微生物与寄生虫：丙型肝炎病毒

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1、丙丙型肝炎型肝炎病病毒毒 （hepatitis C virus，HCV）概述概述 19781978年年WHO将非甲非乙型肝炎病毒按传播途径分将非甲非乙型肝炎病毒按传播途径分为肠道传播的非甲非乙型病毒和肠道外传播的非甲为肠道传播的非甲非乙型病毒和肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒非乙型肝炎病毒 19891989年进一步将前者命名为戊型肝炎病毒年进一步将前者命名为戊型肝炎病毒（HEV），将后者命名为丙型肝炎病毒将后者命名为丙型肝炎病毒（HCV） 目前拟将目前拟将HCV列入黄病毒科列入黄病毒科（Flavivurus）丙型肝）丙型肝炎病毒炎病毒属（属（ Hepacivirus）生物学性状生物学性状HCHC

2、V V大致呈球形，直径大致呈球形，直径55-65nm55-65nm，有脂蛋白包膜，有脂蛋白包膜，包膜上有短突起。包膜上有短突起。基因组为单正链基因组为单正链RNA(RNA(+ssRNA+ssRNA) )，较强的变异性，较强的变异性HCV对各种理化因素的抵抗力较弱，对酸、热均对各种理化因素的抵抗力较弱，对酸、热均不稳定，对乙醚等有机溶剂敏感不稳定，对乙醚等有机溶剂敏感细胞培养：一般情况下不成功；特殊病毒株可以细胞培养：一般情况下不成功；特殊病毒株可以培养。培养。Lipid layerLipid layer脂质层脂质层Core, Core, 核心蛋白核心蛋白E1, E1, 包膜蛋白包膜蛋白1 1E

3、2, E2, 包膜蛋白包膜蛋白2 2RNA, RNA, 病毒核酸病毒核酸直径直径55-65 55-65 nmnm结构蛋白结构蛋白糖基化蛋白糖基化蛋白HCVHCV基本结构简图基本结构简图基因组为单正链基因组为单正链RNA(RNA(+ssRNA+ssRNA) )，长约，长约9.9.5k5kb bRdRP感染复制机制感染复制机制不侵入不侵入细胞核细胞核HCV与与CD81受受体等结合体等结合细胞内吞细胞内吞作用作用进入宿主进入宿主细胞并释细胞并释放基因组放基因组RNARNARNA聚合酶聚合酶前体蛋白前体蛋白结构蛋白和结构蛋白和非结构蛋白非结构蛋白翻译翻译裂解修饰裂解修饰合成负链合成负链RNA作为复作为

4、复制中间体制中间体合成正链合成正链RNA正链正链RNA包装成子代包装成子代病毒粒子并病毒粒子并释放到胞外释放到胞外致病机制（致病机制（1 1）病毒对肝细胞的直接损害病毒对肝细胞的直接损害 病毒在肝细胞内复制导致肝细胞结构和功能的病毒在肝细胞内复制导致肝细胞结构和功能的改变改变 病毒干扰细胞蛋白质合成，引起肝细胞变性、病毒干扰细胞蛋白质合成，引起肝细胞变性、坏死等急性病理病变坏死等急性病理病变致病机制（致病机制（2 2）宿主的免疫病理损伤宿主的免疫病理损伤 细胞毒性细胞毒性T T淋巴细胞淋巴细胞(CTL)(CTL)攻击病毒感染的靶细攻击病毒感染的靶细胞导致肝细胞损伤（在慢性胞导致肝细胞损伤（在慢

5、性HCVHCV感染中占重要感染中占重要作用）作用） 丙肝患者血液中丙肝患者血液中TNF-TNF-、sIL-2RsIL-2R等细胞因子升等细胞因子升高，介导细胞受损高，介导细胞受损致病机制（致病机制（3 3）细胞凋亡导致肝细胞破坏细胞凋亡导致肝细胞破坏 HCVHCV刺激肝细胞大量表达刺激肝细胞大量表达FasFas抗原，被激活的抗原，被激活的CTLCTL大大量表达量表达FasFas配体配体( (FasLFasL) )，二者结合导致肝细胞凋亡，二者结合导致肝细胞凋亡 一般情况下，这种激活有利于一般情况下，这种激活有利于CTLCTL清除清除HCVHCV感染的感染的细胞细胞 但如果但如果FasFas基因

