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1、 人们广泛使用的抗人们广泛使用的抗感冒药如何变成了感冒药如何变成了毒药毒药 ？ 又是哪种成分导致又是哪种成分导致了类似悲剧的发生？了类似悲剧的发生？ 感冒和抗感冒药的简介感冒和抗感冒药的简介对乙酰氨基酚的简介对乙酰氨基酚的简介 发展历程发展历程 作用机理作用机理 药代动力学药代动力学 毒理毒理性质性质 毒性机理毒性机理 中毒剂量中毒剂量、症状症状及及解决方法解决方法 风险因素风险因素 应用现状应用现状 后续创新后续创新总结总结2.12.12.4.12.4.12.22.22.32.32.42.42.4.22.4.22.4.32.4.32.52.52.62.63.3.2. 2.1. 1.定义：指由
2、病毒引起的急性上呼吸道定义：指由病毒引起的急性上呼吸道感染。根据病毒种类的不同又可分为感染。根据病毒种类的不同又可分为流感感冒和普通感冒流感感冒和普通感冒分类：分类：抗过敏药、减轻鼻粘膜抗过敏药、减轻鼻粘膜充血的药物、解热镇痛药、镇充血的药物、解热镇痛药、镇咳祛痰药咳祛痰药感冒感冒抗感冒药抗感冒药 在许多非处方药（OCT）中都有对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚成分，种类超过200200种种 分子式分子式：C8H9NO2 分子量分子量：151.17 溶解度溶解度：能溶于乙醇、丙酮和热水，微溶于水对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚，也称为扑热息痛，是非那西丁的代谢产物，苯胺类。临床用于各种慢性钝痛及感冒发热，小儿退
3、热首选。非那西丁对乙酰氨基酚在肝脏 特点特点故解热镇痛作用强，抗风湿作用弱，对血小板凝血机制无影响，但无明显的抗炎效果。与非甾体抗炎药（NSAID）不同，不会刺激胃粘膜或引起肾脏或胎儿动脉导管血液疾病对NSAID过敏的哮喘患者也是安全的，对儿童也比较安全。口服吸收迅速，完全，在体液内分布均匀。仅对轻、中度疼痛有效。 中世纪，柳树皮中的水杨酸和金鸡纳树皮中的物质（后成为奎宁）1886年，科学家发明了退热冰（乙酰苯胺）一种退热止痛药，并且风靡一时1873年，首次合成了对乙酰氨基酚（通过对硝基苯酚和冰醋酸的在锡催化下反应），但并未被使用1899年，发现对乙酰氨基酚是退热冰的代谢产物。但仍旧未被开发使
4、用 1948年，伯纳德和爱梭罗德发现退热冰的作用归功于他的代谢产物对乙酰氨基酚，并提倡使用对乙酰氨基酚替代退热冰1955年，对乙酰氨基酚在美国境内上市销售，商品名泰诺（Tylenol）。2010年，美国食品药品管理局（FDA）发布公告，强生公司的泰诺林和美林口服液（含有对乙酰氨基酚成分）已经被禁止对儿童使用。 对乙酰氨基酚是非那西丁(phenacetin)的体内代谢产物，属于苯胺类。 通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶( (环氧酶环氧酶COX-COX-2) 2) ，减少前列腺素PGE1缓激肽和组胺等的合成和释放，PGE1是主要是作用神经中枢，它的减少将导致中枢体温调定点下降，体表温度感受
5、器感觉相对较热，进而通过神经调节引起血管扩张的导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用， 其抑制中枢神经系统前列腺素合成的作用与阿司匹林相似，但抑制外周前列腺素合成作用弱 代谢代谢：肝脏，主要与葡萄糖醛酸、硫酸等结合而失活（90%）,小部分转化为肝毒性物质（5%）。T1/2=1-4h排泄排泄：在24 h内以原形、葡萄醛酸、硫酸及半胱氨酸结合的形式从肾脏排泄。UDP-葡醛酸转移酶（1）与葡萄糖醛酸结合无生物活性，易溶于水 （2）硫酸化不如与葡萄糖醛酸结合普遍 细胞色素p450依赖的混合功能氧化酶（3）氧化对苯醌亚胺(NAPQI) 2.4.1作用机理作用机理* N-乙酰半胱氨酸是对乙酰氨基酚的一种解
