胃癌癌前病变相关分子的研究进展

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1、通大附院消化科 毛振彪胃癌多基因改变多因素参与多阶段发生遗传环境不明确不明确！胃癌的发生机制胃癌的发生机制正常正常胃粘膜胃粘膜浅表性浅表性胃炎胃炎萎缩性萎缩性胃炎胃炎肠上皮肠上皮化生化生异型异型增生增生肠型肠型胃癌胃癌胃癌的发生机制胃癌的发生机制 Correa P.Cancer Res,1992 萧树东、许国铭，中华胃肠病学，2008胃癌的发生机制胃癌的发生机制n正常情况下，CDX2特异性表达于肠粘膜,正常胃粘膜不表达，CDX2可异位表达于肠化生上皮、胃腺癌和人胃腺癌细胞株。nCDX2在低级别上皮内瘤变、高级别上皮内瘤变和肠型胃癌中分别有73.3%、85.5%、91.1%表达，在肠上皮化生的胃

2、粘膜标本89.7%为阳性，而在正常胃粘膜不表达，提示CDX2的表达是胃粘膜癌变过程中的早期事件。Kim HS,J Gastroenterol Hepatol,2006.1、尾型同源盒转录因子、尾型同源盒转录因子（CDX2）肠型细胞表型蛋白转录调控蛋白 激活蛋白类蛋白类n分布于胃肠道、呼吸道、泌尿生殖道及乳腺等多种上皮组织中，对正常黏膜起保护作用。n粘蛋白13在胃粘膜癌中可出现异常表达，肠上化生中90%、胃癌中（主要为肠型胃癌）64.9%过表达（P 0.001）、而正常胃粘膜则无异常，提示粘蛋白13可作为肠上皮化生及早期胃癌的分子标志。蛋白类蛋白类2、粘蛋白13Shimamura T,Cance

3、r Sci,2005nGP87正常胃、肠、胰、肝组织中均不表达。n在慢性萎缩性胃炎和肠上皮化生组织超过77.8%阳性，而在正常粘膜均为阴性，具有显著差异，因而认为GP87可作为胃癌癌前病变的标志。蛋白类蛋白类3、glycoprotein 87（GP87）Qiao SX,Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2003 n应用微点阵技术从九个潜在指标中筛选出三个分子标志Claudin-4,MKK4和14-3-3sigma（stratifin）。从正常胃粘膜、肠上皮化生、异型增生到胃癌，Claudin-4阳性表达分别为15%、100%、100%、98.4%；MKK4分别为

4、8%、89%、100%、94%；stratifin为3%、97%、100%、92%。作者认为三者联合应用对胃癌癌前病变的敏感性和特异性几乎达到100%。蛋白类蛋白类4、Claudin-4，MKK4和stratifin Cunningham SC,Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2006.nN-连接糖蛋白受体，跨膜蛋白，正常组织中仅存在于肠粘膜细胞，不在肠外组织中表达。nPark等检测发现胃腺癌组织、癌旁组织GC-C mRNA的阳性率分别为8/9和6/7，而3例正常胃粘膜不表达GC-C mRNA。nBirbe等发现所有肠型胃癌和肠型异型增生均表达GC-C蛋白，且

5、GC-C异位表达与CDX2对其激活有关。酶类酶类1、鸟苷酸环化酶C（GC-C）Park J,Cancer Epidemiol Biomarkers Prev,2002.Birbe R,Hum Pathol,2005.酶类酶类在胃癌中表达率（分别为20/30，19/30）显著高于远癌胃组织（0/30，0/30）毛振彪，中华消化杂志，2008朱惠君，中华医学杂志，2008毛振彪，江苏医药，20081、鸟苷酸环化酶C（GC-C）酶类酶类GCC和CDX2在肠型胃癌中的表达高于弥漫型，与年龄、性别、病灶大小、临床病理分期、分化程度、淋巴结转移等因素无关毛振彪，中华消化杂志，2008朱惠君，中华医学杂志，

