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1、呼吸疾病基础研究体系建设与研究方向的凝练主要从事呼吸系统过敏性疾病的临床免疫学研究，包括呼吸系统的细胞和分子免疫学，细胞因子的免疫调控机制研究等，发表相关SCI研究论文200余篇，总影响因子1,495， 他引次数15000余次， h指数59。担任 JACI, JI等九种杂志的评阅人。目 录一呼吸病学研究热点二呼吸疾病基础研究体系建设三科学问题的凝练四案例分析目 录一呼吸病学研究热点二呼吸疾病基础研究体系建设三科学问题的凝练四案例分析全球面临慢性病的严峻挑战慢病发病年轻化趋势25%的慢病死亡数发生在60岁以下人群中低收入国家面临挑战更大80%的全球慢病死亡数发生在中低收入国家慢病死亡数中60岁以
2、下人群所占比例（41%）远远高于中高收入国家比例（13%）2008年，我国慢性病死亡数占总死亡构成的83，其疾病经济负担占比由1993年的54上升至2009年的69。其中，心血管疾病、肿瘤、慢性呼吸系统疾病以及糖尿病分别占总死亡人数的38%、21%、15%、2%世界头号致死原因，疾病负担沉重全球慢性呼吸系统疾病负担（2013）GBD 2013 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national agesex specific all-cause and cause-specific mortal
3、ity for 240 causes of death, 19902013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013. The Lancet, Dec 18, 2014 我国呼吸病学的战略地位 近年来我国呼吸系统疾病的防治任务不但没有减轻，反而更重。 2013中国卫生统计年鉴关于我国2012年城市和农村居民前10位主要疾病死亡率及死因构成的统计数字显示，呼吸系统疾病(不包括肺结核、肺癌和肺源性心脏病)在城市人口死因中排第4位(12.32%)，死亡率为76/10万，在农村也排第4位(15.75%)，死亡率
4、为104/10万。 各种常见呼吸系统疾病如慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)、支气管哮喘(哮喘)、肺部感染与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、间质性肺疾病、肺血管疾病、睡眠呼吸障碍(SBD)、肺癌等，影响全球1/3以上人口的健康。陈志华等.我国十三五呼吸学科发展的重点与策略.中华医学杂志, 2016,96(10): 755-760.我国呼吸病学的战略地位 由于严重的大气污染、吸烟、工业经济发展导致理化因子、生物因子的吸入以及人口老龄化等因素，近年来呼吸系统疾病患病率不断增加。我国工业化进程加快，面临的环境问题日趋严峻，尤其近几年来对于大气悬浮的PM2.5的关注，已经从呼吸健康问题逐步演化成社会性问题。
5、自2002年底以来，我国以及世界范围内爆发的SARS、禽流感(H5N1)及新甲型H1N1和H7N9流感的疫情对全球的社会稳定和经济发展带来了很多的冲击，而呼吸系统正是这些突发性传染病的主要靶器官。这些病毒往往直接侵犯肺泡及气血屏障，导致心肺功能衰竭，病死率极高。陈志华等.我国十三五呼吸学科发展的重点与策略.中华医学杂志, 2016,96(10): 755-760.我国呼吸病学发展的重要任务 通过建立临床资源共享体制，建立标准化的多中心临床资源库网络，结合基础研究手段，对重大呼吸疾病的病因及发病机制开展深入研究工作，研发诊断治疗和预防的新技术、新方法，并强化早防、早诊、早治的战略思想。优化呼吸系
6、统疾病的防控体系。陈志华等.我国十三五呼吸学科发展的重点与策略.中华医学杂志, 2016,96(10): 755-760.目 录一呼吸病学研究热点二呼吸病基础研究体系建设三科学问题的凝练四案例分析我国呼吸病学基础研究现状陈志华等.我国十三五呼吸学科发展的重点与策略.中华医学杂志, 2016,96(10): 755-760.2009-2013年我国与全世界呼吸领域论文发表情况我国呼吸病学基础研究现状陈志华等.我国十三五呼吸学科发展的重点与策略.中华医学杂志, 2016,96(10): 755-760. 在基础研究和临床基础研究领域，我国呼吸病学研究的整体水平与国际相比，落后于欧美国家，特别是分子
7、遗传学和呼吸系统免疫学。 我们发表论文的质量与国际差距更大，高影响因子和高引用率的文章数量更少。 哮喘、慢阻肺、急性肺损伤、肺部感染、肺纤维化、肺动脉高压、肺癌、睡眠呼吸障碍等，我国在这些领域发表的SCI论文占国际论文总数的4.60%15.46%不等，其中最少的是睡眠呼吸障碍，只占4.60%，最多的是肺癌，占15.46%。肺血管疾病和慢阻肺的研究所占比例非常低，可能是我国基础研究突破口。呼吸病学基础研究体系建设陈志华等.我国十三五呼吸学科发展的重点与策略.中华医学杂志, 2016,96(10): 755-760.扶持薄弱领域促进交叉前沿研究加强基础性平台建设加强优势方向国家 单位 个人目 录一
