GMP检查员培训内容(药品生产日常监督检查务实)课件

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1、药品生产日常监督检查务实药品生产日常监督检查务实l一、监督检查职责分工l二、监督检查分类l三、监督检查方式l四、监督检查前的准备l五、监督检查的程序l六、监督检查重点环节和检查方法l七、缺陷项目汇总评估l八、监督检查报告l九、检查结果的处理一、日常监督检查职责分工一、日常监督检查职责分工l省局：组织、指导和监督；组织培训和风险研判，确定工作重点，评价考核，可直接检查l市局：组织实施（落实监管责任制、制定计划并组织落实）；负责原料药、制剂检查，组织抽查和风险会商及研判，建立监管档案。对县局培训指导、评估和考核l县局：配合工作；负责医用氧、中药饮片、药用辅料企业和医疗机构制剂室检查，建立监管档案；

2、通过能力评估的，承接部分原料药和制剂生产企业（注射剂、生物制品、生化药品、血液制品、疫苗、无菌原料药和特殊药品的生产企业除外）检查。二、监督检查分类二、监督检查分类l常规检查常规检查：有计划的对执行有关法律法规和GMP等规范情况的持续监督检查l有因检查：有因检查：因举报投诉、药品质量抽查不合格、严重药品质量事故等情况实施的有针对性的监督检查 有因检查不得在检查实施前告知被检查单位（飞行检查），常规检查最好采取飞行检查的方式三、监督检查方式三、监督检查方式l全面检查：全面检查：对被检查单位影响产品质量的全部关键要素实施的系统监督检查l重点检查重点检查：根据风险评估结果对被检查单位选择某些重点指标

3、、项目、环节实施的有针对性的监督检查 日常检查可以采用系统检查与重点检查相结合的方式四、监督检查前的准备四、监督检查前的准备l熟悉被检查单位情况熟悉被检查单位情况 变更情况：人员、厂房和设施设备、原辅料、包装材料、质量标准、生产工艺、生产品种 质量回顾报告：不良趋势、变更等信息 委托检验和委托生产情况 质量抽验结果：关注不合格项目 既往检查整改情况：整改报告 中标情况：低价中标？ 查询电子监管网：批次 入库数量 四、监督检查前的准备四、监督检查前的准备l确定检查重点品种l确定确定检查重点内容和方式l制订检查方案l检查用物品和文书：检查报告模板（U盘）、取证器材；执法文书（现场检查笔录、先行登记

4、保存物品通知书）,抽样文书（药品抽样记录及凭证、抽样封签） 五、监督检查的程序五、监督检查的程序l亮证：出示山东省行政执法证l告知：检查目的、依据、范围、日程安排和需提供的资料，落实配合检查人员l交流信息：了解被检查品种生产情况、变更情况，既往检查整改情况l实施检查：软件仓储公用系统生产车间质检核查软件l检查缺陷评估：一般、主要、严重l撰写检查报告l宣布检查结果六、监督检查重点环节和检查方法六、监督检查重点环节和检查方法l（一）GMP的基本要求l（二）了解被检查品种基本情况l（三）仓储区现场检查要点l（四）公用系统现场检查要点l（五）生产车间现场检查要点l（六）质检室现场检查要点l（七）变更控

5、制（一）（一）GMP基本要求基本要求lGMP第十条第十条 1、制定生产工艺并系统地回顾-持续稳定 2、生产工艺及其重大变更均经过验证 3、配备所需的资源，包括：合格的人员（资质、培训）、合格的厂房设施、合格的设备（维修保障）、合格的物料（原辅料、包装材料和标签）、合格的工艺规程和操作规程、合格的贮运条件4、操作规程准确、易懂 5、操作人员经过培训，能够按照操作规程正确操作（一）（一）GMP基本要求基本要求6、生产全过程应当有记录，偏差均经过调查并记录；7、批记录和发运记录能够追溯，妥善保存、便于查阅；8、降低药品发运过程中的质量风险；9、建立药品召回系统10、调查导致药品投诉和质量缺陷的原因，

6、并采取措施 降低污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品！（第三条）（二）了解被检查品种基本情况（二）了解被检查品种基本情况l1.生产工艺规程l2.质量标准和检验SOPl3.GMP申报资料l4.人员情况l5.合格供应商名单l6.变更管理规程和管理台账l7.偏差管理规程和管理台账1.生产工艺规程生产工艺规程 l熟悉处方、原辅料供应商、生产批量、关键工艺步骤、关键工艺参数、关键中间控制点（例：片剂、口服液、乳膏剂、中药提取）l核对注册批件、再注册批件、注册补充申请批件、注册申报资料和生产工艺处方核查资料：是否根据注册批准或者核查认可的生产工艺制定，变更（

7、处方、原料药产地、工艺参数和步骤）是否经过注册批准l 是否针对品种、规格和固定批量分别制定l 注射剂、基本药物是否通过生产工艺处方核查2.质量标准和检验操作规程质量标准和检验操作规程l熟悉拟检查品种原辅料、包装材料、成品的检验项目（合格标准）、检验设备（色谱柱、检测器）、对照品（对照药材）、主要试液，核对国家标准、委托检验备案资料l 成品、原辅料、包材的质量标准是否包涵相关国家药品标准列明的检验项目和检验方法l是否有委托检验项目，委托检验是否经过备案 3.GMP申报资料申报资料l了解拟检查车间工艺布局图、设备布局图、送风和排风布局图、生产设备一览表、检验仪器一览表、技术人员名单、认证品种目录l

8、 询问：车间布局、设备、净化空调系统、制水系统、共用气体、生产设备、生产品种变更情况l询问：拟检查车间是否增加生产品种，是否有研发产品试制4.人员情况人员情况 检查人员花名册与 GMP申报资料对比l关键岗位人员（总经理，生产管理负责人，质量管理负责人，质量受权人，QA及主管，QC及主管，变更、偏差管理专员，中药质量专员，生产、设备、仓储、供应部门负责人）学历、职称、工作经历是否符合GMP要求l关键人员是否发生变更5.合格供应商名单合格供应商名单l合格供应商名单是否经质量管理部门批准，名单信息是否完整（物料名称、规格、质量标准、生产商名称和地址等)，与注册资料相比主要物料供应商是否发生变更l熟悉