6、2008毛振彪，江苏医药，20081、鸟苷酸环化酶C（GC-C）酶类酶类在肠上皮化生和胃癌中GC-C与CDX2的表达呈正相关毛振彪，中华消化杂志，2008朱惠君，中华医学杂志，2008毛振彪，江苏医药，20081、鸟苷酸环化酶C（GC-C）GC-C和CDX2蛋白表达n免疫荧光检测，GC-C阳性信号表达于膜上，CDX2阳性信号主要位于细胞核内n GC-C和CDX2在远癌胃组织不表达，在肠上皮化生（分别为39.1%、39.1%）、异型增生（55.6%、55.6%）及胃癌（56.7%、60.0%）组织中表达的阳性率远与远癌正常胃黏膜组织之间有显著性差异（P0.01)，其它组间无统计学差异 n胃癌组织

7、GC-C、CDX2蛋白表达与组织学类型（Lauren分型）有关，在肠型胃癌组织中表达阳性率显著高于弥漫型胃癌（P值分别为0.009和0.024），与年龄、性别、病灶大小、临床病理分期、分化程度、淋巴结转移等因素无关（P0.05）。免疫荧光方法检测GC-C（400）A：远癌胃组织；B：肠上皮化生；C：异型增生；D：胃癌；E：肠癌；F：阴性对照免疫荧光方法检测CDX2（400）A：远癌胃组织；B：肠上皮化生；C：异型增生；D：胃癌；E：肠癌；F：阴性对照GC-C和CDX2的异常表达与胃黏膜癌变的发生有关，可能 参与人胃腺癌致癌过程的调节，检测GC-C与CDX2有助于早期胃癌和胃癌前病变诊断酶类酶类

8、毛振彪，中华消化杂志，2008朱惠君，中华医学杂志，2008毛振彪，江苏医药，20081、鸟苷酸环化酶C（GC-C）n正常组织中不表达，由炎症介质、细胞因子、致癌物质等诱导产生后通过产生前列腺素等影响有丝分裂、促进细胞增殖、抑制凋亡发生及降低免疫监视功能。n研究显示COX-2表达强度与肠上皮化生有肯定的相关性（P 0.001）。在慢性浅表性胃炎、肠上皮化生、不典型增生及胃癌中的表达呈递增趋势分别为10%、37.8%、41.7%、69.5%，提示COX-2是胃粘膜癌变过程中相对早期事件。酶类酶类2、环氧合酶-2（COX-2）Sheu BS,Clinical Cancer Res,2003.Sun

9、 WH,World J Gastroenterol,2004.n胃蛋白酶原是胃蛋白酶的前体。n有报道，正常胃粘膜、浅表性胃炎、溃疡、伴肠上皮化生的胃萎缩性胃炎、异型增生、胃癌等各组阳性率分别为100%、100%、89.2%、14.3%、15.2%、2.4%，在正常、癌前病变和胃癌之间具有显著差异（P 0.05）。酶类酶类3、胃蛋白酶原Ning PF,World J Gastroenterol,2005.n天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶，直接参与切割细胞多种蛋白导致细胞凋亡，又称死亡蛋白酶。n在萎缩性胃炎、肠上皮化生、轻中度不典型增生粘膜中表达上调，而在重度不典型增生及胃癌组织中表达下调，两者具有

10、显著性差异。酶类酶类4、Caspase-3杨琳,中华肿瘤杂志，2006n是一种核酸蛋白酶，通过合成端粒中重复DNA序列而维持端粒的长度。n端粒酶mRNA在正常胃粘膜、肠化、异型增生和胃癌中的阳性率分别为0、39.13%、66.67%和85.37%，而其蛋白分别为0、30.43%、60.00%和78.05%，其变化与胃粘膜癌变发展方向一致。酶类酶类5、端粒酶（telomerase）Wang W,World J Gastroenterol,2004n在多种肿瘤细胞中表达，并且促进肿瘤细胞增殖。n在肠上皮化生、异型增生和胃癌组织中增殖诱导配体表达水平显著高于正常胃粘膜和慢性胃炎，提示其在胃癌病变演进

