葛长江教授： 醛固醇受体拮抗剂.ppt 北京医院

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1、首都医科大学附属北京安贞医院葛长江 教授 在在2020世纪世纪90 90 年代中后期，证实心衰发生、年代中后期，证实心衰发生、发展的根本原因与神经内分泌发展的根本原因与神经内分泌SNSSNS和和RAASRAAS被长被长期激活所致。神经内分泌的激活，短期内增加心期激活所致。神经内分泌的激活，短期内增加心排血量及外周阻力，以维持重要器官的血流灌注，排血量及外周阻力，以维持重要器官的血流灌注，但长期增高会引起血容量增加、电解质紊乱、心但长期增高会引起血容量增加、电解质紊乱、心律失常、心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，使律失常、心肌及血管间质胶原沉积和纤维化，使心力衰竭进行性恶化。心力衰竭进行性恶化。抑

2、制交感神经系统（SNS）和肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)血管紧张素原血管紧张素 血管紧张素转化酶 作用血管血管紧张素I作用肾脏 肾素增加外周阻力促进醛固酮释放，增加水钠潴留有效血容量减少1.引起心肌间质纤维化，即心肌重构2.促进生长，促进成纤维细胞增殖，引起心房、心室、大血管重构和血管周围组织纤维化，加速CHF恶化3.增加血管平滑肌细胞内Ca2+浓度，增加外周阻力，升高血压，加强其他缩血管药如儿茶酚胺类的作用，导致室性心律失常及猝死4.作用于血管内皮细胞，引起内皮功能不良，致血栓作用促进Na+、水潴留，及K+的排泄醛固酮在心血管系统作用醛固酮在心血管系统作用ESC Expertons

3、ensus Document on -blockers 一、经典的RAAS，醛固酮由肾上腺皮质球状带合成分泌醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径醛固酮是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径二、在心血管系统独立存在的醛固酮形成系统在心血管系统独立存在的醛固酮形成系统u人体内存在另一种高度特异性的血管紧张素转换酶chymase，一种糜蛋白酶样丝氨酸蛋白酶，作用于血管紧张素I的羧基末端His-Leu，使之转换成Ang; u 组织蛋白酶G、组织纤溶酶原激活剂通过非肾素途径直接分解血管紧张素原形成Angu 内皮素、血管升压素、儿茶酚胺、高钾、促肾上腺皮质激素、糖皮质激素、抗利尿激素、高脂

4、血症和血浆高密度脂蛋白降低等非Ang依赖的Ald 刺激因子，促进醛固酮的分泌在心血管系统独立存在的醛固酮形成系统u心脏、大血管、脑部等器官组织存在独立于经典RAAS之外的外周醛固酮形成系统，并以自分泌与旁分泌的形式在局部发挥作用; u长期ACEI治疗，体内生成的替代途径胃促胰酶转化途径占优势，这样导致肾素升高u与ACEI基因的多态性有关醛固酮逃逸：长期应用ACEI时，由于AI水平增高，人体可通过旁路（胰蛋白酶、组织蛋白酶和糜蛋白酶等）合成AII，进而增加醛固酮的分泌，这种现象称为“醛固酮逃逸”。与此类似，使用ARB类药物也存在这种现象。 心衰时，血中醛固酮浓度升高可为正常时的20倍，加之存在醛

5、固酮“逃逸”问题，因此心力衰竭患者在使用ACEI或ARB的基础上联合应用醛固酮受体拮抗剂，对于全面抑制RAAS系统是合理的。 心衰失代偿心衰失代偿- 醛固酮受体拮抗剂的应用？醛固酮受体拮抗剂的应用？ 螺内脂是醛固酮的竞争性拮抗剂，由于其化学结构与醛固酮相似，故可与醛固酮竞争靶细胞（肾远曲小管和集合管、心肌细胞、成纤维细胞及血管平滑肌细胞）内的醛固酮受体。一、螺内酯的利尿作用1、作用与体内的醛固酮水平相关，仅在体内醛固 酮水平升高时利尿作用才明显2、该药连续应用一段时间后，利尿作用逐渐减弱， 这可能与钠在尿中的丢失使近曲小管对钠的重 吸收增加所致；也可能因利尿使血量减少，刺 激醛固酮分泌，从而对