9、拟检查品种原料药、药用辅料、直接接触药品的包装材料供应商情况 6.变更管理规程和台账变更管理规程和台账l物料、质量标准、检验方法、厂房设施、设备、操作规程、生产工艺和计算机软件等变更，是否根据其性质、范围和对产品质量影响程度进行分类，是否规定变更的申请、评估、审核、批准和实施的详细程序l变更管理台账：变更申请是否由质量管理部门受理、分类并编号，变更分类是否符合规程规定的原则，关注重大变更 7.偏差管理规程和台账偏差管理规程和台账l发生偏离生产工艺、物料平衡限度、质量标准、检验方法、操作规程等偏差，是否规定报告、记录、分类、调查、处理以及所采取的纠正措施等程序，是否根据偏差的性质、范围、对产品质

10、量潜在影响的程度将偏差分类l偏差管理台账：偏差是否由质量管理部门登记、分类并编号，偏差分类是否符合规程规定的原则，关注重大偏差和反复出现的偏差 （三）仓储区现场检查要点（三）仓储区现场检查要点l1.仓储区设施l2.温湿度控制和记录l3.取样间设施设备l4.物料合法性l5.入库管理l6.取样管理l7.储存管理l8.出库管理1.仓储区设施仓储区设施l是否有与其生产品种相适应的仓库或者区域：原辅料、成品、包装材料、中药材、中药饮片、特殊管理药品、危险品、不合格物料产品、退货产品、召回产品仓库l装卸区：是否设置雨棚l接受区：是否与仓库相对隔离，是否配备表面清洁工具l发货区：是否与仓库相对隔离l印字包材

11、库（区）：专门的安全库区（签计数设备是否经过确认）1.仓储区设施仓储区设施l特殊管理药品库（柜）：专库、专柜，双人双锁，自动监控、报警并与公安部门联网l青霉素类等高活性物质是否设置专库l危险品库：设置于安全区域，防爆电器（灯具、开关），消防设施，喷淋降温设施l不合格、召回、退货库（区）：设置专库或者物理隔离的区域，标识明显（红色或者黄色）l是否配备通风设施，是否配备防虫防鼠设施l仓库是否有漏水痕迹2.温湿度控制和记录温湿度控制和记录l各库区是否符合以下温度要求：常温库-1030，阴凉库-不超过20，冷库-210l温湿度控制和监测：阴凉库、冷库温湿度是否经过验证（查验证方案、验证报告），是否配备

12、不间断电源，控制和监测探头是否在验证确定的位置安装；常温库是否定时监测并记录，阴凉库、冷库是否自动控制并在线记录，现场温湿度是否超标，是否采取及时处理措施3.取样间布局设施和有关记录取样间布局设施和有关记录l查现场布局：是否设置独立的净化空调系统，是否不利用回风，是否设置核实的物流、人流通道，暴露区域是否有局部除尘设施，是否有清洁死角；-内酰胺类、性激素类药品、高活性、高毒性、高致敏性药品等物料是否有专用取样设施3.取样间设施设备取样间设施设备l查设备：是否配备开启工具、除尘设备、重新封口包装的设备和材料l查记录：是否建立取样间使用记录（按顺序记录取样日期、品名、批号、取样人）；是否建立取样后

13、清洁记录；使用记录、清洁记录相互对照检查，是否每次只对一种物料取样并及时清洁；4.物料合法性物料合法性l查供应商标签： 原料药-是否标明品名、规格、药品批准文号、生产商、生产批号、生产日期、有效期、贮存要求等信息 中药材-是否有合格标识，品名、产地、采收日期 中药饮片-是否有品名、规格、产地、生产商、生产批号、生产日期 直接接触药品的包装材料：是否标明品名、规格、药包材注册证号、生产商、生产批号、生产日期、贮存要求等信息4.物料合法性物料合法性 中药提取物-是否有备案编号、生产企业、生产批号、生产日期、有效期 药用辅料：是否标明品名、规格、批准文号、生产商、生产批号、生产日期、有效期、贮存要求

14、等信息 印字包装材料：是否与批准的内容一致（核对仓库保存的说明书样稿）4.物料合法性物料合法性l查供应商名单：是否来自经批准的供应商（核对仓库保存的合格供应商目录）l是否有与该企业生产品种无关的物料、包装材料、产品（可能的非法生产） 随机选取与被检查品种相关的物料，记录品名、产品随机选取与被检查品种相关的物料，记录品名、产品代码、批号、入厂编号、批准文号、供应商等信息，代码、批号、入厂编号、批准文号、供应商等信息，进一步核查供应商档案和入厂检验、放行情况，进一步核查供应商档案和入厂检验、放行情况，可疑可疑物料必须进一步核查！物料必须进一步核查！5.入库管理入库管理l查接接收SOP：物料运输条件

15、确认，入库前外部清洁和检查，核查物料与订单一致性，核查供应商l 接收记录：是否均有记录，是否编制唯一的代码和进厂批号，记录内容是否完整、准确，是否来自合格供应商（与合格供应商名单核对）l麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品是否双人验收入库（查接受记录）6.取样管理取样管理现场抽查相关的物料l已取样的物料是否重新包装，是否加贴取样标识（品名、批号、取样日期、取样人、取样数量）l取样是否符合以下原则：抽样单元数是否符合-n3时，每件取样；3n300，按n1件随机取样；n300，按n/2+1件随机取样（清查加贴取样证包装数），核查已取样的包装是否有打开痕迹，清点包装内物

16、料数量（是否真正取样）7.储存管理储存管理现场抽查相关物料l物料标识：是否有标明物料名称、代码、接收批号、有效期（复验期）的标识l色标管理：未放行物料、产品是否有待验标识（黄色）；已放行产品是否及时悬挂或者粘贴合格标识（绿色），每件是否有合格证（核对质量部门签发的仓库检验报告书、放行单）l定置管理：是否根据物料接受批号分批有序定置储存，五距要求7.储存管理储存管理l原辅料是否按照物料有效期（复验期）贮存l切割式标签或者其他散装印刷包装材料是否置密闭容器储运l麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、药品类易制毒化学品是否专库（柜）存放，是否有报警装置，是否双人双锁管理7.储存管理储存管理

