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1、BKCa1亚单位调控机制研究及其与离子通道病【摘要】bka通道广泛存在于多种组织，调控细胞的多种功能，对于细胞功能的实现起着重要的作用。研究发现，bka通道的调控机制主要是辅助性的1亚单位的组织特异性调控。1亚单位异常所造成的bka通道的功能异常会形成多种疾玻本文就1亚单位的调控机制及其与疾病的关系做如下概述。【关键词】大电导钙激活钾通道；1亚单位；调控；离子通道病1bka通道1.1bka通道1亚基的分子结构及特性1.1.2亚单位：bka通道中由四个相同的亚单位组成的通道已具备基本的功能：钙离子敏感性，电压敏感性以及单通道电导。这些孔样的亚单位有一个单基因编码kna1，且其在哺乳动物中有着很高
2、的同源性（如人类和牛约为100%的氨基酸同源）。bka通道1亚基的生理特性在不同种类的细胞中，bka通道的功能各不相同。在神经元及骨骼肌细胞上bka主要参与动作电位快后超极化的形成和神经递质的释放从而引起神经元冲动的发放；在平滑肌细胞包括血管平滑肌及子宫平滑肌等，则参与维持膜电位及调节肌紧张等生理过程。1亚基发挥作用的关键在于其专一依赖细胞内钙离子浓度：当胞内钙离子浓度低于100nll时，bka通道仅表现为单一的电压依赖性，并无钙离子依赖性，1亚基和a亚基结合的作用不能表现出来；而微摩尔级的胞内钙离子浓度就能影响1亚基对通道电压和钙离子的敏感性。故当通道处于钙调范围(a)i大于lll)时，1亚
3、基和亚基结合的作用就能表现出来：1亚基能使亚基对钙离子或电压更加敏感，对之调节6。2bka通道1亚单位的调控机制在过去的几年中，逐渐清楚的知道大电导钙激活钾通道调控的重要机制是辅助性的1亚单位的组织特异性调控。在这些机制中首先被确定的是，1主要在平滑肌细胞中表达并且产生作用。检测50例不同组织的bka通道1亚基的rna水平的表达情况，发现这个通道蛋白分子在主动脉、结肠、膀胱、子宫、前列腺、胃、小肠、阑尾和气管表达，尤其是主动脉、膀胱和子宫平滑肌中的1亚基表达丰富，其rna表达水平约是脑组织的500倍37。那么1亚单位究竟是如何改变bk通道而产生了如钙离子耦联，电压敏感性和通道开放内在能量学这一
4、系列效应的，对于这些的研究目前主要有以下一些观点。还有学者为了区分这些可能性，在有1以及没有1存在的情况下分别研究了小鼠大电导钙激活钾通道的门控特性，并且分析了以我们现在对bk通道的理解所构建的空间模型的变化。分析的结果表明，1增加了小鼠大电导钙激活钾通道的钙离子敏感性，既通过改变不包括钙离子耦联的门控特性，又通过在通道开放以及关闭的状态下，对通道钙离子亲和力做出虽然小但是重要的改变3。bka的1效应似乎来源于对电压传感蛋白激活作用的稳定，而这种情况无论在通道开放还是关闭的情况下都是存在的。这些通道钙离子的敏感性增加是因为在所有电压的情况下，只需要较少的钙离子结合能就可以使通道开放4。3bka
5、通道1亚单位与疾病的关系3.1高血压与1亚单位的关系高血压是严重危害人类健康的常见玻统计资料显示，我国现有高血压病患者已超过1.6亿人，每年新增300万人以上。高血压临床表现的综合征主要为动脉血管张力增加，动脉张力的持续增加及血管对各种刺激的反应性改变在高血压的发病中普遍存在。小鼠实验证明，bka通道1亚单位的缺失将导致轻微的高血压，以及在用血管收缩剂时增加血管收缩反应4。brenner等人最近的研究表明，鼠大脑动脉平滑肌细胞上1亚单位的缺失将导致bka的钙离子敏感性下降及钙火花对bka激活作用功能耦联的下调，最终将导致动脉张力的增加及血压的升高9。编码1亚基的基因knb1位于人类染色体5q3
6、4，与人类高血压无直接关联10。但fernandez等报道，人类l亚基功能的增强与防止舒张期高血压有关。据3876例对象的流行病学研究表明，在knb1基因第3个外显子出现单个新的核苷酸替代物g352a时能表达突变蛋白le65k(该突变蛋白为第65位谷氨酸变成赖氨酸)。研究者发现在舒张期血压严重升高的人群中(舒张压110hg)，le65k多型性的频率很低，为3.2，而血压正常者为21.6%。le65k等位基因频率与收缩期高血压无关。le65k亚基的作用可能为来自1亚基某处的突变导致钾通道功能增加和血管扩张。局部钙离子释放(钙火花)通过位于肌浆网膜的成群的兰诺定受体激活附近bka通道，导致膜的超极
