GMP理念在制药业工程项目中的应用--武学斌 白坚

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1、 GMP理念在制药业工程项目 中的应用必成制药咨询武学斌/白坚研讨内容安排制药工程项目所需遵循法律，法规简介项目管理及流程简介工程设计、施工及验收过程的质量控制要点施工单位及设备供应商需提供文件资料分析GMP工程项目竣工资料要求GMP厂房、设施及设备的验证与验收GMP认证的关注点质量计划及各专业部门的在项目中的职责变更控制及管理客户需求的设计总结答疑及简单测试 制药生产的规范要求 Premise and Equipment Design Qualification 制药业工程项目的法律法规要求药品法计量/质量法消防法/环保法建筑法律法规GMP/GSP/GLP/GCP国标 GB50073-200

2、1等WHO/FDA/ICH/EPA 的GMP规范要求ISO系列 9000, 14000, 10008等GMP 概览针对食品、药品、保健品、化妆品质量保证体系的要求三大目的：防止交叉污染、防止出错、确保过程的稳定性五大要素：人、物、厂房设施与设备、产品的形成流程、文件理念起源于药品是一特殊商品既关注软件又关注硬件1998修订版是最新版本药品生产质量管理规范 GMP共计十四章、八十八条；附录-具体要求第三章-第八章、五十七条（涉及与项目有关）对项目而言，最关键部分：厂房与设施（三）、验证（七）、文件（八）1.2.5 台湾地区的认证要求台湾“标准检验局”（BSMI）为了岛内电子、电机产品的电磁辐射干

3、扰，于1995年5月公布商品电磁兼容性管理办法并于1996年7月正式公告自1997年1月1日起管制复印机等产品的电磁兼容性能之后陆续管制信息周边产品、家电与广播音响产品。而“标准检验局”也依据CISPR与IEC的EMC标准，逐渐修订岛内相应标准CNS，例如CNS13438就是信息类产品的标准。岛内申请厂商其产品符合了EMC要求后，便可以依检验单位提供的产品电磁兼容型式试验报告正本一份（含外观及内部结构照片）并加附下列资料：中文使用手册及规格，登录号码（ID）标示位置及式样说明，电路方框图，对策元件及干扰源一览表。再填具申请书后，向所在地检验机构申请，由检验机构核发检磁号码证书。1.2.4 新西

4、兰与澳大利亚的认证要求新西兰与澳大利亚的电磁兼容管理主要是依据1992年公告的无线电波法（Radio Communication Act）。该法于1996年1月1日生效，并于1997年1月1日起强制实施。对信息技术设备产品需符合AS/NZS 3548电磁辐射干扰规定。澳洲在EMC方面管制的架构与欧盟CE-Marking大致雷同，均采用自我认证的方式。依产品标准执行且通过测试后，签署一自我宣告书（DOC）即可。所不同的是宣告书必须由澳洲境内的进口商、供货商或制造商签署宣告。另澳洲政府还要求每一澳洲本地的供货商或进口商必须向其执行单位ACA(Australian Communications Au

5、thority)登录。按规定做成C-Tick标记，贴于产品适当位置。第三章 厂房与设施 对厂房的选址环境、布局设计、内装修及 空气净化系统等设计的一般要求，具体还 应参照附录对不同剂型的要求应先设计工艺后设计厂房应考虑生产能力、生产效率及未来扩产要求 第三章 厂房与设施(续)应考虑到高活性、高致敏性药物的特殊生产要求用客户需求作为质量起点，用运行调试及验证控制质量, 用项目管理管理质量所展示图纸一定要是终版图纸第四章 设 备对设备的设计、选型、安装、运行及维护 提出要求要有完善的计量体系水系统应单独考虑应有设备预防维修体系应有完整的设备档案与产品直接接触的设备材质确认第七章 验 证验证及验证管