17、l大宗液体物料：是否经检验合格放行后与现有库存混合，贮存容器及其进、出料管路是否有标识（查质量部门签发的仓库检验报告书、放行单，核对接受记录）l室外存放的物料容器标识是否清晰，开启和使用前是否适当清洁（查sop，打开检查放料口是否清洁）7.储存管理储存管理l不合格物料、成品是否每件包装均有醒目的标识（红色），是否在隔离区内妥善保存l召回、退货产品是否按生产批号和退货来源，在隔离库（区）定置存放，标识明显，是否按品种、批号和来源建立退货记录l每批物料、产品是否有标明入库、出库数量、流向（如用于生产产品的名称、生产批号）的货位卡，账（出入库台账）、货（物料、产品）、卡(货位卡)是否相符8.出库管理

18、出库管理l物料、包装材料是否凭批生产指令、批包装指令发放（核对货位卡出库情况与批指令品名、供应商、批号、日期的一致性）；l发放的物料、产品是否经放行审批（核对质量部门签发的质检报告、放行单日期）l退货产品重新发放是否经过质量评估（核对质检报告、质量评估报告日期）l车间退回的物料包装是否符合储存和重新使用的要求（四）公用系统现场检查要点（四）公用系统现场检查要点l1.空调净化系统： 原理 运行和初、中效过滤器更换 消毒 l2.纯化水制备和分配系统 制备原理 储存分配 在线监测 运行记录 岗位监测 清洁和消毒 1.空调净化系统空调净化系统lHVAC系统的基本原理l系统运行 是否监测初、中效过滤器压

19、差，是否明确标识过滤器初始压差，现场显示压差是否符合规定；是否在线监测送风、回风温湿度，现场显示温湿度是否符合规定（查现场和sop） 监测仪表量程和精度是否符合要求，是否经过校准并在有效期内（查校准标识） 是否按照sop规定建立运行记录，记录运行起止时间，并定时记录上述运行参数 机组是否漏风 空调机组停止运行期间是否关闭新风阀门 生产进行期间空调机组是否运行！ 1.空调净化系统空调净化系统l初中效过滤器更换:检查更换记录与系统sop核对 是否按规定及时更换（定期或者2倍初始压差）l系统消毒：检查消毒设备和消毒记录 是否配备相应消毒设备，设备能力是否满足要求 是否建立消毒记录，详细记录消毒起止时

20、间，消毒设备流量或消毒剂用量，被消毒区域温度、湿度数据等关键信息 2.纯化水制备和分配系统纯化水制备和分配系统l纯化水制备原理l制备储存分配 多介质过滤器、活性炭过滤器、反渗透膜及其管路是否有压力监测，是否有反洗装置 二级反渗透以后储罐、分配管路、阀门材质是否符合卫生要求（查标号，核对材质证明，至少为304L不锈钢材质） 纯化水储罐是否安装经完整性测试合格的疏水空气过滤器，并定期更换（查过滤器档案和更换记录） 2.纯化水制备和分配系统纯化水制备和分配系统 纯化水分配是否采取循环方式（检查送水、回水管路），管路是否有盲管（车间检查时观察是否有超过管径3倍的单向管路）；是否在管路最低点（一般送水泵

21、处）设置排空口，是否有不能排空的管路 送水管路设置的紫外线杀菌器能否显示使用时间，是否按规定（2000小时）更换紫外灯管（查更换记录，并与运行记录对照） 送水、回水管路是否设置取样口 2.纯化水制备和分配系统纯化水制备和分配系统l在线监测 是否对反渗透装置、送水、回水的电导率、流量进行在线监测（查设备） 电导率不合格的纯化水是否能够自动排放（查制水设备功能和排放管路） 相关仪表是否经过校准并在有效期内（查校准标识）l 运行记录 是否建立运行记录，详细记录系统运行起止时间，多介质过滤器、活性炭过滤器、反渗透膜压力，反渗透装置、送水、回水的电导率、流量，紫外灯管使用时间等参数2.纯化水制备和分配系

22、统纯化水制备和分配系统l岗位监测 是否定时监测对送水、回水电导率、酸碱度（查仪器、试剂配备和岗位监测记录，结合运行sop规定），岗位操作人原是否具备相应监测能力（现场对操作人提问有关知识，现场操作演示并记录数据对比） l清洗和消毒 是否配备清洗、消毒设备：用于系统清洗的备用储罐，消毒设备（臭氧发生器及连接过路和接口，巴氏消毒蒸汽管道、耐压夹层储罐、温度检测仪表） 是否按规定定期清洗、消毒（清洗、消毒记录，核对相关sop） （五）生产车间现场检查要点（五）生产车间现场检查要点l1.厂房布局和环境监测l2.洁净区人员着装和卫生规范l3.物料转运l4.辅助间（洗衣间、洁具清洗存放间、器具清洗存放间、

23、原辅料暂存间、中转站、模具间、中控室等l5.生产操作l6.外包间l7.清场和设备清洁1.厂房布局和环境监测厂房布局和环境监测l青霉素类高致敏药品生产是否采用专用、独立的厂房和设施、设备；-内酰胺类、激素类、细胞毒性类等高活性药品是否使用专用设施、设备，上述高活性药品的空气净化系统排风是否经净化处理（检查、了解生产品种，结合工艺布局图核查）l是否根据所生产产品的工艺要求设立必要的辅助、生产操作间，操作间是否发生增加、减少或者布局调整等变更（结合工艺布局图现场检查）l人员进入洁净区的更衣通道（换鞋、更衣、缓冲）是否单独设置，更衣间是否按气锁方式设置（联锁），是否配备洗手（更衣间前段）、手消毒设施（

24、注意消毒液标识）1.厂房布局和环境监测厂房布局和环境监测l是否设置专门的物料入、出通道和废物通道（缓冲间或者传递窗），通道是否具备气锁功能（联锁）l洁净区顶棚、地面、墙壁是否平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，易于清洁，注意进入洁净区的管道及洁净区内的灯具与墙壁、顶棚间缝隙是否密封（现场检查）l洁净区与一般区压差是否不低于10帕（定时监测并记录），产尘间（称配、粉碎、整粒、压片等）与其他洁净区是否保持负压（5帕），同时注意低压间与一般区的压差（现场检查），是否达到D级洁净区要求2.洁净区人员着装和卫生规范洁净区人员着装和卫生规范 检查人员进入洁净区更衣操作规程，观察操作人员着装