6、毒剂。在肝脏中，细胞色素P450P450（CYP2E1）等把对乙酰氨基酚转化为高活性中间代谢物N-N-乙酰乙酰醌亚胺醌亚胺（NAPQI）* GSH 还原型谷胱甘肽过多时 成人：单次超10g或150mg/kg，小剂量累计或长期摄入， 4g/日中毒，6g/日致死儿童：单次超200mg/kg，急性中毒的可能性大 很快出现恶心、呕吐、胃痛、腹泻、厌食、多汗等症状，且可持续24h。 第24天内，出现肝功能损害肝功能损害（肝区疼痛、肝肿大、黄疸）或肾功能损害（少尿、血肌酐升高） 第35天，肝功能异常可达高峰 第46天，可出现明显的肝功能衰竭，肾小管坏死，甚至肾功能衰竭肾功能衰竭。中中毒毒剂剂量量中中毒毒症
7、症状状2.4.2 中毒剂量、症状及解毒方中毒剂量、症状及解毒方法法 2.4.2 中毒剂量、症状及解毒方中毒剂量、症状及解毒方法法解救应及时给予拮抗剂 N-N-乙酰乙酰半胱氨酸半胱氨酸 或口服 甲硫氨酸甲硫氨酸，对肝脏有保护作用。同时还应给予其他疗法，如静脉输液和/或利尿以促排泄，以及血液透析。甲硫氨酸同型半胱氨酸半胱氨酸GSH保护肝脏N-乙酰半胱氨酸解毒方法 2.4.3 风险因素风险因素酒精药物合用禁食 长期过量 提高CYP2E1 氯霉素，延长后者半衰期，毒性增强 阿司匹林，增加肾毒性 齐多夫定（抗病毒），增加毒性 GSH储备不足 1966年，首先报道对乙酰氨基酚引起肝坏死的案例。 19982
8、001年，美国研究人员对数家医院308例肝衰竭患者跟踪研究发现，3939 的急性肝衰竭病例与过量服用对乙酰氨基酚有关。 在英国，对乙酰氨基酚是引起中毒、导致急性肝病患者肝移植失败死亡的相关毒性因素之一。 目前各国正积极减少滥用对乙酰氨基酚的危害： 英国就通过立法推行过减少包装剂量的方法。 美国试图开展了教育活动，以降低作为OTC药品广告和宣 传的影响，并且在去年4月，修订“对乙酰氨基酚”处方药说 明书，警示肝损害和过敏反应的风险。同时限制规格，即每片 含量不超过325毫克。 这些措施都不能从根本上解决问题，应通过分子改造等降低其毒性。 主要研究方向：提高原药的水溶性，可显著减轻肝脏对药物代谢的
9、负担。（1）丙帕他莫对乙酰氨基酚丙帕他莫 前体药物，起效快，用于术后的普通程度（即中等）疼痛的短期镇痛、临床高热病例及防止惊厥，特别适用于高热、疼痛等急性病例或不宜口服给药的患者。酯化 （2）贝诺酯对乙酰氨基酚贝诺酯阿司匹林 酯化 属非甾体类抗炎解热镇痛药，具解热、镇痛及抗炎作用，作用时间较阿司匹林及对乙酰氨基酚长+ 发展历程 作用机理 药代动力学 毒理性质 毒性机理 中毒剂量、症状及解决方法 风险因素 应用现状 后续创新对乙酰氨基酚 1 1 Gong Shaoqiong THE COMPONENTS ANALYSlS AND REASONABLE APPUCATl0N OF WESTERN
10、ANTICOLD DRUGS Modem Hospitol Aug2008 Vol 8 No 82 2 赵映,，方渡，陈林明 ，陈绍俊 .对乙酰氨基酚的肝毒性研究进展 Chin J Mod Drug Aoo1Aug 2008，Vo12No153 3 金慧萍，李中东，焦正对乙酰氨基酚的不良反应与合理使用药物不良反应，2004，l(27)：14 4 Bernhard H.Lauterbury l Eady disturbancel of calcium translocation across the plasmal membrane in toxic liver injuny JHepatology，1987 ，7：1179 1184
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