肺动脉高压靶向治疗新进展(PPT-30)

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1、何建国何建国肺动脉高压靶向治疗新进展肺动脉高压靶向治疗新进展 国家心血管病中心国家心血管病中心 国家临床医学研究中心国家临床医学研究中心 中国医学医学院中国医学医学院 北京协和医学院北京协和医学院阜外心血管病医院阜外心血管病医院 肺血管病诊治中心肺血管病诊治中心 21. 动脉性肺动脉高压（动脉性肺动脉高压（PAH） 特发性（IPAH） 可遗传性BMPR2ALK1,ENG,SMAD9，CAV1，KCNK3未知 药物和毒素诱导的 相关性PAH 结缔组织病 HIV感染 门静脉高压 左向右分流先心病 血吸虫病.肺部疾病或低氧性肺动脉高压肺部疾病或低氧性肺动脉高压2. 左心疾病引起的肺动脉高压左心疾病引

2、起的肺动脉高压. 慢性血栓栓塞性肺动脉高压慢性血栓栓塞性肺动脉高压 (CTEPH) 2013法国法国Nice会议肺动脉高压（会议肺动脉高压（pulmonary hypertension-PH)临床分类临床分类COPD 间质性肺疾病其他伴有阻塞性或限制性通气障碍的肺病 睡眠呼吸障碍肺泡低通气异常 慢性高原病发育异常左室收缩性心力衰竭左室舒张功能障碍心瓣膜病先天性/获得性心脏流出道/流入道梗阻，先天性心肌病5. 病因未明和病因未明和/或多因素引起的肺动脉高压或多因素引起的肺动脉高压血液系统功能失调血液系统功能失调 慢性溶血贫血，骨髓异常增生，脾切除系统性疾病系统性疾病 结节病 , 肺组织细胞增多症

3、， 淋巴管肌瘤病代谢性疾病代谢性疾病 糖原储积症、高雪氏病、甲状腺疾病 其它其它: 肿瘤性阻塞, 纤维性纵膈炎、慢性肾功能不全，节段性PH1肺静脉闭塞病肺静脉闭塞病(PVO) (PVO) 和和/ /或肺毛细血管瘤病或肺毛细血管瘤病(PCH)(PCH)1新生儿持续性肺动脉高压（新生儿持续性肺动脉高压（PPHNPPHN)PAH 治疗目标治疗目标 改善血流动力学改善血流动力学 减轻症状，提高活动耐量减轻症状，提高活动耐量 改善生活质量改善生活质量 稳定或延缓病情发展稳定或延缓病情发展 延长寿命延长寿命肺动脉高压分类和治疗之间的关联肺动脉高压分类和治疗之间的关联动脉性肺动脉高压动脉性肺动脉高压特发性可

4、遗传性药物和毒物相关性PAH前列环素类前列环素类, 内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂5型型-磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂左心疾病相关的肺动脉高压左心疾病相关的肺动脉高压舒张和收缩功能不全舒张和收缩功能不全瓣膜疾病瓣膜疾病ACEI, 受体阻滞剂受体阻滞剂瓣膜置换、其它瓣膜置换、其它与肺部疾病或缺氧相关的肺动脉高压与肺部疾病或缺氧相关的肺动脉高压改善通气，长期氧疗改善通气，长期氧疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压慢性血栓栓塞性肺动脉高压肺动脉血栓内膜剥脱术肺动脉血栓内膜剥脱术内科治疗与肺动脉高压相同内科治疗与肺动脉高压相同原因不明或多因素所致肺动脉高压原因不明或多因素所致肺动脉高压无建议无建议分类分类

5、治疗治疗肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤病肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤病 使用上述药物要十分小心使用上述药物要十分小心基础治疗基础治疗 （吸氧、利尿剂吸氧、利尿剂、抗凝剂、地、抗凝剂、地高辛）高辛）钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂基础治疗基础治疗 效果有限效果有限前列环素进前列环素进入临床应用入临床应用PAH进入进入靶向药物靶向药物治疗时代治疗时代波生坦在波生坦在 美国上市美国上市1992199920012004201119502006 2009波生坦，万波生坦，万他维在我国他维在我国上市上市安立生坦在安立生坦在我国上市我国上市西他生坦因严西他生坦因严重肝损撤市重肝损撤市MacitentanRiociguat