25、和操作情况l 是否佩戴手表、首饰、假睫毛和涂抹化妆品l头套是否将头发遮蔽，口罩是否将口鼻、胡须遮盖，是否穿规定的工作服和鞋子l 是否裸手接触药品或与药品接触的包装材料、设备表面l生产区更衣柜、现场是否有与生产无关的物品（饮食、烟酒、个人药品等）3.物料转运物料转运 检查物料进入洁净区的操作规程和有关记录，询问操作人员，观察人员操作、现场原辅料包装和标识l原辅料、包装材料进入前是否进行必要清洁，尽量脱去外包装（及时加贴标签）l原辅料、包装材料是否经过一定时间自净（缓冲间）或消毒（传递窗）后再进入洁净区l接收人员是否核对物料标签与批生产指令、合格证的一致性l易起尘的物料、中间产品、待包装产品是否采

26、用密闭方式转运4.洗衣间洗衣间l带洗涤的洁净服、工作鞋是否有编号，已清洁消毒的洁净服是否有包装并标明清洁消毒日期和有效期l洗衣机排水管设置是否有利于洗涤水排空l是否有洁净服消毒设备l洁净服、工作鞋是否在同一设备同时洗涤（查sop，现场观察人员操作）l是否使用液体洗涤剂（查sop，查现场有无洗衣粉）l洁净服是否按规定周期清洗消毒（随机抽取洁净服编号，对照sop，检查洁净服清洗、消毒记录），4.洁具清洗存放间洁具清洗存放间l洁净区使用的拖把 、抹布等洁具材质是否易脱落纤维l不同使用用途的抹布（墙壁、地板巾，设备外巾，设备内壁巾）颜色是否有明显区别，是否分开洗涤，是否划区域分开存放4.器具清洗存放间

27、器具清洗存放间l清洗操作间和工器具存放间是否分开设置，是否有足够的空间便于清洗操作和器具分类存放l是否配备适当的清洗设备（如喷枪、清洗机），清洗池面积是否适宜对设备、器具（特别是大型）的清洗操作l清洗剂是否对设备、器具造成污染（现场是否有洗衣粉、洗洁精等成分不明的清洁剂）4.器具清洗存放间器具清洗存放间l是否严格按照清洁操作规程规定对设备进行清洗（对照sop和清洁记录，现场观察操作，或询问相关人员，注意使用的清洁剂及浓度，冲洗次数及时间，淋洗次数及时间）l是否配备设备清洗后及时干燥的设备（烘箱、洁净压缩空气）l已清洁设备、清洁是否洁净、干燥并有清洁标识（清洁日期、有效期）l不易彻底清洁的设备部

28、件（滤布、除尘滤袋、接料布袋）是否有编号并按品种专用（检查使用记录）4.原辅料暂存间原辅料暂存间l是否有足够空间存放生产用物料l物料是否每件贴有标签（品名、物料代码、批号、有效期、合格标识），是否按品种批号定置存放l暂存的多次使用的物料是否有适当包装，是否净料货位卡并及时记录流向，做到卡、物相符l是否定时监测房间温湿度，温湿度是否符合规定要求4.中转站中转站l是否有足够空间存放中间产品、带包装产品l存放的物料、产品是否每件物料内外包装是否均贴有标签（标明产品或物料名称、规格、批号、数量、储存期和生产工序）l是否按品种、规格、批号分开定置存放l是否根据中间控制结果放行，是否建立进出中转站的交接记

29、录（查温湿度，温湿度是否符合规定要求检验报告和交接记录）l是否定时监测房间温湿度，温湿度是否符合规定要求l不合格物料是否每件有醒目标识，并隔离存放4.模具间模具间l模具是否按照品种、规格分开存放并有标识l使用过的模具是否清洁并用适宜的方法保存l是否制定模具采购、验收、保管、维护、发放及报废应当相应操作规程并有相应记录，记录是否与实物相符4.中间控制化验室中间控制化验室l是否配备了与中间控制项目相适应的检测仪器 ，仪器是否经过校准，精度、量程是否符合要求（ 固体制剂：快速水分测定仪、崩解仪、片剂碎脆度仪、电子天平；液体制剂：ph计、密度计等l操作人员是否经过相关培训并具备实际操作能力（询问，观察

30、操作，必要时要求模拟操作）5.生产操作生产操作l检查技巧l生产批号编制和生产日期确定l生产批量l各生产工序的基本要求检查技巧检查技巧l按照各剂型工艺流程顺序进行动态检查，对照操作sop和现场操作情况检查：生产批号和生产日期确定原则，生产人员操作规范性，关键工艺参数和中间控制的执行情况，批生产记录规范性、及时性和可追溯性；设备使用记录和仪表校准；现场偏差处理。生产批号编制和生产日期确定生产批号编制和生产日期确定检查批生产指令、批生产记录、生产状态标识，核对生产批号编制和生产日期确定的sopl固体、半固态制剂是否以在成型或者分装前使用同一台混合设备一次混合所产生的均质产品为一批l液体制剂以灌装（封

31、）前经最后混合的药液所生产的均质产品为一批 每批药品是否均编制批号并保持批号的可追溯性 生产日期是否不迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期生产批量生产批量检查批生产记录投料情况，检查最终混合设备的容量l实际生产批量是否符合生产工艺规程规定l使用的最终混合设备生产能力是否与生产批量匹配 各生产工序的基本要求各生产工序的基本要求l称量是否在专门设置的称量单元进行；用于称量的衡器是否经过校准，其量程和精度是否符合被称量物料要求；料铲是否经过清洁并按物料品种专用；称量数据是否及时记录（原始性），数据是否经过复核并有复核记录；是否每次只称量一个品种所需原辅料，称量后的物料是否按批次集中存放

