)分。 偏执型为14例，未分化型10例，紧张型1例，住院次数为（1.21）次。 19例患者入组前正服用其他药物，其中利培酮4例，奥氮平3例，利培酮合并阿立哌唑3例，氯氮平2例，阿立哌唑2例，氯氮平2例，齐拉西酮、思瑞康、氟哌啶醇各1例。6例患者首次用药。

27、 25例入组病例中，1例失访，1例因副作用退出试验。,用药方法,以阳性症状为主急性发病的患者：起始剂量200mg/日，之后递增剂量；换药患者可以直接起始剂量400mg/日，之后再递增剂量。以前抗精神病药递减至停。 治疗剂量：400mg-800mg/日，严重患者可酌情增加到1200mg/日。每日剂量400mg时，应分次服用。 以阴性症状为主的患者：常规剂量:100300mg/日。,临床评价,治疗前及治疗第1、2、4、8周末进行PANSS量表评分，以PANSS总分减分率50%为有效。 入组时及治疗第1、2、4、8周末记录不良事件的发生并评估其严重程度。入组时及入组结束进行心电图及临床实验室检查。,

28、药物剂在100mg1200mg之间，平均400mg/日。 1例患者失访，1例患者因副作用退出试验。23例患者全部完成临床观察，至8周末治疗结束有效15例（65.22%），PANSS量表减分率50%。,治疗前后PANSS评分比较,治疗结束后患者催乳素水平、体重与基线相比无明显变化。 25例患者中共20例出现不良反应，锥体外系反应14例（56%），肝功能异常7例（28%），便秘4例（16%），嗜睡3例。其中1例患者因心电图QT间期延长而退出试验，其余患者的不良反应经过对症处理后均减轻，顺利完成试验。,结论,氨磺必利片治疗精神分裂症，疗效显著，对阳性症状和阴性症状以及一般精神病理学症状改善显著，不良反应主要为锥体外系反应、肝功能异常，便秘，经过对症处理可以显著缓解。本药不升高催乳素水平，不增加体重。平均用药剂量为400mg。,谢谢,