发育生物学 胚胎发育的信号传导途径PPT课件02

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1、计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术发育中的信号传导发育中的信号传导计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术细胞通讯：细胞通讯：一个细胞发一个细胞发出的信息通过介质传递出的信息通过介质传递到另一个细胞，并使之到另一个细胞，并使之产生相应的反应。产生相应的反应。CELL COMMUNICATION计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术l 细胞间通讯在胚胎发细胞间通讯在胚胎发育中起关键作用。育中起关键作用。l 细胞本身的分化命运细胞本身的分化命运也受到周围细胞的影响也受到周围细胞的影响。l 信号传导信号传导是细胞间通是细胞间通讯的主要形式。讯的主要形式。C

2、ELL COMMUNICATION计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术l 信号传导信号传导：由信号细胞产生信号分子由信号细胞产生信号分子(signaling molecular),诱诱导靶细胞导靶细胞(target cell)发生某种效应。靶细胞通常通过特异性受体发生某种效应。靶细胞通常通过特异性受体识别细胞外信号分子，并把细胞外信号转变为细胞内信号，引起细识别细胞外信号分子，并把细胞外信号转变为细胞内信号，引起细胞发生反应，这一过程称为信号传导胞发生反应，这一过程称为信号传导(signal transduction)信号传导信号传导计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技

3、技 术术Embryogenesis is controlled by surprisingly few signal transduction pathways:TGF/BMP Serine/Threonine kinase receptorsReceptor Tyrosine kinases such as FGF, EGF, IGF, InsulinWntsSonic HedgehogNotchNuclear hormone receptorsOnly a few signaling pathways pattern the embryo, but there are hundreds o

4、f differentiated cell types in the human body. The same signals can trigger different types of cell differentiation responses in cells of different developmental history.Fig. 9计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术信号传导信号传导计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术 信号分子信号分子 信号分子：信号分子： 化学分子化学分子 与受体结合与受体结合 传递信息传递信息 化学本质：蛋白质、肽、氨基酸

5、、核苷酸、脂类、胆固醇化学本质：蛋白质、肽、氨基酸、核苷酸、脂类、胆固醇的衍生物等。的衍生物等。信号传导的基本过程信号传导的基本过程计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术信号传导的基本过程信号传导的基本过程受体与信号的接收受体与信号的接收受体：是一种能识别和选择性的结合某种受体：是一种能识别和选择性的结合某种配体的大分子物质，多为糖蛋白。配体的大分子物质，多为糖蛋白。特异性（特异性（ 结合特异性和效应特异性）、结合特异性和效应特异性）、饱和性、高度亲合力饱和性、高度亲合力计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术信号传导的基本过程信号传导的基本过程受体的分类受体的分类

6、细胞内受体细胞内受体 细胞表面受体细胞表面受体类固醇激素受体类固醇激素受体计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术信号传导的基本过程信号传导的基本过程第二信使与信号转导第二信使与信号转导胞外的化学信号不能进入胞内，它作用于细胞表面的受体，胞外的化学信号不能进入胞内，它作用于细胞表面的受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。止。 胞内的胞内的5种最重要的第二信使：种最重要的第二信使： cAMP cGMP Ca2+ 二

7、酰基甘油（二酰基甘油（DAG） 肌醇三磷酸（肌醇三磷酸（IP3）计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术信号传导信号传导计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Common intercellular signals in vertebrate embryonic development 计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Common intercellular signals in vertebrate embryonic development 计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Common intercellular signa

8、ls in vertebrate embryonic development 计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Common intercellular signals in vertebrate embryonic development 计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术l TGF (Transforming Growth Factor )：分泌性的信号分子：分泌性的信号分子.l 30 多个成员，可分为多个成员，可分为TGF、BMP (Bone Morphogenetic Proteins)、Activin等亚类。等亚类。l 早期发育中起关键作用：早期发

9、育中起关键作用： - TGF1, 2, 3, 5 参与基质形成和细胞分裂调节；参与基质形成和细胞分裂调节； - BMP因子在脊椎动物及果蝇的胚胎背因子在脊椎动物及果蝇的胚胎背-腹轴图式形成过程中腹轴图式形成过程中具有重要作用；具有重要作用； - Nodal (BMP因子亚类因子亚类)脊椎动物胚胎中胚层的图式形成及左脊椎动物胚胎中胚层的图式形成及左-右轴的建立过程中起关键作用。右轴的建立过程中起关键作用。TGF-b b信号传导途径信号传导途径计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术TGF Superfamily计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术TGF Superfa