32、并有标识；每批投料量是否符合工艺规程规定（必要时复称）l称量、粉碎、混合等产尘工序操作时，是否开启除尘设备，操作间是否有粉尘飞扬；干燥设备进风是否经净化处理各生产工序的基本要求各生产工序的基本要求l关键工艺参数（时间、温度、压力、加料顺序）是否定时监测并记录，设备监测仪表显示的参数是否符合规定l生产中间控制检查是否按规定进行，检查是否有操作规程并按规程操作并及时记录，结果是否符合规定（现场复测检查记录数据真实性）l每个操作间是否只生产同一批次的一种产品，生产中操作间或者设备是否悬挂生产状态标识（品名、规格、批号） 各生产工序的基本要求各生产工序的基本要求l批生产记录：检查操作现场的生产记录，记

33、录是否具备规范性、及时性、真实性、可追溯性 生产现场是否只有一份空白生产记录 批生产记录的内容是否与工艺规程一致 是否将生产操作开始、结束时间，操作步骤执行情况，关键工艺参数执行情况，中间控制结果等信息及时记录，记录是否准确（必要时核对）记录的原辅料、包材等信息是否具备可追溯性，是否每页都记录产品名称、规格、批号各生产工序的基本要求各生产工序的基本要求l是否及时填写设备使用日志，记录内容是否包括生产产品名称、批号，使用起止时间，是否包括设备维护、维修、确认、验证、清洁等信息l偏差处理：生产操作中出现偏离工艺参数、关键中间控制结果超标、违背操作规程等偏差，操作人员是否立即采取措施，及时报告岗位主

34、管，及时计入生产记录并按照规定报质量管理部门处理l关键工序生产操作结束后是否按规定进行物料平衡计算并记录6.外包间外包间l包装前是否核对待包装产品和所用包装材料的名称、规格、数量、质量状态并记录；l是否对电子读码机、标签计数器功能进行检查并有记录l外包间或包装线是否有标识标明产品名称、规格、批号和批量的生产状态l每个包装间是否只生产一个批次的产品。6）外包间）外包间l是否按规定定时进行中间控制检查（外观、完整性？、打印信息），抽查已包装产品包装质量l产品分装、封口后是否及时贴签；未能及时贴签时是否采取避免发生混淆或贴错标签的措施l操作结束是否及时待包装产品、印刷包装材料以及成品数量物料平衡计算

35、l已打印批号的剩余包装材料是否由专人负责全部计数销毁，并有记录l批包装记录6）外包间）外包间l批包装记录: 生产现场是否只有一份空白批包装记录 批包装记录的内容是否与工艺规程一致 是否附有所用印刷包装材料的实样，并印有批号、有效期及其他打印内容l对特殊问题或异常事件是否及时记录，报告并按偏差处理7）清场和设备清洁）清场和设备清洁l设备的按照位置是否有利于对设备进行清洁l设备内表面是否光滑、平整有利用清洁l每一工序结束后是否及时清场并填写清场记录l已清场的操作间是否遗留与下批产品无关的物料、产品和文件l生产结束后是否按照清洁sop及时对使用过的设备进行清洁l已清洁设备是否有标明清洁日期和有效期的

36、标识，设备是否保持洁净干燥（检查难以清洁的内表面，打开管路阀门检查是否有积水）（六）质检室现场检查要点（六）质检室现场检查要点l1.检验样品管理l2.物料、成品检验的基本要求 l3.校准管理l4.物料、成品检验核查要点l5.洁净环境监测l6.纯化水监测l7.持续稳定性考察l8.留样管理1）检验样品管理）检验样品管理 检查样品接收室、有关化验室存放的样品标识，检查取样操作规程和记录、样品接收分发规程和记录，检查取器具和处理方法，检查样品保管设施，重点检查：l盛放样品的容器是否贴有标签（样品名称、批号、取样日期、取自哪一包装容器、取样人），是否与取样记录、接受记录内容一致。从接受记录随机抽取一批物

37、料、成品记录品名、规格、批号信息，以备下一步追溯性检查1.检验样品管理检验样品管理l是否明确具备取样资格的人员，核查取样记录是否按照规定执行l是否配备适宜的取样工具（现场查）；使用后的取样工具是否及时清洁、灭菌（查清洗灭菌记录，核对灭菌设备使用日志）；已清洁灭菌的取样器具是否洁净（微生物取样器具是否采用无菌包扎方式保存），是否有标识（清洁灭菌日期，有效期）l是否配备安全的样品储存设施和冷藏设施（微生物限度）2.物料、成品检验的基本要求物料、成品检验的基本要求 l成品、原料、药用辅料检验项目至少包括国家药品标准全部项目关于印发加强药用辅料监督管理有关规定关于印发加强药用辅料监督管理有关规定的通知

38、的通知(国食药监办2012212号)，限度不得低于国家药品标准l药包材应当按注册标准全项检验山东省直接接触药品的包装材料和容器管理办法（试行）每批索取供应商全检报告，至少每年一次全检l除生物检测项目外成品不得委托检验，原料药、药用辅料使用频次较少的大型仪器（原子吸收，气、液质联，部分特殊色谱检测器）检验项目，委托检验需经市局备案3.校准管理校准管理 现场检查时抽取部分检查衡器、量具、仪表、记录和控制设备、仪器等计量器具校准信息，核对校准管理规程、校准计划、校准台账、检定证书、校准报告和标识l是否建立年度校准计划（校准有效期和下次校准日期）l内部校准是否建立校准操作规程，是否有校准记录和报告，外

39、部检定是否有检定证书（伪造校准、检定标识？），是否使用标准计量器具校准（本身是否经过检定）l校准的项目、量程是否适用实际使用范围4.物料、成品检验核查要点物料、成品检验核查要点l批检验记录l天平室l理化检验室（含试剂管理）l普通仪器室l精密仪器室l对照品管理l标准溶液室l微生物限度检查室（含菌种管理）批检验记录批检验记录 提取拟检查批次样品的检验原始记录，检查l 可追溯信息完整性：检验日期，操作人员和复核人签字（必要时核对笔迹），所用的仪器或设备的型号和编号，所用的试液和培养基的配制批号；对照品或标准品的来源和批号（或者对照品溶液配制批号），所用动物的相关信息；必要的环境温湿度l 检验项目、检

