第二次课人类染色体

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1、Network Optimization Expert Team医学遗传学医学遗传学第二次课第二次课 人类染色体人类染色体网络课程： 专业网站：医学遗传学与发育生物学教研室医学遗传学与发育生物学教研室Network Optimization Expert Team 18世纪末Theodor Boveri和 WRoux观察到细胞核内能够被染色的丝状体。称其为chromosome（希腊文：chroma=颜色，soma=体）随后通过实验证明可染色的小体，即染色体与遗传有关。细胞核中的细胞核中的DNADNA分子与分子与RNARNA、蛋白质共同组成的具有高级结构的核蛋、蛋白质共同组成的具有高级结构的核蛋

2、 白复合物。白复合物。有丝分裂间期：表现为伸展的染色质 (chromotin)，电子显微镜下可见有丝分裂中期：表现为染色体 (chromosome)，光学显微镜下可见Network Optimization Expert Team核小体：核小体：DNA+组蛋白组蛋白染色质染色质(螺线管螺线管)超螺线管超螺线管(+支架蛋白支架蛋白)染色体染色体(折叠压缩折叠压缩)全长全长5cm全长全长1m mmNetwork Optimization Expert Team染色体与有丝分裂染色体与有丝分裂Network Optimization Expert Team 染色体数目是物种的重要特征染色体数目是物种

3、的重要特征单倍体（单倍体（haploid):haploid):以以n n表示表示二倍体（二倍体（diploid):diploid):以以2n2n表示表示大鼠大鼠 40鲤鱼鲤鱼 104小鼠小鼠42果蝇果蝇 8水稻水稻 24Network Optimization Expert Team一、一、 人类染色体的基本特征人类染色体的基本特征 人类染色质的组成及结构人类染色质的组成及结构 细胞分裂过程中的染色体行为细胞分裂过程中的染色体行为 细胞分裂中期染色体形态结构及分类细胞分裂中期染色体形态结构及分类 人类染色体核型和组型人类染色体核型和组型 人类染色体带型人类染色体带型 染色体多态性染色体多态性

4、性染色质与性染色体性染色质与性染色体 Network Optimization Expert Team人染色体：数目和结构人染色体：数目和结构p二倍体：23对=46条体细胞：女46，XX；男46，XY生殖细胞：23，X；23，Yp分别来自父母：互称同源染色体Network Optimization Expert Team中期染色体的结构中期染色体的结构染色单体染色单体chromotid：一条染色体姊妹染色体姊妹染色体sister chromotids：刚复制完成的两条染色体,着丝粒相连着丝粒着丝粒centromere：连接染色单体，与纺锤体微管相连参与有丝分裂时的染色体运动，含卫星DNA初级缢

5、痕初级缢痕primary constriction：染色体臂与着丝粒的连接处长臂长臂q：依据着丝粒位置短臂短臂p：依据着丝粒位置次级缢痕次级缢痕secondary constriction：染色体臂上的缩窄处随体随体satellite：柄部为次级缢痕，参与核仁组织端粒端粒telomere：染色体臂的末端结构，维持末端稳定Network Optimization Expert Team中着丝粒染色体中着丝粒染色体亚中着丝粒染色体亚中着丝粒染色体近端着丝粒染色体近端着丝粒染色体端着丝粒染色体端着丝粒染色体染色体的四种类型：染色体的四种类型：依据着丝粒的位置依据着丝粒的位置Network Optim

6、ization Expert Teamu 遗传多态性的表现形式之一u 正常健康人群中存在的染色体的恒定的微小变异，包括结构、带纹宽窄和着色强度等。这些变异以孟德尔方式遗传，不引起显著的表型变化，称为染色体的多态性 主要表现：Y染色体长度变异；D组和G组近端着丝粒染色体的短 臂、随体、次级缢痕的变异；1、9、16号染色体次级缢痕的变异主要发生在结构性异染色质区域（不表达的基因），所以没有表型变化可稳定地遗传，所以可以作为个体的染色体标记，用于追溯染色体的来源（父方？母方？）；法医的亲权鉴定；种族研究 染色体结构的多态性染色体结构的多态性Network Optimization Expert Te

7、am 染色体性别：染色体性别：XXXX为女性、为女性、XYXY为雄性；受精时确定为雄性；受精时确定 生殖腺性别：第七周时原始性腺（生殖腺性别：第七周时原始性腺（gonadgonad）分化）分化存在存在Y Y：分化为睾丸（：分化为睾丸（SertoliSertoli细胞；细胞；LeydigLeydig细胞）细胞）不存在不存在Y Y：分化为卵巢（卵泡颗粒细胞；卵泡膜细胞，产生雌激素）：分化为卵巢（卵泡颗粒细胞；卵泡膜细胞，产生雌激素） 外生殖系统：由生殖腺决定外生殖系统：由生殖腺决定SertoliSertoli细胞产生抗细胞产生抗MulerianMulerian激素（激素（AMHAMH），促使），促