10、mily计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术TGF-b b信号传导途径信号传导途径l 受体具有丝氨酸受体具有丝氨酸/苏氨酸活性，苏氨酸活性，I型受体富含甘氨酸与丝氨酸的区型受体富含甘氨酸与丝氨酸的区域域(GS区域区域)l 配体结合配体结合II型受体后，型受体后，Tb bR-II会磷酸化会磷酸化I型的型的GS区域使其活化。区域使其活化。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术TGF-b b信号传导途径信号传导途径计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术TGF-b b信号传导途径信号传导途径计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术TGF-b b信

11、号传导途径信号传导途径计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术A mutant activin receptor blocks mesoderm induction计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术A mutant activin receptor blocks mesoderm induction计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术The Wnt signaling pathwayl wnt 基因家族编码一类分泌性的信号分子基因家族编码一类分泌性的信号分子. 果蝇果蝇: winglessl 早期胚胎发育中重要功能：早期胚胎发育中重要功能： - 脊

12、椎动物胚胎体轴的建立和分化；脊椎动物胚胎体轴的建立和分化； - 果蝇的分节等果蝇的分节等计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Wnt/ -catenin途径途径 经典经典Wnt途径途径(Canonical); -catenin: 转录效应因子，转录效应因子，果蝇中果蝇中：Armadillol Wnt 受体受体 Frizzled (Fz)，7次跨膜蛋白，次跨膜蛋白， 其其N端膜外端膜外区域富含区域富含Cys的区域，是与的区域，是与Wnt配体结合的区域。配体结合的区域。l Wnt/ -catenin信号的活化还需辅助受体信号的活化还需辅助受体LRP5/6 (果蝇中的同源蛋白为果蝇中的

13、同源蛋白为Arrow)计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Wnt/ -catenin途径途径l Wnt 信号未激活信号未激活时：时：-catenin与与GSK3、APC和和Axin组成蛋白复合体，组成蛋白复合体，-catenin被被GSK磷酸磷酸化，通过泛素化，通过泛素-蛋白蛋白酶体途径被迅速降解酶体途径被迅速降解。Ubiquitin degradation计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Wnt/ -catenin途径途径l Wnt与与Fz/LRP6结合后结合后，诱导，诱导Axin与与LRP6膜内部膜内部分结合，使原蛋白复合体解分结合，使原蛋白复合体解聚。同

14、时聚。同时Fz可通过可通过Dishevelled(Dsh)抑制抑制GSK3的活性，的活性，-catenin不被降解，进入核内与不被降解，进入核内与T-细细胞因子胞因子(TCF)家族的转录因家族的转录因子一起激活靶基因子一起激活靶基因(如如xnr3等等)的转录。的转录。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术The Wnt signaling pathwayUbiquitin degradation计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Wnt/ -catenin途径途径计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Wnt/ -catenin途径途径l In adu

15、lt cells, if the gene for APC or -catenin is mutated such that they can not bind together, -catenin is constitutively allowed into the nucleus, causing it to activate certain cell division genes and initiate tumors。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术The Wnt signaling pathway计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术l 平面细胞极平

16、面细胞极性途径：细胞性途径：细胞骨架的调节。骨架的调节。l 通过通过G蛋白引蛋白引起胞内钙离子起胞内钙离子的释放。的释放。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术l Hedgehog (Hh) 家族是一类分泌性的信号分子家族是一类分泌性的信号分子.l 胚胎发育中重要功能：胚胎发育中重要功能： - 脊椎动物的脊椎动物的sonic hedgehog (Shh) 参与神经参与神经系统的背系统的背-腹轴图式形成及肢的发育；腹轴图式形成及肢的发育； Indian hedgehog (Ihh) 参与骨骼的发育。参与骨骼的发育。 - 果蝇的体节形成等果蝇的体节形成等The Hedgehog si