40、验方法是否与国家药品标准一致（全检？） 批检验记录批检验记录l记录数据是否具备原始性，计算过程是否完整，结果是否准确（含有效数字修约）l红外、原子吸收、气相、液相等检验项目是否附有原始图谱对照、样品和适用性检查的原始图谱；图谱是否包含仪器、样品信息和检验、打印日期、文件保存路径等信息；是否进行了系统使用试验 根据记录追溯性信息对相关实验室进行以下关联性检查，发现可能的伪造检验记录或者记录缺失！天平室天平室l是否安装调节温湿度的设施，温湿度是否定时监测并记录，放置太平的台面是否稳固l天平的量程、精度是否与被称量样品、对照品相适应，是否经过校准l天平型号、编号是否与被检查样品检验记录一致；使用日志

41、是否记录相关样品、对照品、试剂称量信息理化检验室理化检验室l追溯所用试液的管理：相关试液是否贴有与检验记录一致的标签（品名、配制批号、配制日期、有效期、配制人）；是否有相应批号的试液配制记录，配制日期是否与检验日期匹配，配制量是否与实物存量、消耗量匹配l需避光试液、强碱性试液是否使用相应容器存放；毒性试液是否安全存放理化检验室理化检验室l由试液配制记录追溯试剂管理：相应试剂是否有接受记录和使用记录，是否标记接受日期和首次开口日期，试剂剩余量是否与使用记录匹配；毒性试剂是否安全储存和称配l是否配备与检验项目匹配的玻璃仪器（样品提取、砷盐检查、二氧化硫残留）和经校准的计量器具l产生有毒、刺激性气雾

42、的试验是否在专门设计的毒气橱内操作普通仪器室普通仪器室l ph计、电导率仪、总有机碳测定仪、旋光仪等普通仪器操作室是否有温湿度调节设施l烘箱、马福炉等产生高温仪器的操作室是否能够通风降温l仪器是否经过校准，是否建立使用日志、维护保养记录l使用日志记录的药品信息及检验日期是否与检验记录一致精密仪器室精密仪器室l环境和设施l使用、维护保养、校准记录l气相、液相色谱仪l红外分光光度计l原子吸收分光光度计l对照品和对照药材管理精密仪器室精密仪器室l环境和设施：是否配备温湿度调节设备并定时监测记录，存放仪器台面是否稳固防震l使用、维护保养、校准记录：是否建立仪器使用日志、维护保养记录；使用日志记录的药品

43、信息及检验日期是否与检验记录一致；是否有校准标识l气相、液相色谱仪 仪器型号、编号是否与检验记录一致，仪器型号是否与检验方法相适应（如梯度洗脱） 所用溶媒是否为色谱纯级精密仪器室精密仪器室 是否配备与检验方法相适应的色谱柱，色谱柱是否有编号并建立使用记录 是否配备与检验方法相适应的检测器 工作站储存的原始图谱是否与检验记录图谱信息一致（进样时间、样品批号、操作人、色谱峰面积和保留时间等） 电子数据修改、保存日期是否与检验记录矛盾l红外分光光度计 是否配备被检验样品的标准图谱（最新版） 精密仪器室精密仪器室 是否配备使用前校准用聚苯乙烯膜l原子吸收分光光度计 是否配备与检验项目匹配的检测光源、标

44、准物质、原子化器，仪器是否安装排风装置 是否配备样品处理设备（如硝解），硝解操作是否在是否在通风处内进行 工作站储存的原始图谱是否与检验记录图谱信息一致（检验时间、样品批号、操作人、色谱峰面积和保留时间等），是否每次检测均绘制标准曲线对照品管理对照品管理 追溯对照品接收、保存、使用记录和实物，重复使用的对照品溶液配制、使用记录；检查工作对照品制备、检定规程和记录l 对照品接收、保存、使用记录中对照品信息是否与检验记录和库存实物一致，是否帐物相符l对照品是否有适当的标识（名称、批号、首次开启日期、含量或效价），储存条件是否符合要求对照品管理对照品管理l自制工作对照品，是否制备、鉴别、检验、批准、

45、贮存的操作规程、质量标准并有记录，是否用法定对照品标化，并确定有效期l对照品、标准品溶液重复使用的，是否建立配制、使用记录，并通过稳定性考察确定其贮存条件、保存时间标准溶液室标准溶液室l待用的滴定管、移液管是否清洁，是否有破损，是否经过校准l是否配备控温设施，确保滴定操作中能够将温度控制在202（查温湿度监测记录）l追溯滴定液配制标化（复标）记录和使用记录，配制日期是否与检验日期匹配，配制量是否与实物存量、消耗量匹配，使用记录相关信息是否与检验记录一致标准溶液室标准溶液室l是否使用基准试剂对滴定液进行标化l需避光保存的滴定液是否使用棕色瓶盛放，碱性滴定液是否采用适当的容器和方式存放；是否有沉淀

46、、浑浊等变质现象；毒性溶液是否安全储存l标准液、滴定液容器是否有标签标明品名、浓度、校正因子、最后一次标化的日期和有效期微生物限度检查室微生物限度检查室l菌种管理l培养基管理l微生物室布局设施l微生物限度检查方法学验证l培养室设施设备 关注微生物限度检查结果为0！微生物限度检查室微生物限度检查室l菌种管理：根据微生物限度检查记录阳性菌编号信息进行追溯性检查： 查菌种使用记录记录的菌种编号、发放日期、流向信息是否与检验记录一致 查菌种传代记录、菌种接收记录，是否与所使用菌种信息一致，使用的菌种是否不超过5代 查菌种灭活记录和灭菌设备使用日志，使用后的菌种是否及时灭活微生物限度检查室微生物限度检查

47、室l培养基管理：根据微生物限度检查记录配制批号信息进行追溯性检查： 培养基配制记录、使用记录记录的培养基批号和发放日期、数量是否与检验记录一致，配制的培养基每一包装是否有标识且裝量是否适宜，是否冷藏存储 根据培养基配制记录的干粉培养基批号信息核查干粉培养基储存条件、接收记录、适用性检查情况：微生物限度检查室微生物限度检查室 干粉培养基产地批号是否与配制记录一致，接受、使用、结存数量是否匹配，是否按说明书条件储存 本批干粉培养基是否进行适用性检查（检查适用性检查记录，追溯核查所用大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉菌种相关记录） 微生物限度检查室微生物限度检查室l微生物室