8、使MulerianMulerian管退化；管退化；LeydigLeydig细胞产生睾酮促使中肾管发育为雄性生殖管道细胞产生睾酮促使中肾管发育为雄性生殖管道无睾丸存在：中肾管退化，雌激素促使无睾丸存在：中肾管退化，雌激素促使MulerianMulerian管发育为女性生殖管管发育为女性生殖管道道 脑的性分化脑的性分化：第二性第二性征、行为，依赖于睾酮征、行为，依赖于睾酮Network Optimization Expert TeamY Y染色体如何决定性别染色体如何决定性别？XYXXNetwork Optimization Expert Team雌性多一条雌性多一条X X染色体染色体怎么办？怎么

9、办？X X染色体灭活：染色体灭活：XXXX基因型的个体（雌性）中，一条基因型的个体（雌性）中，一条X X染色体上的绝大多数基因被灭活的染色体上的绝大多数基因被灭活的现象，称为现象，称为X X染色体灭活，灭活的染色体灭活，灭活的X X染色体以异染色质形式存在染色体以异染色质形式存在Barr bodyBarr bodyn猫的一个控制毛色的位点位于猫的一个控制毛色的位点位于X X染色体，一对等位基因分别形成橙色和黑色皮毛染色体，一对等位基因分别形成橙色和黑色皮毛nXXYXXY型的雄猫型的雄猫表现出花斑毛色表现出花斑毛色Network Optimization Expert TeamX X染色体灭活的

10、特征染色体灭活的特征q早期胚胎中没有，而是随着发育的进行，早期胚胎中没有，而是随着发育的进行，灭活一条灭活一条X X染色体染色体q只出现在体细胞，生殖细胞中不存在灭活只出现在体细胞，生殖细胞中不存在灭活q灭活是随机的，有些是来自父亲的灭活是随机的，有些是来自父亲的X X染色染色体，有些是来自母亲的体，有些是来自母亲的q灭活是不可逆的，一旦在一个体细胞中灭灭活是不可逆的，一旦在一个体细胞中灭一条一条X X染色体，则这个细胞的后代均是该染色体，则这个细胞的后代均是该X X染色体被灭活：染色体被灭活：XXXX基因型的动物是两种细基因型的动物是两种细胞的嵌合体胞的嵌合体qN-1N-1原则：无论雌性、雄

11、性多于原则：无论雌性、雄性多于2 2条条X X染色染色体时，都被灭活，只保留一条有活性的体时，都被灭活，只保留一条有活性的q灭活是不完全的，有些基因可逃避灭活：灭活是不完全的，有些基因可逃避灭活：X X染色体数目异常仍然可以引起疾病染色体数目异常仍然可以引起疾病Network Optimization Expert Team表达父本或母本表达父本或母本Xist基因基因Xist RNA包被包被Xic，组蛋白，组蛋白H3-K9甲基化甲基化HP1介导的异染色质形成和介导的异染色质形成和DNA从头甲基化（扩散）从头甲基化（扩散）组蛋白去乙酰化，基因沉默组蛋白去乙酰化，基因沉默和和CpG岛甲基化岛甲基化

12、 维持基因沉默（甲基化）维持基因沉默（甲基化）microRNA介导的基因沉默介导的基因沉默染色质修饰：染色质修饰：-组蛋白组蛋白H3-K9甲基化甲基化-异染色质形成异染色质形成-组蛋白去乙酰化组蛋白去乙酰化 维持基因沉默：维持基因沉默：DNA甲基化甲基化原始内胚层细胞（体细胞）Network Optimization Expert Team（一）核型分析（一）核型分析（二）高分辨显带染色体（二）高分辨显带染色体（三）姊妹染色体交换的观察（三）姊妹染色体交换的观察（四）荧光原位杂交（四）荧光原位杂交四、染色体的观察方法四、染色体的观察方法Network Optimization Expert T

13、eam（一）核型分析（一）核型分析核型（核型（karyotypekaryotype）：）：根据染色体的相对大小、着丝粒的位置、臂的长短、随体的有无等特征，把一个体细胞中的全部染色体按一定顺序分组排列起来所构成的图象称为“核型”核型分析：核型分析：将待测细胞的核型进行染色体数目和形态特征的分析，确定其是否与正常核型完全一致，称为“核型分析”Network Optimization Expert Team人类染色体非显带核型人类染色体非显带核型n有丝分裂中期的细胞用秋水仙素处理抑制纺锤丝形成，再用低渗处理使各个染色体分散开。Giemsa染色后，可见除了着丝粒和次级缢痕外整条染色体都均匀着色 Net