6、理的要求包括：范围、再验证、验证文件组成要素第八章 文 件产品生产管理文件及产品质量管理文件的 管理要求包括：生成、发放、使用、保管应参照ISO9000的文件体系应反应生产管理和质量管理的实际情况 制药行业的项目管理项目管理知识及理念制药业的特点及要求制药工程项目管理项目综合管理-计划开发/实施/过程控制项目范围管理-计划/定义/确认/控制项目时间管理-活动定义/计划制定/控制项目费用管理-资源计划/估算/预算/控制项目质量管理-质量计划/质量保证及控制项目人员管理-组织计划/人员计划/团队建设项目风险管理-风险定义/确认/评估/控制项目采购管理-采购计划/分包计划/合同管理其它-信息/行政等

7、项目管理八大知识领域项目范围管理 项目时间管理项目费用管理 项目资源管理项目风险管理 项目质量管理项目采购管理 项目信息管理项目生命周期启动、计划、实施、控制、结束5%20%60%15%数据收集识别需求可行性报告风险评估确立小组建立目标项目计划质量标准技术参数资源配置预算进度表项目实施项目进展报告信息交流采购产品跟踪控制现场管理变更管理产品交付项目移交项目文件项目评价项目总结项目控制项目范围控制 项目计划变更 风险应对控制 项目变更管理进度控制 项目文档资料管理成本控制 例行执行报告质量控制 项目回顾检查执行报告 项目的确定及名称项目的确定 企业整体运作的目标及达成结果 充分明确的目标及范围

8、达成一致的时间段，起点及终点 充分的资源配置质量时间范围资源项目团队团队人员支持者，项目经理，成员支持者决定时间，费用，人员资源项目经理沟通，执行运作，组织，法律成员执行运作，决策，沟通，感兴趣项目组织机构图项目总监项目协调员质量经理生产经理工程经理验证专员工程师采购经理电器工程师采购员土建工程师项目达成目标清单整体及最终目标，阶段目标，分目标 最终目标：2004.02.10, 合格厂房500平米 2004.02.10, 10万级空调系统 阶段目标：2003.12.05, 一台压片机到厂 2003.12.12, 包衣机安装就位项目验收移交现场检查验收及移交文件的签署项目文件资料的移交及签收项目

9、的总结及经验教训项目及项目管理的总结项目的概念及特殊性项目的过程/变更控制项目管理的八大知识体系项目的生命周期 GMP工程项目路线图法则项目特点: (法规/GMP/工艺)一定时间/预算内完成的一项工 作,有起点和终点.项目管理: 目标的完成受多种因素影响,项目有好的管理控制 尤为重要.项目指标: 财务/时间/质量/安全等项目目标: 主目标/分目标/阶段目标理想的项目达成: 合理的费用/时间; 最优的质量; 最小的风险;最大的收益.项目路线图Operational Startup PhaseImplementation PhasePlanning PhaseStage 1InceptionSta

10、ge 2FeasibilityStudyStage 3ConceptDesignStage 4SchemeDesignStage 5DetailedDesignStage 6ConstructionStage 7Commissioning& HandoverStage 8ProcessValidationStage 9Closeout& BenefitsRealisationDesign PhaseOperational Startup PhaseImplementation PhasePlanning PhaseStage 1InceptionStage 2FeasibilityStudyS

11、tage 3ConceptDesignStage 4SchemeDesignStage 5DetailedDesignStage 6ConstructionStage 7Commissioning& HandoverStage 8ProcessValidationStage 9Closeout& BenefitsRealisationDesign Phase计划期设计期实施期运行期制药工程项目设计程序及阶段1、 策划、投资与立项（内容、选址、土地竞 标、可行性分析与论证，城市规划） 2、 规划-审批（总平面设计、业主的概念到 形象） 3、 方案设计-审批（审批的重要性） 4、 初步设计-审批

12、5、 施工图设计-审批 6、 施工及管理-建筑师监理监理的重要性 7、 验收及移交-重要项目生命周期的影响和支出关联曲线图SmallLargeHighLowINFLUENCEPlanningDesignImplementationOperationalStartupEXPENDITURESI N F L U E N C EE X P E N D I T U R E SMAJORINFLUENCERAPIDLYDECREASINGINFLUENCELOWINFLUENCEPROJECT PHASESSmallLargeHighLowINFLUENCEPlanningDesignImplement