8、呼吸病学研究热点二呼吸疾病基础研究体系建设三科学问题的凝练四案例分析国家自然科学基金资助呼吸病学研究项目数（1987-2013）国家自然科学基金资助呼吸病学研究经费额度（1987-2013）从国自然基金委资助看呼吸病学基础研究H0101, 结构、功能和肺和呼吸道发育; H0102, 呼吸系统的遗传学; H0103, 呼吸系统调节紊乱; H0104,呼吸系统炎症和感染; H0105, 呼吸系统免疫学和过敏性疾病; H0106, 气道重塑和疾病; H0107, 支气管哮喘; H0108, 慢性阻塞性肺疾病; H0109, 肺循环和血管; H0110，间质性肺疾病; H0111, 急性肺损伤; H0
9、112, 呼吸衰竭和支持;H0113, 睡眠呼吸障碍; H0114, 纵膈和胸膜疾病; H0115, 胸廓和胸膜结构功能和发育; H0116, 肺移植; H0117, 呼吸疾病诊断和治疗新技术; H0118, 其他.Ruijuan Sun et al. Clin Respir J 2017, 11:271284.如何凝练科学问题基于原始创新性研究基于临床问题基于理论问题基于文献挖掘目 录一呼吸病学研究热点二呼吸疾病基础研究体系建设三科学问题的凝练四案例分析H0107, 支气管哮喘Ruijuan Sun et al. Clin Respir J 2017, 11:271284.支气管哮喘临床特征
10、发病机制气道高反应性气道炎症气道重塑Th2型免疫应答新型上皮源性细胞因子IL-25？临床临床问题问题文献文献挖掘挖掘理论理论问题问题IL-25caninducebothmultipotentprogenitor(MP)cellsandnon-T,non-B,c-kit-expressingcellstomakeIL-4,IL-5andIL-13,thusconferringprotectionagainstparasiteinfections.IL-25canalsostimulateinvariantnaturalkillerT(iNKT)cellstosynthesizeIL-4,IL-5
11、andIL-13andfacilitatethedifferentiationofTh2cells.AdditionaltargetsofIL-25arepolarizedTh2cellsandCD11c/F4/80-positivemacrophages(M),whicharesupposedtoplayadecisiveroleinthepathogenesisofTh2-mediatedallergicdiseases.Cytokine Growth Factor Rev. 20101. 为什么做？从哪里开始做？怎么做？文献报道Airways inflammation and remod
12、ellingProduction of IL-25IL-25IL-25IL-25EpithelialcellEosinophilMastcellBasophilOthercell?EndothelialcellsASMStructural cells involved VEGF FGFs? Others?procollagen-alphaI lumican Others? Chemokines (CCL5, 11, CXCL8) GMCSF Others? LungfibroblastsIL-25在哮喘中的研究模型: 从人到动物Allergen (antigen)/IL-25 exposure
13、 Allergen exposure Induced asthma-like phenomena Reduced/ attenuated asthma-like phenomena + Anti-IL-25Induced asthma-like phenomena Any changes in airways remodelling?Induced asthma-like phenomena Any changes in airways remodelling/ inflammation?+ PI3K inhibitors(+ Anti-IL-25)(+ PI3K inhibitors)Doe
14、s allergen challenge increase IL-25/IL-25R expression?SubepitheliumfibrosisHypertrophy of smooth muscleGoblet cellhyperplasiaPhenotypes of cells expressing IL-25/IL-25Rendothelial cellsBronchial mucosa+ IL-25Analysis of effects of IL-25 on the cells, particularly focus on remodelling molecules+ PI3K
15、 inhibitorsIf the signalling similar with those observed in endothelial cellsHGFEDAsthmaControl020406080100120140IL-25+ cells/mm2p=0.0025AsthmaControl01020304050607080IL-25R+ cells/mm2p = 0.0018AsthmaControl010203040CD31+ vessels/mm2p = 0.0015AsthmaControl0102030CD31+/IL-25R+ vessels/mm2p = 0.0018CA