17、gnaling pathway计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Sonic hedgehog Gene Expression Shown by In Situ Hybridization in the Chick计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Hedgehog signaling pathwayl Hh受体受体Patched (Ptc,12次跨膜次跨膜蛋白蛋白)， 会抑制另一个会抑制另一个7次跨膜蛋白次跨膜蛋白Smoothened (Smo) 的活性。的活性。Cubitus interruptus (Ci): 转录效转录效应因子应因子(其脊椎动物中的同源蛋

18、白是其脊椎动物中的同源蛋白是 Gli)l 无无Hh配体时，配体时，Smo没有活性，没有活性，Ci 蛋白与蛋白与Cos2、Fused(Fu)和和Suppressor of Fused Su(Fu)形成复合体结合于微管上。形成复合体结合于微管上。Ci进而进而被被PKA磷酸化并磷酸化并Slimb依赖性地被依赖性地被蛋白酶分解，其分解产物是一种转蛋白酶分解，其分解产物是一种转录抑制因子，入核抑制录抑制因子，入核抑制Hh靶基因的靶基因的转录转录 。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Hedgehog signaling pathwayl 当当Hh与与Ptc结合时，对结合时，对Smo的抑的

19、抑制作用解除，制作用解除，Smo活化会促进活化会促进Cos2/Fu/Su(Fu)复合体磷酸化复合体磷酸化而从微管上解离下来，同时可抑制而从微管上解离下来，同时可抑制PKA/ Slimb活性，从而抑制活性，从而抑制 Ci 的的裂解。完整的裂解。完整的Ci入核结合转录激活入核结合转录激活辅助因子辅助因子CBP,激活相应激活相应Hh靶基因靶基因的表达的表达 。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术The Hedgehog sigaling pathway计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Hedgehog 信号传导途径信号传导途径计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全

20、 技技 术术l Notch是一个很大的单跨膜受体蛋白是一个很大的单跨膜受体蛋白(2500氨基氨基酸酸)，其配体统称为，其配体统称为DSL配体。配体。Notch信号只能作用信号只能作用于相邻细胞之间。于相邻细胞之间。l 胚胎发育中重要功能：胚胎发育中重要功能： - 神经细胞的分化；神经细胞的分化； - 脊椎动物体节的发育等脊椎动物体节的发育等The Notch signaling pathway计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术The Notch signaling pathway Notch信号通过膜内蛋白水解机制，配体与受体结合后，信号通过膜内蛋白水解机制，配体与受体结合后

21、，Notch通过两次断裂通过两次断裂形成游离的形成游离的Notch细胞内区域细胞内区域(Notch intracellular domain, NICD), NICD入核后与入核后与CSL家族转录因子结合，激活家族转录因子结合，激活Notch靶基因的表达。靶基因的表达。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Notch/Delta 信号传导途径信号传导途径计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术l 大多数生长因子大多数生长因子 (如如EGF、FGF、NGF、IGF、VEGF、Ephrin等等) 的细胞表面受体属于酪氨酸激酶受的细胞表面受体属于酪氨酸激酶受体体 (rece

22、ptor tyrosine kinase, RTK) 家族，单跨膜蛋家族，单跨膜蛋白，胞内部分带有酪氨酸白，胞内部分带有酪氨酸domain, 具有酪氨酸激酶活具有酪氨酸激酶活性。性。l 胚胎早期发育中重要功能：胚胎早期发育中重要功能： - 神经系统图式形成，肢的发育；神经系统图式形成，肢的发育； - 脊椎动物体节的形成等脊椎动物体节的形成等The RTK signaling pathway计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术RTK主要激活主要激活MAPK (mitogen-activated protein kinase) 信号传导途径信号传导途径: 一系列激酶介导的级联磷酸化

23、一系列激酶介导的级联磷酸化反应。反应。It is mainly composed of 3 subtypes of kinases: ERK, JNK and p38. MAPK signal transduction is a strictly regulated cascade: Specific MAPK is activated by specific MAPKK which is activated by specific MAPKKK following certain cellular stimuli or stress. The pathway activation will

24、lead to different biological consequences. Deregulation of this pathway has been found in many types of cancers.计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术MAPK Signaling Cascades计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术 FGF Expression and Signaling计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术l 酪氨酸激酶受体家族，胞内部分带有酪氨酸酪氨酸激酶受体家族，胞内部分带有酪氨酸domain, 具有酪氨酸激酶活性，