7、化，通过电压依赖钙离子通道减少钙内流，减少收缩11。如上所述，突变的1亚基(le65k亚基)表现为单个氨基酸的取代，甚至有更加高的钙离子敏感性。因此，在限制血管收缩和抗舒张期高血压的保护机制时突变的le65k亚基增强了钙火花bka通道负反馈机制。le65k等位基因频率与收缩期高血压无关。bka-le65k通道对血管平滑肌收缩，可提供更有效的负反馈影响，与钾的等位基因防止严重舒张期高血压有相同的保护作用。fernandez等12研究提示，bka通道和1亚基功能增加的变化有抗舒张期高血压的保护功能。在鼠类的研究中，提示1亚基的丢失会增加血管张力和高血压。人为损坏大鼠1亚基编码基因(knb1)使bk
8、a通道活性与钙火花分离，会导致膜电位去极化、血管收缩、血压升高和左心室肥厚等。对普遍使用的高血压大鼠模型(包括自发性高血压模型及血管紧张素诱发的高血压模型)的研究发现血压的升高与1亚基表达下调有关，而与亚基无关13.14。3.2高胆固醇血症与1亚单位的关系高胆固醇饮食已经被认为是健康的十大危险因素之一，它可能诱导循环系统疾病，胆道系统疾病，肾脏疾病，以及多种癌症。高胆固醇饮食和胆汁淤积之间的关系已经成为医学科学研究的重要课题。奥迪括约肌是胆汁流出的唯一通道，因此奥迪括约肌的机能障碍与胆囊胆汁淤积密切相关。奥迪括约肌机能障碍的主要症状就是奥迪括约肌的压力增高以及胆囊体积的增加。临床资料以及之前的
9、发现都表明胆汁代谢紊乱可以导致奥迪括约肌的机能障碍，这是由奥迪括约肌持续性的收缩所导致的一系列的临床症状，包括腹痛及黄疸。已有研究表明高胆固醇血症可以减少兔奥迪括约肌细胞上1亚单位的表达，也就是说bka通道1亚单位的表达减少可以导致奥迪括约肌的机能障碍15。3.3雌激素与1亚单位的关系：有实验证明每天服用17雌二醇可以增加基础子宫血流量，并且加强了急性e2介导的非孕母羊卵巢切除后子宫血流量的增加。急性e2介导的子宫血流量的增加涉及了血管平滑肌上钙激活钾通道。bka包括核心的亚单位及1调节亚单位，1调节通道的功能及e2的反应性。经实验证明，急性服用e2没有改变任何组织上的或者1亚单位的表达。每日
10、服用e2也没有影响任何组织上的亚单位的rna或者蛋白。但是，每日服用e2可以分别使子宫和乳房动脉血管平滑肌上1亚单位的rna增加32%和83%，子宫血管平滑肌bka蛋白增加30%，子宫肌层上的1亚单位的rna和蛋白增加74%。用免疫染色的方法处理子宫动脉，子宫肌层，以及子宫内膜动脉联合免疫印迹的方法分析两个亚单位。虽然bka的蛋白密度没有受每日服用及急性服用e2的影响，但是每日服用e2可以增加子宫动脉平滑肌近侧及远侧的1亚单位。因此，延长e2的使用时间，可能会改变bka的功能，雌激素的反应性，和基础血管张力和生殖动脉的反应性，这些都是通过改变和1的化学计量而实现的9。3.41亚单位与肾血流量及
11、电解质的关系大电导钙激活钾通道的1亚单位主要在平滑肌细胞中发现，调节钙离子的敏感性及bka通道的药理学特性。缺失1亚单位的小鼠有适度的高血压，这个是与bka通道调节内在血管紧张度一致的。因为bka通道在各种肾脏细胞包括肾小球系膜及皮质集合管都表达，因此我们认为在肾脏体积增大，以及高盐饮食的情况下，缺失1亚单位的小鼠，是否其肾血流量及电解质分泌受到了损伤，而肾脏功能在敲除了1亚单位和没有敲除1亚单位的小鼠中没有区别。然而，在敲除了1亚单位的小鼠其肾小球滤过率以及k+的微小分泌明显减少以适应急性容量扩张。在慢性高盐饮食喂养的小鼠中，两种小鼠的肾小球功能没有发现差别。这些观察结果表明，bka通道的1
12、亚单位导致了肾小球率过滤的增加同时伴有盐及容量负荷并且增加了在这些情况下的调节k+分泌的可能性16。小结：目前，对bka通道1亚单位的研究已经深入到了分子和基因水平，其中对1亚单位调控机制的研究仍然是研究的热点。迄今为止，对此通道的研究大多集中在动物研究上，直接研究人类标本的报道很少。如果我们能非常清楚的了解此通道的作用机制，并且能够找到针对1亚单位的特异性药物，相信，人类很多疾病的治疗将会迈上一个新的台阶。【参考文献】1刘春敏，沙金燕.大电导钙激活钾通道在子宫平滑肌中的作用及其调控机制j.中华现代妇产科学杂志，2006,3(3):133-135.2bal,xdh.gatingandiniurrentsrevealhthebkahannelsa2+sensitivityisenhanedbyits1subunitj.jgenphysil，2005,126(4):393-412.6帅锋利.大电导钙激活钾通道1亚基与心血管疾病j.国际检验医学杂志,2006,27(5):463-465.
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