6、抗了其利尿作用的结果 3、作用弱，起效慢，维持久，是排钠效能最低的 利尿药二、防止心肌、血管纤维化与重塑三、参与抗心律失常的作用 螺内酯的抗心律失常机制： 1.抗心肌纤维化 2.减少室壁张力 3.减少血浆儿茶酚胺的浓度 4.纠正低钾、低镁血症四、减少缺血事件的发生 醛固酮水平的升高可引起左室功能不良的病人缺血事件的再发，其机制可能与内皮功能不良、低镁诱发冠脉痉挛、加重动脉硬化及降低HDL有关。作为醛固酮拮抗剂的螺内酯可以增加肾上腺素的摄取, 增加动脉的顺应性, 改善压力感受器功能, 改善内皮功能l口服螺内酯24h起效，经23d药效达到高峰，停药后药效可持续23d。l螺内酯及其代谢产物有90%以

7、上与血浆蛋白合，其代谢产物主要经肾脏排除AMI后并发心衰，且LVEF40%的患者亦可应用目前研究表明对于NYHA级也有疗效J Am Coll Cardiol 2009,54:e1-90醛固酮受体拮抗剂适用于NYHA 、级中、重度心衰患者指南禁忌症禁忌症肝、肾功能衰竭及高钾血症患者禁忌症禁忌症中、重度的糖尿病病人和轻、中度肾功能不全病者J Am Coll Cardiol 2009,54:e1-90指南l使用方法l螺内酯起始剂量10mg/d，最大剂量20mg/d，有时也可隔日给予。依普利酮（我国目前短缺）国外推荐起始剂量为25mg/d,逐渐加量至50mg/d.（四）副作用及注意事项（四）副作用及注

8、意事项u高血钾症u肾功能异常 故使用时，故使用时，患者的血肌酐浓度应在患者的血肌酐浓度应在176.8176.8（女性女性）221.0221.0（男性男性）molmol/L/L（2.02.02.5mg/dl2.5mg/dl）以下，血钾低于以下，血钾低于5.0 5.0 mmolmmol/L/L。且用药过程中要监测血钾与心且用药过程中要监测血钾与心电图的改变，以便及时发现并及早处理。电图的改变，以便及时发现并及早处理。副作用副作用（四）副作用及注意事项（四）副作用及注意事项u高血钾症u肾功能异常 开始治疗后开始治疗后3天和天和1周要各监测周要各监测一次，前一次，前3个月每月一次，以后每个月每月一次，

9、以后每3个月监测一次个月监测一次。血钾血钾5.5mmol/L应应停药或减量。停药或减量。副作用副作用 为减少心衰病人发生致命性高钾血症的危险，一旦开始应用醛固酮受体拮抗剂治疗应立即加用襻利尿剂，并停用钾盐。患者应避免食用高钾食物。注意事项注意事项l（1）与ACE抑制剂或AT1、ARBS合用有导致高钾血症的危险因此，卡托普利应75 mg/d，依那普利或赖诺普利10 mg/d。l（2）非甾体抗炎药或COX2抑制剂合用可引起肾功能恶化和高钾血症（特别是老年人）l（3）与去甲肾上腺素合用时，螺内酯可降低血管对去甲肾上腺素的反应；l（4）与地高辛合用可增加地高辛的半衰期，进而导致血浆地高辛浓度的升高，甚

10、至中毒。因此当两者合用时，应该减少地高辛的维持剂量和负荷剂量，并对患者进行认真的监测。l选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（eplerenone），对其他类固醇受体 (如雄激素、孕激素受体)的作用极小。因此，其性激素样的副作用较螺内酯为少。可有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，改善型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用发生率与安慰剂相似，耐受良好。对于高血压患者控制高血压、预防与靶器官损害相关的心血管疾病、改善高血压患者的预后等方面均具有显著效果。25入选人群：入选人群：l NYHA 或或 级的近期住院患者级的近期住院患者1663例例l随机分为安慰剂组和试验组随机分为安慰剂组和试验组l试