14、work Optimization Expert Team根据染色体的相对大小、着丝粒的位置将染色体分为根据染色体的相对大小、着丝粒的位置将染色体分为: : 7 7组组,24,24种类型种类型: :A:1-3A:1-3B:4,5B:4,5C:6-12,X C:6-12,X D:13-15D:13-15E:16-18E:16-18F:19-20F:19-20G:21-22,YG:21-22,Y正常女性：正常女性：46,XX46,XX；正常男性：；正常男性：46,XY46,XY能粗略反映染色体结构能粗略反映染色体结构Network Optimization Expert Team人类显带染色体核型

15、人类显带染色体核型 通过对中期染色体进行特殊染色，使其显示出固有的特定带型，以增加对染色体微小结构的分辨能力 整条染色体的显带技术:G-显带，Q-显带，R-显带等 染色体局部显带技术: C-显带(着丝粒)， T-显带(端粒)， N-显带(核仁组织区)等G显带最常用：用碱或胰酶处理后进行Giemsa染色。可获约320条带n命名：根据命名：根据G分带。染色体号分带。染色体号-臂的符号臂的符号-区号区号-带号带号2p34：2号染色体短臂3区4带Network Optimization Expert Team（二）高分辨显带染色体（二）高分辨显带染色体 在上述显带的基础上，可以从有丝分裂晚前期、早中期

16、、前中期细胞得到更长、带纹更丰富的染色体，使一套单倍体显示出550-850或更多带纹 命名：在G显带命名的基础上，增加“.亚带编号”：例如Xp22.3，X染色体短臂2区2带第三亚带 在此基础上还可进一步分带(次亚带：“.次亚带编号）Network Optimization Expert Team一条染色体的两条姊妹染色单体在细胞内可自发地或在某些因素的作用下在同一位置同时断裂并互换断裂的片断后重新接合，称为姊妹染色体交换（sister chromatid exchange, SCE）l不产生新的allelel与DNA损伤修复有关：环境因素的遗传打击、肿瘤等等lBrdU（5-溴脱氧尿嘧啶核苷，胸

17、嘧啶类似物）掺入检测 （三）姊妹染色体交换的观察（三）姊妹染色体交换的观察+BrdU+BrdUNetwork Optimization Expert Team基于核酸分子杂交的原理，将杂交探针用荧光物质标记后，之间在染色体上进行杂交，根据杂交信号在染色体上的位置判断目的基因的染色体定位。衍生出多种专门技术：（1）荧光原位杂交：用中期或间期染色体标本进行杂交，再利用显带技术进行定位。分辨率1-2Mb（2）DNA纤维荧光原位杂交：将DNA纤维通过碱溶液或甲醛溶液处理释放，制备成DNA纤维丝，然后进行杂交。分辨率可达10Kb，用于定位克隆（3）染色体涂染技术：将一组针对特定染色体或特定染色体的特定区

18、域的探针用不同的荧光物质标记，与染色体标本杂交，使特定染色体或区域显色（4）比较基因组杂交：将整个基因组作为探针与待测染色体标本进行杂交，以发现探针基因组和待测基因组的差别。用于大片断基因组改变的诊断（未知区域的DNA扩增或缺失，染色体不平衡片断，染色体重排，种属间基因组比较）（5）光谱核型分析：用不同的荧光物质标记的探针对染色体进行杂交，根据荧光物质的组合同时观察所有染色体的变化。可检测大于1.5Mb的染色体异常（四）荧光原位杂交（四）荧光原位杂交Network Optimization Expert Team1.1. 染色体病（染色体病（chromosome disorderchromos

19、ome disorder） 由于个体染色体发生数由于个体染色体发生数目或者结构畸变所导致目或者结构畸变所导致的遗传性疾病的遗传性疾病Network Optimization Expert Teamn染色体畸变造成大量遗传信息改变和明显的发育异常染色体畸变造成大量遗传信息改变和明显的发育异常n是人类是人类流产死胎流产死胎和和遗传型综合症遗传型综合症的主要原因的主要原因n50的自发性流产起因于染色体畸变的自发性流产起因于染色体畸变n6/1,000 新生儿中可出现显微镜下可见的染色体畸变新生儿中可出现显微镜下可见的染色体畸变n11%不育男性和不育男性和6精神障碍男性患者的染色体发生了畸变精神障碍男性