25、具有酪氨酸激酶活性，胞外有富含半胱氨酸的区域。胞外有富含半胱氨酸的区域。The RTK signaling pathway计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术接头蛋白含接头蛋白含SH2结构域，可识别并结合磷酸化的酪氨酸残基结构域，可识别并结合磷酸化的酪氨酸残基计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术RTK signaling pathwayl 配体结合后，受体自身磷配体结合后，受体自身磷酸化，接头蛋白、酸化，接头蛋白、GNRP 使使RAS结合结合GTP活化，活化， GAP则则抑制抑制RAS活性。活性。l 系列磷酸化，系列磷酸化， ERK入核并入核并磷酸化多种转录因子

26、，从而磷酸化多种转录因子，从而调节其转录活性调节其转录活性 。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术RTK signaling pathway计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术有些有些RTK (如如FGF受体）可激活蛋白激酶受体）可激活蛋白激酶C途径途径计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术l 一些生长因子一些生长因子 (如干扰素等如干扰素等) 及部分及部分RTK可激活可激活STAT途径。途径。l 在血细胞和骨骼的生长与分化过程中发挥重要作用在血细胞和骨骼的生长与分化过程中发挥重要作用。The JAK-STAT signaling pathway计

27、计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术l 配体结合后，受配体结合后，受体二聚体化，使得体二聚体化，使得与膜受体结合的两与膜受体结合的两个个JAK分子相互接分子相互接近而发生磷酸化，近而发生磷酸化，进一步磷酸化进一步磷酸化STAT,入核并调节入核并调节转录活性转录活性 。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Stat 信号传导途径信号传导途径计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术The RA signaling pathwayl 视黄酸视黄酸 (retinoic acid, RA) 是一类小分子脂溶性信是一类小分子脂溶性信号分子，可自由通过细胞膜和核膜号分

28、子，可自由通过细胞膜和核膜. 其受体主要在细胞其受体主要在细胞核中。核中。l 胚胎发育中重要功能：胚胎发育中重要功能： -脊椎动物神经系统前脊椎动物神经系统前-后轴的图式形成及肢的再生。后轴的图式形成及肢的再生。 计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Retinoic acid receptor is a DNA-binding protein that works as a ligand-activated transcription factor. Many hydrophobic hormone receptors work in this way. Nuclear rec

29、eptors work very differently from cell surface receptors. (RA)RAFig. 22计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术 (RA)RAFig. 22l 无配体时，无配体时，RA会结合会结合一类转录抑制因子，抑一类转录抑制因子，抑制靶基因的转录制靶基因的转录 。l 当当RA受体与配体结合受体与配体结合时，其构象发生改变，时，其构象发生改变，会转而结合一类转录激会转而结合一类转录激活蛋白，激活靶基因的活蛋白，激活靶基因的表达表达 。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术RAREHox complexes hav

30、e a retinoic acid receptor response element (RARE) in the DNA before paralogue 1. This DNA enhancer element controls expression of many genes in the complex. In retinoic acid teratogenesis, Hox gene expression borders move into more anterior regions.Fig. 23计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Signal transducti

31、on across the plasma membrane can cause a cascade of events that amplify the signal and distribute it to influence several cell processes in parallel.信号活性的调控信号活性的调控计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术信号活性的调控信号活性的调控l 对对配体活性配体活性的调节的调节：有些配体合成后要经过加工或修饰才有：有些配体合成后要经过加工或修饰才有功能。如功能。如Hh蛋白在成熟过程中被棕榈酰化等。有些配体还存在蛋白在成熟过程中被棕

32、榈酰化等。有些配体还存在分泌型或膜结合型的结合因子，如分泌型或膜结合型的结合因子，如Hip是一种跨膜的是一种跨膜的Hh结合蛋结合蛋白，可与白，可与Patched竞争竞争Hh并抑制其活性，调节相应信号途径在并抑制其活性，调节相应信号途径在胚胎中的区域性活化具有重要作用。胚胎中的区域性活化具有重要作用。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术信号活性的调控信号活性的调控l 对对受体活性受体活性的调节：的调节：Wnt辅助受体辅助受体LRP5/6的正确折叠需要分的正确折叠需要分子伴侣子伴侣Mesd分子的作用。分子的作用。Nodal途径的活化需要辅助受体途径的活化需要辅助受体Cripto的功