6、 将来将来2013曲前列尼尔曲前列尼尔在我国上市在我国上市6u抗凝抗凝 (INR 2-3)-特发性、家族性、药物相关性肺动脉高压特发性、家族性、药物相关性肺动脉高压u吸吸O2 (So290%)u利尿利尿 (水肿明显水肿明显)u强心（地高辛、多巴胺强心（地高辛、多巴胺)u钙离子拮抗剂钙离子拮抗剂 (CCB)-急性肺血管扩张试验阳性患者急性肺血管扩张试验阳性患者重视肺动脉高压常规治疗重视肺动脉高压常规治疗孤立的靶向治疗往孤立的靶向治疗往往达不到理想效果往达不到理想效果针对针对PAHPAH发病机制发病机制3 3条通路的药物条通路的药物靶向药物靶向药物Adapted from Humbert M, e

7、t al. N Engl J Med 2004; 351:1425-36.ProstacyclinderivativesPre-pro-ET pro-ETEndothelin-1VasoconstrictionProliferationETAETBEndothelin receptorantagonistsL-arginine L-citrullineVasodilatationAnti-proliferationcGMPPDE-5 inhibitorsVasodilatationAnti-proliferationcAMPProstacyclin (PgI2)Nitric oxideEndo

8、thelin pathwayProstacyclin pathwayNO-cGMP pathway+-PDE-5-Arachidonic acid PgI2获得批准的获得批准的PAH靶向药物靶向药物Bosentan AmbrisentanEpoprostenol ivIloprost inhalSildenafilTadalafilTreprostinil scBosentan AmbrisentanEpoprostenol ivIloprost inhalSildenafilTadalafilTreprostinil sc, iv, inhalMacitentanBosentan（波生坦）（

9、波生坦）Iloprost inhal（万他维）（万他维）Ambrisentan（安立生坦）（安立生坦） Treprostinil sc, iv （曲前列尼尔）（曲前列尼尔）5型型-磷酸二酯酶抑制剂类药物（如西地那非等）在我国未获批准治疗磷酸二酯酶抑制剂类药物（如西地那非等）在我国未获批准治疗PAH，但临床上在广泛应用。，但临床上在广泛应用。9PAH靶向药物靶向药物用法用法主要不良反应主要不良反应前列环素类前列环素类 依洛前列素（万他维）依洛前列素（万他维）1020ug/吸入，吸入，6-9次次/d头痛、脸红、低血压头痛、脸红、低血压 贝前列素（德纳）贝前列素（德纳）20-40ug，tid-qid

10、，口服，口服头痛、脸红头痛、脸红 曲前列尼尔（瑞莫杜林）曲前列尼尔（瑞莫杜林）1.25ng/kg/min起始，起始，iv,sc输注部位疼痛，头痛，腹泻输注部位疼痛，头痛，腹泻内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂 波生坦（全可利）波生坦（全可利）62.5-125mg bid肝功异常、头痛、水肿肝功异常、头痛、水肿 安立生坦（凡瑞克）安立生坦（凡瑞克）5mg, qd轻度肝功异常轻度肝功异常5型型-磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂西地那非（万艾可）西地那非（万艾可） 20-25mg , tid头痛、脸红、月经增多等头痛、脸红、月经增多等伐地那非伐地那非 （艾力达）（艾力达）5mg , bid头痛、脸红、

11、肌肉酸痛等头痛、脸红、肌肉酸痛等他达那非（希爱力）他达那非（希爱力）10-20mg qd头痛、脸红、肌肉酸痛等头痛、脸红、肌肉酸痛等国内肺动脉高压靶向药物用法国内肺动脉高压靶向药物用法靶向治疗时代靶向治疗时代PAHPAH预后改善预后改善Sitbon O, et al. ERS 2007; Abstract 1593.100755025001224364860Time (months)Survival (%)After 2000 Post-ERA*19921999 Pre-ERABefore 1992 Pre-epoprostenol*ERA: Endothelin receptor antag

12、onist靶向治疗时代靶向治疗时代PAHPAH预后明显改善预后明显改善1. Humbert M, et al. Eur Respir J 2010; 36:549555.2. Benza RL, et al. Chest 2012; Epub ahead of print.100806040001234567Survival (%)Time from diagnosis (years)No. at risk: 279 377 390 388 328 240 153 88 90.5 2.274.5 2.564.5 2.558.9 2.768.246.935.632.0*20*REVEAL unw