20、患者的染色体发生了畸变染色体畸变染色体畸变Network Optimization Expert Team原因：原因：具体的原因难以确定，通常与下列因素有关具体的原因难以确定，通常与下列因素有关1 1，化学因素：药物、农药、环境污染、食品添加剂等，化学因素：药物、农药、环境污染、食品添加剂等2 2，物理因素：电离辐射，物理因素：电离辐射3 3，生物因素：病毒（乙肝、麻疹、巨细胞病毒等）；生物毒素（如，生物因素：病毒（乙肝、麻疹、巨细胞病毒等）；生物毒素（如真菌毒素等）真菌毒素等）4 4，母亲年龄母亲年龄：母亲年龄增大时所生子女的体细胞中某一序号染色体：母亲年龄增大时所生子女的体细胞中某一序号染

21、色体出现三条的几率高于一般人群。可能与生殖细胞老化、合子早期所处出现三条的几率高于一般人群。可能与生殖细胞老化、合子早期所处的子宫内环境有关（的子宫内环境有关（卵子的总数在出生时已经确定，在母体内停留时卵子的总数在出生时已经确定，在母体内停留时间越长，受到各种因素影响而发生异常减数分裂的机会就越大间越长，受到各种因素影响而发生异常减数分裂的机会就越大） 诱因很多但机制不清诱因很多但机制不清Network Optimization Expert Team染色体畸变的类型染色体畸变的类型数目畸变数目畸变结构畸变结构畸变整倍性整倍性改变改变非整倍非整倍性改变性改变缺失缺失重复重复易位易位倒位倒位Ne

22、twork Optimization Expert Team、染色体数目畸变、染色体数目畸变 整倍性改变：整倍性改变：euploideuploid指染色体数目以体细胞中指染色体数目以体细胞中2 2n n为标准，以为标准，以n n为基数，成倍地为基数，成倍地增加或减少。增加或减少。单倍体，多倍体单倍体，多倍体原因：双雄受精，双雌受精，核内复制原因：双雄受精，双雌受精，核内复制, ,核内有丝分裂核内有丝分裂 非整倍性改变：非整倍性改变：aneuploidaneuploid体细胞中的染色体数目在体细胞中的染色体数目在2 2n n的基础上增加或减少一条或的基础上增加或减少一条或几条染色体。亚二倍体，超

23、二倍体，单体性，三体性几条染色体。亚二倍体，超二倍体，单体性，三体性 原因：染色体不分离，染色体丢失原因：染色体不分离，染色体丢失Network Optimization Expert Team（一）整倍性改变（一）整倍性改变 三倍体：三倍体：triploid,全身性三倍体引起流产，原因是有丝分裂中形成三极全身性三倍体引起流产，原因是有丝分裂中形成三极纺锤体，造成有丝分裂中、后期染色体分配紊乱，子代细胞染色体数目大纺锤体，造成有丝分裂中、后期染色体分配紊乱，子代细胞染色体数目大量异常。存活者都是二倍体量异常。存活者都是二倍体/三倍体的三倍体的嵌和体嵌和体Network Optimization

24、 Expert Team整倍体的产生机制整倍体的产生机制双雌受精双雌受精双雄受精双雄受精n nn nn nn n2 2n nn nn n2 2三倍体三倍体Network Optimization Expert Team四倍体：四倍体：tetraploid, 罕见，至今只有一例报罕见，至今只有一例报道，及一例道，及一例嵌和体嵌和体男性男性发生机制：发生机制：核内复制：细胞分裂时，核内复制：细胞分裂时，DNA复制了复制了两次，而细胞只分裂了一次，形成的两次，而细胞只分裂了一次，形成的两个子细胞都是四倍体。肿瘤细胞常两个子细胞都是四倍体。肿瘤细胞常见特征见特征核内有丝分裂：染色体正常复制、分核内有丝

25、分裂：染色体正常复制、分裂，胞质无分裂，形成四倍体裂，胞质无分裂，形成四倍体Network Optimization Expert Team非整倍性改变非整倍性改变 临床最常见的染色体畸变类型临床最常见的染色体畸变类型 体细胞中的染色体数目在体细胞中的染色体数目在2 2n n的基础上增加或减少一条或几条染色体，的基础上增加或减少一条或几条染色体，使染色体总数不成整倍体使染色体总数不成整倍体亚二倍体：染色体数为亚二倍体：染色体数为4444和和4545，略少于，略少于4646 单体型单体型(monosomy)(monosomy)：某对同源染色体少了一条。常染色体丢失：某对同源染色体少了一条。常染色