16、B临床标本Corrigan CJ, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011,108(4):1579-1584.IL-2510ng+anti-VEGF+anti-bFGFMediumIL-2510ngVEGF10ng+bFGF10ng Numbers of tubules/field Numbers of branch points/field Tubule length (pixels)/field 0 100 200 300 400 500 600 0 50 100 150 200 250 300 0 2000 4000 6000 8000 10000 M
17、edium bFGF/VEGF Medium/anti-bFGF Medium/anti-VEGF Medium/anti-bFGF/anti-VEGF IL-25 IL-25/anti-bFGF IL-25/anti-VEGF IL-25/anti-bFGF/anti-VEGF 0100200300400500600Numbers of tubules/fieldIL-25/anti-VEGF/anti-bFGFIL-25/anti-VEGFIL-25/anti-bFGFIL-25Medium/anti-bFGF/anti-VEGFMedium/anti-VEGFMedium/anti-bF
18、GFbFGF/VEGFMedium*0200040006000800010000Tubule length (pixels)/fieldIL-25/anti-VEGF/anti-bFGFIL-25/anti-VEGFIL-25/anti-bFGFIL-25Medium/anti-bFGF/anti-VEGFMedium/anti-VEGFMedium/anti-bFGFbFGF/VEGFMedium*050100150200250300Numbers of branch points/fieldIL-25/anti-VEGF/anti-bFGFIL-25/anti-VEGFIL-25/anti
19、-bFGFIL-25Medium/anti-bFGF/anti-VEGFMedium/anti-VEGFMedium/anti-bFGFbFGF/VEGFMedium*体外功能Wang W, et al.Clin Exp Allergy. 2012, 42(11):1604-1614. 012345VEGF mRNA (fold increase)*IL-25 (1 ng/mL)U0126 (10 M)WP1066 (5 M)- + + + + + + + + +*LY294002 (10 M)Bay11-7082 (2.5 M)SH-6 (10 M)*- - + - - - - - - -
20、- - + - - - - - - - - - + - - - - -LY294002 (10 M)PD98059 (5 M)SB203580 (10 M)SP600125 (2.5 M)- - - - - + - - - - - - - - - + - - - - - - - - - + - - - - - - - - - + - - - - - - - - - +p65-NF-B cytoplasm p65-NF-B nucleusNuclear marker (ab487)p-p38MAPKp38MAPKpERK1/2ERK1/2 min 0 10 30 60 kDa44/4244/42
21、6565844242IL-25 (1ng/mL)GAPDH37信号转导Corrigan CJ, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011,108(4):1579-1584.Wang W, et al.Clin Exp Allergy. 2012, 42(11):1604-1614. NS OVA50 IL-25D20D24D36D48D55D70CA 体内动物实验Yao XJ,et al. Clin Exp Allergy. 2014, 44(5):765-777. NSNSOVA50IL-25D20D24D36D48D55D70A B体内动物实验Yao XJ
22、,et al. Clin Exp Allergy. 2014, 44(5):765-777. 体内动物实验：信号通路抑制剂的应用Huang P, et al. Respirology. 2017,22(1): 78-85. 2. 个中问题？如何延续？Huang P, et al. Respirology. 2017,22(1): 78-85. 3. 这是一个新的理论问题文献报道Sean Lund, et al. Cuurrent Immunology Reviews. 2013,9,214-221.20d24d36d48d54d70dICOSST2NSOVAIL-25IL-33ILC2 in BAL fluidLi Y, et al. 未发表数据故事还在继续且听下回分解！4. 革命尚未成功、Acknowledgement首都医科大学附属北京朝阳医院： 黄克武教授 、付婷婷硕士生首都医科大学附属北京同仁医院： 孙永昌教授 、姚秀娟博士生、 张倩硕士生 首都医科大学基础医学院免疫学系： 王炜教授 、李艳博士后、 吕喆老师 、王晶晶老师 、黄萍硕士生、 袁琳洁硕士生、 陈诗皓硕士生英国伦敦国王学院： Chris J Corrigan教授
医学交流课件：呼吸疾病基础研究体系建设与研究方向的凝练