11、验组在试验组在使用使用ACEI 等药物等药物的基础上加用小剂量的基础上加用小剂量螺内酯（起始剂量螺内酯（起始剂量12.5 mg/d，最大剂量，最大剂量50mg/d) l随访随访2 2年年RALES试验试验（醛固酮随机评估研究）随机、双盲、对照研究26l死亡相对危险下降30%(P0.001)，l心源性死亡率减低31，l因心衰住院率下降35%(P0.0002)RALES试验试验研究结果研究结果RALES试验试验研究结果提示研究结果提示重度心衰患者在标准治疗的基础上，加用醛固酮受体拮抗剂螺内酯可以减少死亡风险。N Engl J Med，1999，341：70971728入选人群：入选人群：l LVE

12、F40%、有临床心衰或糖尿病证据，以及MI 14天以内的患者共6600例l随机分为试验组和安慰剂组l试验组应用新一代选择性醛固酮受体拮抗剂依普利酮（起始剂量25 mg/d，最大剂量50 mg/d）。l随访随访1 1年年EPHESUS试验试验（依普利酮急性心肌梗死 后心衰疗效和存活研究）随机、双盲、对照研究N Engl J Med，2003348：13091321 29全因死亡率相对危险降低15%(P=0.008)EPHESUS试验结果试验结果 N Engl J Med，2003348：13091321 30心源性猝死降低21%(P=0.03) EPHESUS试验结果试验结果 N Engl J

13、Med，2003348：13091321 31心血管死亡率和因心衰住院率降低13%(P=0.002) EPHESUS试验结果试验结果 N Engl J Med，2003348：13091321 32EPHESUS试试验验研究结果研究结果N Engl J Med，2003348：13091321 亚组分析结果表明, MI后37天内起始应用依普利酮组(n=1793) 与安慰剂组(n=1804)相比，全因死亡率相对危险下降23%(P=0.003) ，心源性猝死降低37%(P=0.002) ，心血管死亡率或住院率下降15%(P=0.01) ，心血管死亡率下降2%(P=0.009) 。而于814天内起始

14、应用依普利酮组，上述终点与安慰剂组均无显著差别。33伊普利酮在心梗后心衰患者中使用一样有效，并且早期（37天内）应用效果更佳。EPHESUS试试验验研究结果提示研究结果提示 N Engl J Med，2003348：13091321 34入选人群：入选人群：l入选2737例轻度心衰患者（NYHA I-）l随机分为依普利酮组或安慰组，且所有患者均给予标准的抗心衰治疗EMPHASIS-HF试验试验35l主要复合终点死亡和因心衰住院的风险，依普利酮组较之安慰组显著降低37%；l此外，全因死亡率降低24%，全因住院率降低23%，因心衰住院率降低42%。l亚组分析表明，在各种不同状况的患者中，依普利酮同样显示了对主要复合终点的有益影响，其结果与整个研究完全一致。由于有益结果的出现，该研究提前终止。高钾血症的发生率高，但无统计学上的显著差异。EMPHASIS-HF试验结果试验结果（一）循证用药（一）循证用药醛固酮受体拮抗剂治疗CHF肯定有效，证据水平上升为A级。醛固酮受体拮抗剂治疗心衰的范围扩大，使心衰患者绝大多数（NYHA- ）均有相应的适应征。依普利酮对无症状心衰及心衰症状较轻的患者有效，表明醛固酮受体拮抗剂在心衰预防中将发挥重要作用。（二）安全获益（二）安全获益依据临床特征（肾功能和电解质等），审慎合理选择用药，关注特殊病群联合用药的潜在风险，做到安全高效，早期获益和最终受益。谢谢！