26、体丢失致死。致死。唯一可以存活唯一可以存活的是的是45,X,45,X,引起引起Turner syndromeTurner syndrome 缺体型缺体型(nullosomy)(nullosomy)：一对同源染色体丢失，不能存活：一对同源染色体丢失，不能存活超二倍体：染色体数为超二倍体：染色体数为4747和和4848，略多于，略多于4646 三体型三体型(trisomy)(trisomy)：某对同源染色体多了一条。：某对同源染色体多了一条。最为常见最为常见 多体型多体型(polysomy)(polysomy)：三体型以上，如四体型、五体型，见于性：三体型以上，如四体型、五体型，见于性染色体染色体

27、嵌合型：个体体内同时存在两种或两种以上核型的细胞嵌合型：个体体内同时存在两种或两种以上核型的细胞假二倍体：染色体总数正常但有些染色体丢失而另一些增加假二倍体：染色体总数正常但有些染色体丢失而另一些增加 描述：描述：染色体总数染色体总数, ,性染色体组成性染色体组成,+/-,+/-畸变染色体序号畸变染色体序号Network Optimization Expert Team单体型（单体型（45,X)三体型（三体型（47,XXX)三体型三体型（47,XY,+21)三体型三体型（47,XY,+18)三体型三体型（47,XY,+13)Network Optimization Expert Team 非整

28、倍性改变的发生机制非整倍性改变的发生机制 染色体不分离：染色体不分离：有丝分裂有丝分裂或或减数分裂减数分裂进行到中、后期时，某一对进行到中、后期时，某一对同源同源染色体染色体或或姊妹染色单体姊妹染色单体之间没有彼此分离，而是同时进入了同一个子之间没有彼此分离，而是同时进入了同一个子代细胞代细胞两个子代细胞中，一个将因染色体数目增多而成为超二倍体，另一个则因为染色体数目的减少而成为亚二倍体 染色体丢失：染色体丢失：细胞分裂过程中，某一条染色体未与纺锤丝相连，不能细胞分裂过程中，某一条染色体未与纺锤丝相连，不能向两极移动进入子代细胞，或者在向两极移动时过于缓慢而滞留在细向两极移动进入子代细胞，或者

29、在向两极移动时过于缓慢而滞留在细胞质中，从而造成在子代细胞中该胞质中，从而造成在子代细胞中该染色体丢失染色体丢失，形成亚二倍体，形成亚二倍体 Network Optimization Expert Team减数分裂减数分裂I:I:同源染色体不分离同源染色体不分离N-1N-1N+1N+1与正常配子受精与正常配子受精超二倍体超二倍体(1/2)亚二倍体亚二倍体(1/2)Network Optimization Expert Team减数分裂减数分裂IIII：姊妹染色体不分离：姊妹染色体不分离N-1N+1NN与正常配子受精与正常配子受精二倍体二倍体(1/2)亚二倍体亚二倍体(1/4)超二倍体超二倍体(

30、1/4)Network Optimization Expert Team有丝分裂：姊妹染色体不分离有丝分裂：姊妹染色体不分离超二倍体超二倍体子代细胞子代细胞亚二倍体亚二倍体子代细胞子代细胞二倍体二倍体子代细胞子代细胞Network Optimization Expert Team二、染色体结构异常二、染色体结构异常染色体断裂及断裂后重新连接（重接）造成的染色体结构异常染色体断裂及断裂后重新连接（重接）造成的染色体结构异常表达方式表达方式简式：简式：染色体总数染色体总数, ,性染色体组成性染色体组成, ,畸变类型（染色体序号）畸变类型（染色体序号）（臂符号（臂符号- -区号区号- -带号）带号）

31、详式：详式：简式（重排的染色体的组成）简式（重排的染色体的组成）常见类型常见类型1.1.缺失缺失（deletiondeletion，deldel）2.2.重复重复( (duplicationduplication，dupdup) ) 3.3.倒位倒位（inversioninversion，invinv）4.4.易位易位（translocationtranslocation，t t）5.5.环状染色体环状染色体（ring chromosomering chromosome，r r）6.6.双着丝粒染色体双着丝粒染色体（dicentric chromosomedicentric chromosom

32、e，dicdic）7.7.等臂染色体等臂染色体（isochromosomeisochromosome，i i）8.8.脆性部位脆性部位（fragile sitesfragile sites） Network Optimization Expert Team（一）缺（一）缺 失失 染色体片断的丢失染色体片断的丢失末端（末端（terminalterminal）缺失：染色体）缺失：染色体臂断裂后未发生重接，无着丝粒臂断裂后未发生重接，无着丝粒的片断因不能与纺锤丝相连而丢的片断因不能与纺锤丝相连而丢失失中间（中间（interstitialinterstitial，intercalaryintercal