13、ationOperationalStartupEXPENDITURESI N F L U E N C EE X P E N D I T U R E SMAJORINFLUENCERAPIDLYDECREASINGINFLUENCELOWINFLUENCEPROJECT PHASES项目(阶段)达成交付物项目的阶段达成交付物 (客户需求,策略,费用估算,时间计划,设计 资料等)项目继续进行的基础条件 (基本底限)项目团队应非常清楚的了解项目及不同阶段的交付物成功的项目,交付物的管理是尤为重要的 (交付物清单) 交付物说明及清单交付物清单:见附表F:07B Engineering Delivera

14、bles Checklist.xlsGeneralArchitecturalCivil & StructuralElectricalBuilding Management & Environmental Monitoring SystemsMechanical (Building Services)Mechanical (Process)Production / Process & OperationProcess Control and InstrumentationCommissioning & Qualification 项目阶段性描述第一阶段:初始研究阶段 (项目造价50%)项目是否必

15、要?项目可行性公司目标或业务发展需要不同的项目固定资产投入风险和收益的研究项目的确立结论 项目阶段性描述第二阶段:项目可行性研究 (项目造价25%)1.项目是否有收益?2.给出可选择方案!项目经济/商业/技术角度的分析研究项目目的/目标/范围现有资源可提供的条件选址/布局确定的生产工艺技术法律法规的要求生产布局设计标准结论 项目阶段性描述第三阶段:概念设计 (项目造价15%)正确的设计选择!项目方案进行建筑/工程/造价的规划方案设计依据较准确的项目目标和优先次序项目计划/采购及分包策略 项目阶段性描述第四阶段:方案设计 (项目造价10%)结论企业是否应全力支持这一项目?方案设计设计工作 20-

16、35%建筑和工程方面 设计和项目造价关联图 20-25%15-20% 10% COSTESTIMATEACCURACY% DESIGNCOMPLETIONFeasibilityStudy3%ConceptDesign10-15%SchemeDesign20-35%DetailedDesign90-100%Full Funding Estimate20-25%15-20% 10% COSTESTIMATEACCURACY% DESIGNCOMPLETIONFeasibilityStudy3%ConceptDesign10-15%SchemeDesign20-35%DetailedDesign90

17、-100%Full Funding Estimate 项目阶段性描述第五阶段:详细设计(施工图设计) (项目造价10%内)结论是否选择了正确的分包商?详细设计生产流程图/技术指标/设备及附属设施配套图/拆除或新建要求/结构图/测试和调试要求/试产计划/运行维护等设计图纸及技术资料完成90%以上 的设计工作95%图纸,技术指标及标准说明完成 80%的招标工作 项目阶段性描述第六阶段:施工阶段性 施工是否按计划完成?施工管理承包商分包工作客户移交计划及移交物确认现场管理质量监督变更控制管理结论 项目阶段性描述第七阶段:调试运行及移交结论施工建设和设计的一致性?生产系统接受并运行!调试运行确认厂房设

18、施按设计和计划完成机电及公用设施确认生产/维修人员培训完成调试运行文件资料收集数据记录报告IQ/OQ/PQ-PV 项目阶段性描述第八阶段:工艺验证结论新项目能持续稳定的生产出符合质量标准的产品!项目移交验证资料文件证明项目是合格的符合原需求 项目阶段性描述第九阶段: 项目结束和收益分析项目已合格完成并交付使用项目已合格完成并交付使用项目管理讲座结束现在是休息时间请在 XX：XX 之前回到座位制药工程项目质量控制点工程项目是一项拟建的建筑产品，工程质量的特性包括寿命、可靠性、安全性、经济性、功能性和环境的适宜性等。质量管理的目的是为了确保项目按照设计者规定的要求，建设符合规范、标准的建筑产品，并