33、能。的功能。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术信号活性的调控信号活性的调控l 对对信号途径中转录效应因子活性信号途径中转录效应因子活性的调节：常见的信号活性调的调节：常见的信号活性调控机制，对转录效应因子的浓度或稳定性的调节。泛素控机制，对转录效应因子的浓度或稳定性的调节。泛素-蛋白酶蛋白酶体途径体途径 (ubiquitin-proteasome pathway) 参与了多种效应参与了多种效应因子如：因子如：Wnt途径中的途径中的-catenin, Hh途径中的途径中的Ci，TGF 途径途径中的中的Smad，Notch途径中的途径中的NICD等等。或者抑制其向核内的转。或者抑

34、制其向核内的转运，如运，如MAPK可磷酸化可磷酸化Smad，抑制其转运。，抑制其转运。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术信号活性的调控信号活性的调控l 信号活性信号活性的负反馈调节：一个信号途径的活化会激活相应信的负反馈调节：一个信号途径的活化会激活相应信号途径的负调控因子的表达，构成一个负反馈调节环路，从而号途径的负调控因子的表达，构成一个负反馈调节环路，从而抑制相应信号途径的过度活化。如抑制相应信号途径的过度活化。如Wnt信号的激活可降低其受信号的激活可降低其受体体Fz和和LRP6的表达，同时会激活其抑制因子的表达，同时会激活其抑制因子Naked、Axin2等等表达，从而

35、抑制表达，从而抑制Wnt信号的持续激活。信号的持续激活。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术信号途径的关联信号途径的关联(crosstalk)与整合与整合(integration)1.一条信号途径成员可参与激活或抑制另一条信号途径一条信号途径成员可参与激活或抑制另一条信号途径2.两种两种/多种不同的信号途径可共同作用于同一种效应蛋多种不同的信号途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用白或同一基因调控区而协同发挥作用3.一种信号可作用于几条信号传导途径一种信号可作用于几条信号传导途径 信号途径相互关联，构成复杂的调控网络，共同调节细信号途径相互关联，构成复杂的

36、调控网络，共同调节细胞的生长与分化。胞的生长与分化。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Crosstalk among the signaling pathwaysl 同一信号分子可同同一信号分子可同时激活多种下游链，时激活多种下游链，如如RTK.l 很多信号因子如蛋很多信号因子如蛋白激酶都是多功能的白激酶都是多功能的，可调节其它途径信，可调节其它途径信号因子的活性。号因子的活性。l 一些途径可激活其一些途径可激活其它途径的抑制因子。它途径的抑制因子。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术Interaction of Signal pathway 计计 算算 机机

37、 网网 络络 安安 全全 技技 术术计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术信号途径特异性的调控信号途径特异性的调控l 不同信号途不同信号途径以相似的方径以相似的方式控制果蝇各式控制果蝇各成虫盘的图式成虫盘的图式形成，包括触形成，包括触角、腿、眼镜角、腿、眼镜、翅膀等、翅膀等.l 信号途径的信号途径的靶基因还受到靶基因还受到组织特异性转组织特异性转录因子的协同录因子的协同调控。调控。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术信号途径特异性的调控信号途径特异性的调控l 只有当信号只有当信号途径转录效应途径转录效应因子与组织特因子与组织特异性表达的转异性表达的转录因子同时结录

38、因子同时结合到靶基因的合到靶基因的enhancer element时，时，其靶基因的转其靶基因的转录才会受到激录才会受到激活。活。计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术 The Integration of Biochemical NetworksCell cycle andDNA repairCytokinesGrowth factorsCell suicide(Apoptose)Pathogenic virus计计 算算 机机 网网 络络 安安 全全 技技 术术 Midterm Testl 结合所学的知识，试设计一个实验方案来鉴结合所学的知识，试设计一个实验方案来鉴定定囊胚期囊胚期和和原肠期原肠期胚胎胚胎差异的基因差异的基因及其及其功能功能。有流程图更好。有流程图更好。l 两星期后交两星期后交.