33、ary）缺失：一个染色）缺失：一个染色体的同一个臂上发生两次断裂，体的同一个臂上发生两次断裂，两个断点之间的片断丢失，余下两个断点之间的片断丢失，余下的两个片断重接。在同源染色体的两个片断重接。在同源染色体联会时，缺失部位的同源染色体联会时，缺失部位的同源染色体无法配对而形成缺失环或代偿环无法配对而形成缺失环或代偿环（compensation loopcompensation loop） 表达式：表达式：46,XX,del(1)(p31)46,XX,del(1)(p31)46,XX,del(1)(p21p23)46,XX,del(1)(p21p23) 有遗传物质的丢失有遗传物质的丢失Netwo

34、rk Optimization Expert Team（二）重（二）重 复复n一个染色体上的某一个片断增加了一份或几份。主要原因是一个染色体上的某一个片断增加了一份或几份。主要原因是减数分裂中减数分裂中同源染色体之间、姊妹染色单体之间的不等交换同源染色体之间、姊妹染色单体之间的不等交换，产生一条重复的染色体和一条缺失的染色体。也可以由于减产生一条重复的染色体和一条缺失的染色体。也可以由于减数分裂前遗传物质的异常复制数分裂前遗传物质的异常复制n表达式：表达式：46,XY,dup(2)(q21;q31)46,XY,dup(2)(q21;q31)n有遗传物质的增加有遗传物质的增加Network Op

35、timization Expert Team（三）倒（三）倒 位位 一个染色体臂内发生两次断裂后，两个断点之间的片断旋转一个染色体臂内发生两次断裂后，两个断点之间的片断旋转180180度后重接，造成染色体上基因顺序的重排度后重接，造成染色体上基因顺序的重排臂内倒位（臂内倒位（paracentricparacentric）：两个断点发生在同一个染色体的同一臂）：两个断点发生在同一个染色体的同一臂内。倒位不涉及着丝粒。内。倒位不涉及着丝粒。臂间倒位（臂间倒位（pericentricpericentric）：两个断点一个位于一条染色体的长臂，）：两个断点一个位于一条染色体的长臂，另一个位于同一染色体

36、的短臂。倒位包含着丝粒。另一个位于同一染色体的短臂。倒位包含着丝粒。臂间：臂间：46,XY,inv(2)(p21q31)臂内：臂内：46,XY,inv(1)(p22p34)Network Optimization Expert Team倒位的形成和后果倒位的形成和后果 大部没有遗传物质的丢失或增加携带者 有些引起染色体结构的重排基因结构和表达 干扰减数分裂中的同源染色体联会，影响配子形成Network Optimization Expert Team倒位染色体与同源染色体的联会：倒位环形成倒位染色体与同源染色体的联会：倒位环形成n从概率上看，发生同源染色体交换的配子数会减少：抑制同源染色体交换

37、从概率上看，发生同源染色体交换的配子数会减少：抑制同源染色体交换n产生产生“正常正常”的携带者配子：保持原来的倒位存在于人群中的携带者配子：保持原来的倒位存在于人群中no cross oversingle cross overNetwork Optimization Expert Team（四）易（四）易 位位n一条染色体的断片移接到另一条一条染色体的断片移接到另一条非同源染色体非同源染色体的的臂上臂上相互（相互（reciprocalreciprocal）易位：两条染色体）易位：两条染色体同时发生断裂，片断交换位置后重接。同时发生断裂，片断交换位置后重接。如果仅涉及片断位置改变而没有染色体如果

38、仅涉及片断位置改变而没有染色体片断增减，称为片断增减，称为平衡易位平衡易位罗伯逊（罗伯逊（RobertsonianRobertsonian）易位：又称着）易位：又称着丝粒融合（丝粒融合（centric fusioncentric fusion。两个近端。两个近端着丝粒染色体在着丝粒或着丝粒附近断着丝粒染色体在着丝粒或着丝粒附近断裂后，二者的长臂在着丝粒处重接形成裂后，二者的长臂在着丝粒处重接形成衍生染色体，两个短臂构成小染色体，衍生染色体，两个短臂构成小染色体，在后续的分裂中由于缺乏着丝粒而丢失在后续的分裂中由于缺乏着丝粒而丢失插入（插入（insertionalinsertional）易位：两

39、条非同源）易位：两条非同源染色体同时发生断裂，但只有其中一条染色体同时发生断裂，但只有其中一条染色体的片断插入到另一条染色体的非染色体的片断插入到另一条染色体的非末端部位末端部位相互易位相互易位罗伯逊易位罗伯逊易位插入易位插入易位Network Optimization Expert Team易位的机制和后果易位的机制和后果n大部没有遗传物质的丢失或增加大部没有遗传物质的丢失或增加携带者携带者n有些引起染色体结构的重排有些引起染色体结构的重排基因结构和表达基因结构和表达(Ph染色体染色体CML)n染色体的异常联会；染色体向配子中分配时出现不均衡染色体的异常联会；染色体向配子中分配时出现不均衡,