19、最终满足业主的要求。 GMP/客户需求(产品/工艺等) 制药工程项目质量计划质量管理体系、方针及结构图质量管理体系过程职责分配表文件控制程序 质量记录控制程序 管理策划控制程序 职责和权限及资源管理 设计和（或）开发控制程序采购控制程序实施过程的策划程序 实施过程和产品测量和监控控制程序 实施过程和产品测量、分析和改进 验收控制程序及记录 不合格控制程序 改进控制程序 制药工程项目质量控制点设计质量标准采购质量标准建造质量标准调试运行缺陷整改制药工程项目质量控制点质量计划-明确质量标准/实现方法/时间质量保证-如何实现/过程保证质量控制-测定/检查/测量持续改进-方法/标准等制药工程项目质量控

20、制点技术标准包括：工程设计图纸及说明书，建筑安装工程施工及验收规范、建筑安装工程质量检验评定统一标准，以及本地区及企业自身的技术标准和规程。 管理标准有：GB/T19000(等同是用ISO90002000)质量管理体系标准，本企业的质量管理制度及有关质量工作规定、合同文件、施工组织设计。法规要求及标准（GMP）。 前期准备对项目的好处质量: 在设计初期考虑并有具体建决方法, 做到在设计中体现,在施工中实现。许可和符合性: 在法律,法规的要求下实现费用成本: 设计将费用成本已限定并能实现客户服务: 充分考虑客户需求,体现客户至上安全支持: 有标准的设施来保证安全和许可过程: 项目组得到充分的锻炼

21、和展示制药工程项目设计质量控制要点产品属性、类型的法律，法规的要求药品法、环保及安全法、职业卫生法GMP药品生产质量管理规范项目设计质量控制要点厂房-墙、地及顶面观察窗传递窗等HVAC-暖通通风空调系统制药用水-工艺用水、清洗及生活用水等人、物流-更衣、卫生清洁、操作、原料 退料、废物、缓冲、排水等设备-配料、造粒、压片、包衣及包装等工程项目设计质量控制要点制造，包装，物料的处理及转运（交叉污染）密闭装载容器及就地清洗系统（大型设备）质量是在工艺设计和设备选型时已完全考虑依据产品的特性考虑工艺的特殊要求工程项目设计质量控制要点地面：光滑，密闭，完整，不产尘，强度 适当，易清洗水磨石/环氧树脂面

22、，环氧彩砂，聚脂，塑胶 地板溶媒/粉尘区域：防静电/防溶媒/防滑设备及设施的基础和支承的予制（完整性） 墙面/墙体光滑，平整，无裂缝，有刚性，垂直， 易清洗，水平支承少接口，5 cm圆角（墙顶，墙墙，墙地）， 直角护角石膏板/砖墙/钢质壁板（三明治）/塑胶壁板外墙考虑温湿度变化：结露，结构性密封外墙窗：无框，无冷桥，双层真空（10cm),降噪处理涂料：防水，防霉，透气性好，耐擦洗 防裂缝控制设计时选用材料及环境条件结构性引起材料热缩系数，建筑结构接口加强性的混凝土基础（承载和承重）特别考虑柱及开口空洞的防裂处理 吊顶完整性，平整，光滑，降躁，荷载力，易清洁，刚性，密封性材质视同墙体要求吊顶高度

23、：风管和配套设施 0.751m 维修通道 1.5m灯具，消防设施，风口设施的考虑需移动维修的设备顶部的吊顶，应为可拆装式，并有足够空间便于设备移动 门全封闭，密封，表面光洁，不脱落，易清洁，有防撞护板门及门框配合严密，应有闭门器及定位器复合材料/铝合金/钢质/不锈钢门的密封安装 产品的隔离/分隔不同产品及同产品的不同工序要有隔离可能的，相对独立的操作单元要隔离将粉尘污染控制在源头并使其最小化可能需求真空吸尘系统：操作间，处理间，走廊通道；防倒灌设施并要除尘内外包装区的隔离 物料处理物料的处理应按自动化处理系统来考虑， 或应设计为可利用重力转移的流程来考虑产尘工序应避免并有除尘设施物料要随流程及