48、布局设施：洁净级别是否符合C+A要求（查确认报告和日常监测报告）；是否分设微生物限度检查室和阳性菌室两个操作间；阳性菌室是否设置直排风，是否配备生物安全柜l微生物限度检查方法学验证：品种微生物限度检查法是否经过验证（查验证报告，核查相关培养基、菌种记录）l培养室设施设备： 细菌培养箱、霉菌培养箱数量是否与所生产品种相适应；是否配备不间断电源 微生物限度检查室微生物限度检查室 检查培养箱使用日志、培养皿入出箱记录，检查样品名称、批号信息是否与检验记录一致，核查培养时间是否符合药典规定（5天、3天） 从使用日志、培养皿入出箱记录选取尚未出箱的样品（口服）进行核查：培养温度是否符合细菌及控制菌为30

49、35，霉菌、酵母菌为2328；核查培养物细菌、霉菌培养皿数分别为8个（其中2个阴性对照）；控制菌培养基管为3只（1只阴性、1只阳性）5.洁净环境监测洁净环境监测 检查洁净区环境监测操作规程、监测报告和记录，检查环境监测回顾分析报告：l 洁净环境监测是否包括洁净生产区、洁净取样间和微生物室，监测结果是否GMP要求l是否按照检查操作规程的规定定期检测l是否根据监测结果对洁净区微生物监测结果进行回顾分析，是否根据监测结果设置洁净区尘埃粒子、微生物监测的警戒限、纠偏限l微生物监测结果明显优于标准规定的，抽取部分检验记录按照微生物限度检查室的方法进行真实性核查！6.纯化水监测纯化水监测 饮用水、纯化水监

50、测规程、记录和报告，检查纯化水回顾分析报告l饮用水是否每年至少按照国家生活饮用水标准检验1次（查检测报告）l是否按照监测规程对纯化水、注射用水储罐、总送水口、总回水口和各用水点进行定期取样全检l是否对水质监测结果进行定期回顾，是否根据水质回顾结果建立微生物污染的警戒限度、纠偏限度。7）持续稳定性考察）持续稳定性考察 检查考察方案、考察台账、检验原始记录，核查稳定性考察设备、样品及其台账l正常生产品种的每种规格、每种内包装形式、每个生产批量是否每年至少考察一批l重大变更或重大偏差的产品、工艺验证批产品否进行稳定性考察l用于持续稳定考察的设备是否配备温湿度自动检测、记录由装置不间断电源供电7.持续

51、稳定性考察持续稳定性考察l持续稳定性考察样品的贮存条件是否符合药典规定的标准条件（温度202、相对湿度60%5%，或者温度302、相对湿度65%5% ）l从定性考察台账随机选取一批样品，对照样品台账、样品实物和检验记录，核查取样数量、检验时间间隔和检验项目是否符合方案规定，是否具备可追溯性，必要时进行检验情况的追溯性、真实性核查8.留样管理留样管理 检查留样室布局和留样实物，核对留样台账和留样观察记录l留样室面积是否与生产规模相适应，是否根据物料、产品的储存要求设置常温、阴凉或则冷藏留样室，留样室温湿度是否符合要求l成品是否每批(包括不同包装形式)均有留样，留样量是否能够完成两次全检留样，成次

52、包装的是否每次包装至少保留一件最小市售包装的成品8.留样管理留样管理l原辅料是否每批都有留样，留样量是否至少满足鉴别的需要，是否使用模拟包装留样l是否每年对留样进行一次观察并有记录l产品留样是否至少保存至药品有效期后一年；原辅料留样是否至少保存至产品放行后二年（七）变更控制（七）变更控制l1.变更管理流程l2.变更关键人员l3.变更关键设施设备l4.改变生产车间（地址）l5.变更关键物料供应商l6.变更生产批量2.变更关键人员变更关键人员l资质：资质：检查学历、职称原件，核查工作经历 生产管理负责人生产管理负责人是否具有药学或相关专业本科以上学历，或者中级以上专业技术职称或执业药师资格，三年以

53、上药品生产和质量管理经验，一年以上的药品生产管理经验质量管理负责人是否质量管理负责人是否具有药学或相关专业本科以上学历，或中级以上专业技术职称或执业药师资格，五年以上药品生产和质量管理的实践经验，一年以上药品质量管理经验。2.关键人员变更关键人员变更 质量受权人质量受权人是否具有药学或相关专业本科以上学历，或中级以上专业技术职称或执业药师资格，五年以上药品生产和质量管理经验，从事过药品生产过程控制和质量检验工作l履职能力：履职能力：提问、查任命文件培训档案、核查相关文件、记录，核查监管部门批准文件 提问与其职责相关的岗位职责、管理规定等知识，判断是否具备履职能力 检查培训档案签到表和培训内容，

54、核查上岗前是否经 2.关键人员变更关键人员变更 过培训，培训的内容是否与其岗位职责相适应 检查与其职责相关的文件、记录是否由其签字，核对签字日期与其任职时间是否矛盾，检查签字笔迹一致性，必要时与其本人笔迹核对，确定是否履相关职责l 是否在岗是否在岗核查劳动合同、工资发放、“五险一金”缴纳情况，必要时与其原工作单位联系确认是否真实在岗l备案：查市局备案表 查变更处理记录，核查验证方案、报告和相关操作规程和记录、工艺规程l纯化水系统变更：制水和储存设备更换，分配管路增加或调整，用水点增加或者减少再验证l空气净化系统：空调机组（风量）变更、消毒设施变更、送回风管路（布局、尺寸）变更、风口位置调整、洁

55、净区面积增加或者减小再验证l关键生产设备：功能原理发生改变操作规程等文件是否相应报告，设备是否确认，生产工艺是否再验证l变更是否报市局备案，变更涉及的操作规程、工艺规程及其记录是否相应修订，变更后首批（或验证批）产品是否进行稳定性考察3.变更关键设施设备变更关键设施设备4.改变生产车间（增加生产品种）改变生产车间（增加生产品种）改变生产车间生产场地的改变增加生产品种引进新产品（包括注册试产），认证未申报产品恢复生产l是否按照商业化批量进行至少连续三批的生产工艺验证（查验证方案、验证报告和记录）l工艺验证批次是否纳入持续稳定性考察方案（核查持续稳定相考察方案、台账、报告、记录和现场实物）4.改变