40、引起配子中遗传引起配子中遗传物质的重复和缺失物质的重复和缺失(约约50%配子不育配子不育,semisterile)Network Optimization Expert TeamPh染色体染色体CML 造血干细胞中的染色体易位引起的慢性粒细胞白血病Network Optimization Expert Team( (五）双着丝粒染色体五）双着丝粒染色体两个染色体同时发生一次断裂后，具有着丝粒的两个片断的断端重接，形成具有两个着丝粒的染色体。没有着丝粒的片断则丢失。n46,XX, dic(6;11)(q22;p15) 611丢失丢失Network Optimization Expert Team

41、（六）环状染色体 一条染色体的长、短臂同时发生断裂，含有着丝粒的片断的两个断端发生重接，形成环状染色体。两端的片断将丢失，造成遗传物质的丢失 46,XY,r(3)( p21q31 )Network Optimization Expert Team(七）等臂染色体 一条染色体的两个臂在遗传结构上完全相同，称为等臂染色体。一般是由于着丝粒分裂异常造成 46,X,i(Xq)Network Optimization Expert Team(八）染色体脆性部位 有些人类个体的细胞的某些特定染色体部位不能被染色，看上去似乎是染色体上出现了一个缺口，而且染色体容易在这些部位断裂，因此被称为脆性部位 当外周血

42、淋巴细胞在缺乏叶酸或胸腺嘧啶的条件下培养时，可以显示脆性部位n脆性脆性X X染色体综合症（染色体综合症（Martin-BellMartin-Bell综合综合症）症）n染色体脆性部位与肿瘤：由于染色体在染色体脆性部位与肿瘤：由于染色体在脆性部位容易发生断裂，如果发生异常脆性部位容易发生断裂，如果发生异常重接，则会破坏基因的结构而引起肿瘤重接，则会破坏基因的结构而引起肿瘤Network Optimization Expert Team三三 染色体病染色体病 、常染色体病、常染色体病 、性染色体病、性染色体病 Network Optimization Expert Team染色体病的特点染色体病的特

43、点常染色体异常常染色体异常: :智力低下智力低下, ,生长迟缓生长迟缓, ,五官五官, ,四肢等多发畸形四肢等多发畸形 2121三体综合症：三体综合症：DownDown综合症，先天愚型综合症，先天愚型 1818三体综合症：三体综合症：EdwardEdward综合症综合症 1313三体综合症：三体综合症：PatauPatau综合症综合症 5p5p- -综合症：猫叫综合症综合症：猫叫综合症性染色体异常性染色体异常: :性征发育不全或多发畸形性征发育不全或多发畸形, ,或伴有智力低下或伴有智力低下 Klinefelter（XXY）综合症：先天性睾丸发育不全）综合症：先天性睾丸发育不全 Turner综

44、合症（综合症（X）：性腺发育不全）：性腺发育不全 XYY综合症：综合症： X三体综合症：三体综合症： 两性畸形：两性畸形： 脆性脆性X染色体综合症染色体综合症Network Optimization Expert Team染色体病患者临床表现的共同性染色体病患者临床表现的共同性 综合症：涉及大量基因，引起多器官和系统形态和功能异常综合症：涉及大量基因，引起多器官和系统形态和功能异常 原因可以是胚胎早期细胞分裂异常，也可是父母配子异常原因可以是胚胎早期细胞分裂异常，也可是父母配子异常（1 1）智力：重度和轻度低下）智力：重度和轻度低下（2 2）头颅：小）头颅：小（3 3）眼：眼距、虹膜有无缺损和

45、斑点）眼：眼距、虹膜有无缺损和斑点（4 4）耳：耳位、）耳：耳位、（5 5）鼻：鼻梁高低、鼻孔方向等）鼻：鼻梁高低、鼻孔方向等（6 6）口：上颚、唇发育异常等）口：上颚、唇发育异常等（7 7）颈：有无蹼）颈：有无蹼（8 8）生殖系统：是否异常？）生殖系统：是否异常？（9 9）心血管是否异常？是否有先天型心脏病？）心血管是否异常？是否有先天型心脏病？（1010）神经系统：脑畸形？小头？）神经系统：脑畸形？小头？Network Optimization Expert Team（1 1）DownDown综合症综合症 英国医生Langdon Down首先描述；1959年，法国细胞遗传学家Lujeune