11、过程中呈累积和渐进趋势。基因类基因类1、增殖诱导配体（APRIL）Hahne M,J Exp Med,1998.毛振彪,中华消化杂志，2005.基因类基因类1、增殖诱导配体（APRIL）*#P0.01胃癌vs癌旁正常组织；P0.05 肠型胃癌vs.癌旁正常组织 胃癌组织APRIL mRNA表达水平明显高于癌旁正常组织；肠型胃癌中的表达高于弥漫型毛振彪，第二军医大学学报，2008毛振彪，中华消化杂志，2008（二审）基因类基因类1、增殖诱导配体（APRIL）毛振彪，第二军医大学学报，2008毛振彪，中华消化杂志，2008（二审）APRIL蛋白表达 n胃癌组织中APRIL蛋白阳性表达呈绿色荧光，位

12、于胞膜或胞质（图1:A1），APRIL和TACI双标时当两者表达同一部位时呈黄色（图1:D2）。APRIL蛋白表达阳性率为86.7%（26/30）n30例远癌正常组织全部阴性（0/10）（图1:A2）胃中分化腺癌 远癌正常组织 n胃癌组织中APRIL 蛋白表达在不同的肿瘤大小（直径5cm和5cm）、分化程度（高、中和低分化）、侵润深度（是否侵及浆膜层）、淋巴结转移（有和无）和TNM分期（+和+）之间无显著差异 基因类基因类1、增殖诱导配体（APRIL）APRIL异常高表达与胃黏膜癌变的发生发展有关，检测其表达水平可能有助于早期胃癌和胃癌前病变诊断。毛振彪，第二军医大学学报，2008毛振彪，中华

13、消化杂志，2008（二审）nDNA甲基化包括总基因组DNA甲基化水平降低、癌基因的低甲基化、抑癌基因的高甲基化等。n研究发现，p16、配修复基因hMLH1在慢性胃炎、肠上皮化生、胃腺瘤和胃癌甲基化逐渐频繁；从慢性胃炎、肠上皮化生、胃腺瘤到胃癌平均甲基化基因数具有显著的差异。np16基因甲基化与胃粘膜异型增生的癌变密切相关，可能成为预测异型增生癌变的良好分子标记物。基因类基因类2、DNA甲基化异常Kang GH,Cancer Res,2001.Sun Y,Clin Cancer Res,2004.DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基

14、因表达 n人类基因组多样性中约90%是单核苷酸多态性（SNP-单个碱基的转换或颠换所引起），SNP被称为第三代遗传标记。近年报道显示肠上皮化生与SNP密切相关。nPereira等检测320名葡萄牙人COX-2基因，结果-765C等位基因频率在健康人、萎缩性胃炎或肠上皮化生、胃腺癌三组人群中分别占38%、27%、51%，多因素回归分析显示在伴有萎缩性胃炎或肠上皮化生人群中-765C等位基因携带者发展为胃癌的危险性增加三倍，提示-765C等位基因可能是胃癌变过程中的一个敏感性标记。n有学者检测我国山东省302例HP感染者的多种细胞因子类基因型及HP菌株基因型，发现IL-1B-511和HP vacA m1基因型与该地区肠上皮化生形成有关。基因类基因类3、基因多态性Pereira C,World J Gastroenterol,2006.Leung WK,Am J Gastroenterol,2006.基因类基因类4、其他癌基因（K-ras、C-met、C-myc、Bcl-2等）微卫星不稳定（MSI）细胞周期素D、E抑癌基因（P53、PTEN、APC、TEF1）n胃癌是我国最常见恶性肿瘤之一，在癌前病变到早期胃癌阶段，早期诊断具有重要意义。n随着分子生物学、生物信息学和功能蛋白质组学等相关领域的发展，蛋白标志物具有良好的发展前景。结语结语