13、eighted NIH cohort2Predicted survival by NIH equation2French Registry1靶向药物联合治疗策略靶向药物联合治疗策略A A药药A+BA+B药药效果不佳效果不佳Sequential CombinationSequential Combination序贯联合（序贯联合（I-A)I-A)Upfront CombinationUpfront Combination起始联合起始联合(IIb-C)(IIb-C)B B药药REVEAL 登记注册登记注册:常用联合用药组合常用联合用药组合Bosentan+ sildenafilIV epopros

14、tenol+ sildenafilBosentan+ IV epoprostenolBosentan+ inhaled iloprostSildenafil+ inhaled iloprost51 (4%)44 (3%)35 (2%)Patients enrolled (%)n=1,456130 (9%)114 (8%)Badesch D, et al. Presented at CHEST 2007.Australian open-label experience: Sequential, dual therapyBosentan+sildenafilSildenafil +bosentan

15、Sildenafil +iloprostAmbrisentan +sildenafilPatients (n)n=88IPAH, thromboembolic, congenital, miscellaneousClass III-IVSildenafil +ambrisentanAmbrisentan +iloprostKeogh A, et al. ATS 2007; Abstract A301.Addition of the second agent resulted in greater improvement than at the start of monotherapy; Eff

16、ect maintained at 12 months一般治疗和常规治疗一般治疗和常规治疗PH专科诊疗中心（专科诊疗中心（I-C）急性血管扩张试验急性血管扩张试验IPAH(I-C) 相关性相关性PAH(IIb-C)监督下锻炼（监督下锻炼（I-A）心理疏导（心理疏导（I-C）避免剧烈运动（避免剧烈运动（I-C）预防流感和肺炎（预防流感和肺炎（I-C）口服抗凝药物口服抗凝药物 IPAH、减肥药相关、减肥药相关PAH（IIa-c）、）、 相关因素所致相关因素所致PAH（Iib-C)利尿剂（利尿剂（I-C）吸氧吸氧*（I-C）地高辛（地高辛（IIb-C）阳性阳性WHO-FC I-IIICCB（I-C）

17、持续反应持续反应（WHO-FC-I-II）是是继续继续CCB否否阴性阴性PAH靶向药物初始治疗 Gali N, JACC， 2013 , 62, Suppl D60-72. 推荐推荐证据证据*WHO-FC IIWHO-FC IIIWHO-FC IVIA或B安立生坦波生坦Macitentan*Riociguat（鸟苷酸环化酶激动剂）西地那非他达拉非安立生坦波生坦依前列醇 iv伊洛前列素吸入Macitentan*Riociguat西地那非他达拉非曲罗尼尔 皮下注射，吸入*依前列醇 ivIIaC伊洛前列素 iv曲前列素 iv安立生坦、波生坦、伊洛前列素吸入和ivMacitentan*Riocigua

18、t西地那非、他达拉非曲前列素 皮下注射，iv，吸入*IIbB贝前列素（仅日本韩国批准）C初始联合治疗初始联合治疗证据级别基于研究中大多数患者的WHO-FC，* 仅在美国获批；* FDA已接受审批申请J Am Coll Cardiol 2013;62:D6072BAS：经皮球囊房间隔造口术；GCS：鸟甘酸环化酶激动剂；ERA：内皮素受体抑制剂；PDE-5：5型磷酸二酯酶抑制剂s 所有类型的肺动脉高压都适合靶向治疗？s 哪个肺动脉高压靶向药物最有效？越贵越有效？s 临床医生如何选择肺动脉高压靶向药物？PAH 靶向治疗值得注意的问题靶向治疗值得注意的问题PAH 靶向治疗值得注意的问题靶向治疗值得注意

19、的问题-1. 肺动脉高压靶向治疗药物目前只推荐应用于第一大类肺肺动脉高压靶向治疗药物目前只推荐应用于第一大类肺动脉高压患者，尚不推荐用于第二类（左心疾病相关）动脉高压患者，尚不推荐用于第二类（左心疾病相关）和第三大类（低氧疾病相关）肺动脉高压。和第三大类（低氧疾病相关）肺动脉高压。 2. 目前目前RCT入选病例主要包括第一大类肺动脉高压中的特入选病例主要包括第一大类肺动脉高压中的特发性、遗传性、食欲抑制剂相关、结缔组织病相关、先发性、遗传性、食欲抑制剂相关、结缔组织病相关、先心病相关肺动脉高压，这些亚类肺动脉高压靶向治疗推心病相关肺动脉高压，这些亚类肺动脉高压靶向治疗推荐级别和证据水平较高，而