6、表达过度，会引起过多肝细胞损害，基因表达过度，会引起过多肝细胞损害，严重者导致急性重型肝炎严重者导致急性重型肝炎HCV的传播的传播传播方式传播方式 血液传播（主要）血液传播（主要） 经输血和血制品传播经输血和血制品传播 经破损的皮肤和粘膜传播经破损的皮肤和粘膜传播 性性传播传播 母婴母婴传播传播易感人群易感人群 长期输血者、静脉药物依赖者、长期接受血液透长期输血者、静脉药物依赖者、长期接受血液透析者析者HCV感染后病程感染后病程流行病学流行病学Global prevalence of anti-hepatitis C, Gastroenterology 2014;146:11451150中国感

7、染中国感染严重严重Distribution of hepatitis C virus genotypes by country， Gastroenterology 2014;146:11451150中国以中国以1型型为主，为主，2型型次之次之诊断诊断 1.1.抗抗HCVHCV（HCVHCV抗体）抗体） 目前诊断丙型病毒性肝炎的主要指标目前诊断丙型病毒性肝炎的主要指标 但因感染但因感染HCVHCV后抗后抗HCVHCV出现较慢，一般在发病后出现较慢，一般在发病后2 26 6个月，甚至个月，甚至1 1年才转阳，故不能作为早期诊断的方法年才转阳，故不能作为早期诊断的方法 且且1 1次阴性，也不能直接否

8、定诊断次阴性，也不能直接否定诊断 2.HCV-RNA2.HCV-RNA 表示体内感染表示体内感染HCVHCV的直接指标的直接指标 目前用目前用PCRPCR方法可以直接检测血中的方法可以直接检测血中的HCV-RNAHCV-RNA，可用于，可用于HCVHCV感染的感染的早期诊断早期诊断 因其较丙型肝炎抗体出现早，故是丙型肝炎病原学诊断和判断传因其较丙型肝炎抗体出现早，故是丙型肝炎病原学诊断和判断传染性的一项有用的指标染性的一项有用的指标治疗（治疗（1 1） 只有确诊为血清只有确诊为血清HCV-RNAHCV-RNA阳性的丙型病毒性肝炎患阳性的丙型病毒性肝炎患者才需要抗病毒治疗者才需要抗病毒治疗 抗病

9、毒治疗方案抗病毒治疗方案 长效干扰素长效干扰素PEG-PEG-IFNIFN联合应用利巴韦林，现在联合应用利巴韦林，现在EASLEASL已已批准的慢性丙型病毒性肝炎治疗的标准方案（批准的慢性丙型病毒性肝炎治疗的标准方案（SOCSOC） 其次是普通其次是普通IFNIFN或复合或复合IFNIFN与利巴韦林联合疗法与利巴韦林联合疗法 直接作用抗病毒药物（直接作用抗病毒药物（DAADAA）治疗（治疗（2 2） Sofosbuvir（索非布韦）（索非布韦） 2013年年12月月6日获美国日获美国FDA批准，用于慢性丙型肝炎批准，用于慢性丙型肝炎的治疗的治疗 sofosbuvir联合利巴韦林用于基因型联合利

10、巴韦林用于基因型2和基因型和基因型3慢性慢性丙型肝炎成人患者的治疗丙型肝炎成人患者的治疗 sofosbuvir联合联合PEG-IFN和利巴韦林，用于基因型和利巴韦林，用于基因型1和和基因型基因型4慢性丙型肝炎初治（慢性丙型肝炎初治（treat-naive）成人患者的成人患者的治疗治疗预防预防 严格筛选献血员、加强血制品的管理（目前丙肝最主要严格筛选献血员、加强血制品的管理（目前丙肝最主要的预防措施）的预防措施） 推行一次性注射器，一次性的介入检查和治疗用品在用推行一次性注射器，一次性的介入检查和治疗用品在用后必须销毁后必须销毁; ;对非一次性的介入性检查治疗器械、腔镜对非一次性的介入性检查治疗

11、器械、腔镜应彻底清洗、严格消毒应彻底清洗、严格消毒 目前尚无有效疫苗进行特异性主动免疫目前尚无有效疫苗进行特异性主动免疫 （由于（由于HCVHCV高度高度变异性及包膜蛋白免疫性不强）变异性及包膜蛋白免疫性不强）HCV小结小结 黄病毒科（黄病毒科（FlavivurusFlavivurus）丙型肝炎病毒属（）丙型肝炎病毒属（HepacivirusHepacivirus） 球形、有包膜和表面凸起球形、有包膜和表面凸起 核酸为核酸为+ssRNA +ssRNA ，较强变异性，较强变异性 抵抗力较弱抵抗力较弱 主要经血传播主要经血传播 HCVHCV感染后潜伏期感染后潜伏期2-262-26周周 主要通过抗主要通过抗HCVHCV、HCV-RNAHCV-RNA诊断丙肝诊断丙肝 目前目前无有效疫苗无有效疫苗