56、生产车间（增加生产品种）改变生产车间（增加生产品种）l是否根据验证批量、验证结果制定新增品种的生产工艺规程l改变生产地址的变更，是否经省局批准（查药品生产许可证副本、生产批件，药品注册补充申请批件）l是否评估新增加品种对生产设备原清洁操作规程的影响，必要时是否重新进行清洁验证5.变更关键物料供应商变更关键物料供应商 关键物料：原料药、中药提取物（中成药国家药品标准的处方项下载明，并具有单独国家药品标准，且用于中成药投料生产的挥发油、油脂、浸膏、流浸膏、干浸膏、有效成份、有效部位等成份。不包括：中成药标准中附有具体制法或标准的提取物）、药用辅料、直接接触药品的包装材料。 查供应商档案，核查相关资

57、质、记录、报告l是否有药品注册批准证明文件（原辅料）、药包材注册证，是否有相应范围药品生产许可证有效期！5.变更关键物料供应商变更关键物料供应商l中药提取物是否按照关于加强中药生产中提取和提取物监督管理的通知（食药监药化监2014135号）进行生产、使用情况的备案（查备案文件和资料）l是否进行了小批量试制，试制药品是否进行了加速稳定性考察（含包材相容性试验），确认变更对成品的质量标准、检验方法没有影响（试制记录、检验方法确认报告、稳定性考察记录、报告）l是否对供应商进行定期进行质量评估或现场审计，审计内容是否涵盖相关物料质量管理体系（查现场审计报告）5.变更关键物料供应商变更关键物料供应商l是

58、否与供应商签订质量协议，明确质量标准、生产工艺及变更等质量要求和质量责任（查现场审计报告）l是否进行了商业批量的连续三批生产工艺验证，并对验证批次进行持续稳定性考察l供应商确定是否经质量管理部门批准，纳入涵盖供应商名单6.变更生产批量变更生产批量l 检查相应批量生产工艺规程和工艺验证方案、报告：是否制定了相应批量的生产工艺规程，相应批量是否经过连续三批的生产工艺验证l核查电子监管入库批次、数量与企业批生产记录、成品检验台账、成品入库台账、成品实物、成品发运记录（必要时核实销售单据），发现违法的批量改变 6.变更生产批量变更生产批量1）电子监管或者成品实物入库批次、数量多于企业记录：不按规定处方

59、量投料?使用非法原料药投料？非法的批次合并（改变生产批号）？没有批记录？伪造批记录？2）电子监管入库批次、数量少于于企业记录：未按规定设施电子监管3）电子监管入库日期早于药品生产日期：可能更改生产批号（规避提高后质量标准）七、缺陷项目汇总评估七、缺陷项目汇总评估l汇总检查缺陷：企业人员回避，各位检查人员提出发现的缺陷，组长汇总 缺陷项目：人员、厂房设施、设备、物料管理，操作、文件与GMP偏离，操作与文件、记录不一致l缺陷风险评估：按照关于印发药品生产现场检查风险评定指导原则的通知（食药监药化司201453号）对发现的缺陷项目评估七、缺陷项目汇总评估七、缺陷项目汇总评估 缺陷分类 严重缺陷严重缺

60、陷 对使用者造成危害或存在健康风险； 与药品GMP要求有严重偏离，给产品质量带来严重风险； 文件、数据、记录等不真实的欺诈行为； 存在多项关联主要缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统未能有效运行。 七、缺陷项目汇总评估七、缺陷项目汇总评估 主要缺陷：主要缺陷： 药品GMP要求有较大偏离，给产品质量带来较大风险； 不能按要求放行产品，或质量受权人不能有效履行其放行职责； 存在多项关联性一般缺陷，经综合分析表明质量管理体系中某一系统不完善 一般缺陷一般缺陷 非严重缺陷和主要缺陷，但偏离药品GMP要求的缺陷。l撰写撰写药品生产日常监督检查报告药品生产日常监督检查报告: 前言：检查日期、派出机关

61、、检查人员，检查方式、检查重点品种和内容现场检查的场所和核查的文件记录概要，企业陪同人员 既往监督检查缺陷整改情况：既往监督检查缺陷整改情况：详细列出已整改项和未整改项情况 本次检查发现的缺陷项目：本次检查发现的缺陷项目：列明不同风险等级缺陷项目数量和情况八、监督检查报告八、监督检查报告 需要说明的问题：需要说明的问题：注明委托检验实施情况，说明现场检查提取的证据和采取的控制措施 整改要求：整改要求：整改措施、整改期限、整改报告 检查组合议签字：检查组合议签字：检查组对报告内容进行审核讨论，组长根据合议意见修改，打印一式三份八、监督检查报告八、监督检查报告八、监督检查报告八、监督检查报告l宣读

62、报告：宣读报告：组长宣读药品生产监督检查报告，双方无异议的，检查人员、被检查单位负责人（或质量受权人）签字确认，并留存被检查企业一份l异议处理：企业提出异议，检查组认为合理的对报告进行相应修改；不能达成共识的，填写检查现场不能达成共识问题记录并由双方签字确认九、检查结果的处理九、检查结果的处理l发现违法行为线索：发现违法行为线索：系统深入调查，摸清性质、范围、危害后果、违法标的物等基本情况，制作现场检查笔录，提取、保留相关证据资料，立案查处l发现可疑物料产品：发现可疑物料产品：证据确凿的，采取查封、扣押的行政强制措施；质量可疑的，采取先行登记保存措施；提取相关文件、记录、视听资料等相关证据；需要检验的，抽样九、检查结果的处理九、检查结果的处理l有严重缺陷或有多项主要缺陷，不符合药品生产质量管理规范要求的，提请收回全部或相应生产范围的GMP证书，并按药品管理法第七十九条处理l不具备药品生产条件的，报请撤销药品生产许可证、医疗机构制剂许可证（或相应生产范围），同时注销企业相应药品GMP证书九、检查结果的处理九、检查结果的处理l主要缺陷或者多条一般缺陷未整改到位的，按照药品管理法第七十九条处理l 经检查发现存在安全隐患的药品，企业未按规定主动召回的，应责令召回并上报省局