20、其他亚类型肺动脉高压的靶荐级别和证据水平较高，而其他亚类型肺动脉高压的靶向治疗证据水平和推荐级别较低。向治疗证据水平和推荐级别较低。 Gali N, JACC， 2013 , 62, Suppl D60-72. 3. 目前没有靶向治疗药物的目前没有靶向治疗药物的“头对头头对头”的研究结果，因此没有哪的研究结果，因此没有哪个靶向药物是作为一线药物被推荐。个靶向药物是作为一线药物被推荐。 4. 临床医生选择哪个靶向药物取决于：国家或医院现有哪个药物、临床医生选择哪个靶向药物取决于：国家或医院现有哪个药物、药物适应证、药物不良反应、病人的偏好、医生的经验以及药药物适应证、药物不良反应、病人的偏好、医

21、生的经验以及药品费用。品费用。 Gali N, JACC， 2013 , 62, Suppl D60-72. PAH 靶向治疗值得注意的问题靶向治疗值得注意的问题-IPAH30.80%CHD-PAH56.10%CTD-PAH13.10%中国阜外中国阜外2005-2010 （国家十一五多中心研究）（国家十一五多中心研究）法国法国2003美国美国REVEAL2006美国美国(1982-2006)各国不同类型各国不同类型PAH所占的比例所占的比例-中国先心病相关肺动脉高压最常见中国先心病相关肺动脉高压最常见s 我国先心病相关肺动脉高压最常见s 医生、患者最关心的是靶向治疗能否让失去手术机会的患者重新

22、获得希望？s 遗憾！CHD-ES患者靶向药物治疗后重获手术-个案、经验性报道。CHD-ES靶向治疗存在问题靶向治疗存在问题Congenit Heart Dis. 2012;7:311So far, PAH-specific drugs treatment that can convert inoperable patients to operable is far from a reality.s 靶向治疗后多长时间评估合适？-半年、1年？s 手术指征达标？ PVRI6Woodm2 ，PVR/SVR 500 m）6MWT更短（ 15mL/min/kg心肺运动试验峰氧耗量 2.0 cm心脏超声存

23、在心包积液TAPSE 1.5 cm右房压 15mmHg心指数 2.0 L/min/m2稳定稳定但不满意但不满意稳定稳定且满意且满意不稳定不稳定且恶化且恶化如何评估如何评估PAH靶向治疗效果靶向治疗效果-降低肺动脉压力？降低肺动脉压力？（2009ESC/ERS肺动脉高压诊治指南）肺动脉高压诊治指南）26u临床表现临床表现体力活动是否改善？体力活动是否改善？胸闷、气短症状是否改善？胸闷、气短症状是否改善？水肿是否改善？水肿是否改善？食欲是否改善？食欲是否改善？心率是否减慢？心率是否减慢？脉压增大？脉压增大？临床上如何简易判断临床上如何简易判断PAHPAH治疗效果治疗效果u超声心动图超声心动图是否有

24、心包积液？是否有心包积液？右室右室/ /左室内径比值是否缩小？左室内径比值是否缩小？右心功能减退是否改善？右心功能减退是否改善？下腔静脉吸气是塌陷程度（间下腔静脉吸气是塌陷程度（间接反映右房压力）改善？接反映右房压力）改善？uBNP/NT-proBNP是否明显降低？是否明显降低？基线（启动治疗前）每3-6个月启动或调整治疗后3个月a临床恶化临床评估WHO 功能分级心电图6分钟步行试验b心肺运动试验bBNP/NT-proBNP心脏超声右心导管PAH靶向治疗期间评估内容及随访时间靶向治疗期间评估内容及随访时间（2009ESC/ERS肺动脉高压诊治指南）肺动脉高压诊治指南）a 随访间隔时间应根据患者个体情况进行调整b 通常两项运动试验只需完成其中一项28谢谢 谢谢