46、证实此病病因是多了一条21染色体，故又称“21三体综合征” 发病率：新生儿中为1/800-1/600，母亲年龄是影响发病率的重要因素,如母龄20岁后为1:2000，35岁后为1:300，40岁后为1:100，45岁后升至1:50 临床表现：又称先天愚型。精神发育迟缓或智力低下。特殊面容，鼻扁平，眼距宽，舌大外伸，口常半开。通贯掌。实验室检查见SOD-1活性增高约为50%，乙酰胆碱缺陷Network Optimization Expert Team核型和遗传核型和遗传 21三体型：47,XX(XY),+21。与父母核型无关，由母亲减数分裂时发生21号染色体不分离造成，高龄母亲易发 嵌合型：胚胎发

47、育早期，21号染色体发生不分离。产生两种细胞 47,XX(XY),+2145,XX(XY),-21 易位型：21号染色体与D组或G组的某条染色体发生罗伯逊易位，如14/21易位。患者常有家族遗传性，其双亲之一往往是平衡易位型的染色体相互易位（如45,XX(XY),-14,-21,+t(14q21q)），没有临床表现，是携带者。在形成生殖细胞时，可以形成异常配子与正常个体婚配后，就会1/3的机会产出患儿（1/3正常；1/3携带者；母亲常流产）Network Optimization Expert Team 女性先天性性腺发育不全症 发病率：在自发流产胚胎中高达7.5%,原发性闭经患者中约占1/3

48、 临床表现：表型女性，身材矮小，肘外翻，原发闭经，后发际低，有颈蹼等。患者有女性生殖系统，但发育不完善，卵巢呈索状，婴儿脚背有淋巴样肿 核型典型：45,X。55%嵌合体：症状与异常核型所占比例有关46,XX/45,X；45,X/47,XXX。 病因：双亲配子形成过程中不分离。其中约75%的染色体丢失发生在父方，10%的丢失发生在合子后早期卵裂时（2）Turner综合症综合症Network Optimization Expert Team（3 3）脆性）脆性X X染色体综合症染色体综合症 脆性脆性X X染色体：在染色体：在Xq27.3Xq27.3位点上存在脆性部位的位点上存在脆性部位的X X染色

49、体染色体 临床特点：临床特点：家族遗传性的智力低下，精神异常；家族遗传性的智力低下，精神异常；大睾丸、大耳、长面容、眉弓突出大睾丸、大耳、长面容、眉弓突出Network Optimization Expert Team发病机制：发病机制：FMR1FMR1（fragile X mental retardation 1fragile X mental retardation 1）定位于定位于Xq27.3Xq27.3，长，长38Kb38Kb，1717个外显个外显子，表达于脑、睾丸和卵巢子，表达于脑、睾丸和卵巢5 5末端有末端有(CGG)n(CGG)n重复序列。重复序重复序列。重复序列的长短在人群中有

50、多态性列的长短在人群中有多态性正常人可有6-50个CGG重复脆性X染色体综合症患者具有230-1000个CGG重复当CGG重复次数达到230次后，FMR1基因的5段发生异常甲基化，引起FMR1基因转录失活而发病，并且造成Xq27.3位点的脆性表现Network Optimization Expert Team遗传早现，即发病年龄有一代代提前并加重的倾向：当一个个体的CGG重复超过52次，这一区域在减数分裂中就表现出不稳定状态，使其重复次数进一步增加。重复次数在52-200次时称为前突变（pre-mutation），带有前突变的个体称为携带者。携带者在减数分裂时CGG重复会进一步增加，达200次

51、以上时会使邻近区域高度甲基化，称为全突变（full mutation）。带有全突变的全部男性和半数女性会发病全突变只能产生于前突变，不能产生于正常重复次数的CGG携带前突变的男性传给女儿时不导致全突变携带前突变的女性传给子代时重复序列进一步延长，达到全突变时会发病有CGG前突变的X染色体在体细胞中也不稳定，可继续延长，造成嵌合体遗传特点遗传特点Network Optimization Expert Team重点提示重点提示1. 人类染色体的分类，染色体观察的主要方法人类染色体的分类，染色体观察的主要方法2. 细胞的核型、核型分析等相关概念细胞的核型、核型分析等相关概念3. 常见的染色体畸变的类型、核型特点和形成常见的染色体畸变的类型、核型特点和形成遗传学后果遗传学后果4. 常见的染色体病机制，遗传特点和临床表现常见的染色体病机制，遗传特点和临床表现（ Down Down综合症、脆性综合症、脆性X X染色体综合症等）染色体综合症等）Network Optimization Expert Team