24、工序全部转移給下一工序除尘装置排放在室外并不可污染环境(许可) 物料及包装材料接收和存放 物料及包装材料接收和存放区要有足够 空间并有洁净度要求缓冲区的设置是分隔生产与非生产区,考虑压差的设计和门的相互连锁缓冲区的空气质量要和生产区相同缓冲区的货盘应为塑/金属材料外包装清理,更换或脱去区域 过筛可能的所有物料都要过筛处理,尤其干法压片产品过筛应在配料之前,并有独立操作间或层流罩过筛操作间应有局排,真空清扫防尘除尘系统装置应考虑全封闭操作的过筛机或设备Russell Sieve, KeK Centrifugal Sifters 备料及称量备料区必须设置适当的排风除尘装置微粉化或高活性物料必须在独

25、立的备料装置内进行层流罩被广泛用于备料操作称量区须配置适当的称量器具高活性物料配置要考虑个人防护装置,配有呼吸器的面具要配置称量系统的自动记录打印装置 造粒系统通常应考虑湿法制粒操作,并应考虑最小产尘的造粒装置配置流化床造粒和干燥机二次造粒操作应考虑局排装置从备料至造粒工序应考虑密闭容器转料物料转移应尽量考虑用真空及快装管道在造粒操作工序应考虑提升设备的使用 造粒系统造粒系统的设计应考虑自动化控制操作系统（计算机程序控制，报告打印）在造粒操作的喷液工序，应考虑液体上料及喷液系统的自动化化和密闭操作一般造粒机选型参考： 体积 产量 150L 50KG 300L 100KG 600L 200KG

26、造粒系统造粒系统操作应考虑防爆问题/过滤带防静电问题（10 x9次方/10cm)聚丙烯，尼龙，涤纶过滤带禁用在可燃液体操作中盘式干燥机或干燥间不应用于颗粒干燥操作若选用盘式干燥机，应有充分条件保证。 分产品；清洗及验证；单独的排风系统若压片工序要求颗粒条件严格，应尽量选用有针对性的造粒机造粒机连接多个辅助设备应考虑相互连锁问题 造粒系统Glatt,Quadro,Comil,Manesty Fitzmills物料转运方式： 真空，重力清洗水配置：纯水，自来水（冷热）和批量相匹配的称量装置（液体，固体）热敏性物料要考虑配制温度限制（低温）高可燃性物料的备料和配制应有专门区域应设置造粒操作的工具，过

27、滤带，快装管的清洗及存放区域 混合颗粒与滑石粉，蹦解剂，调味剂，着色剂的混合锥型，V型，方型混合机槽型，带型混合机一般不作考虑，触特殊产品的需要混合操作应被验证（批量，均匀性）混合机装卸料操作，应考虑防除尘装置 压片和装囊每台压片和装囊机要单独房间布置，应有安全连锁装置且是封闭操作操作间空间设置应考虑： 辅助除尘装置 金属检测装置 物料输送装置 天平及称量装置 足够的颗粒或小丸和空囊存放区颗粒，空囊，小丸的转运设施 （真空上料，提升机） 压片和装囊真空上料及转料应设置带有高效过滤器的排风装置不易真空转运的物料要有特别设计的专门装置压片及装囊间相对走廊要为负压对压片及装囊机，应考虑适当的检测设备

28、，避免大量的不合格品产生自控系统的配制：在线重量检测/压力自动调整 压片和装囊压片机选型： 片剂尺寸：16mm直径以下，B型压片机 25mm直径以下，D型压片机 片型：圆片或异型片冲钉，冲模药品的特性选择：考虑机器的材质金属检测器/粉尘清扫器装囊机：K&K, MG2 包衣包衣机选择，全封闭操作型，适用水/溶剂包衣机需配制干燥的，洁净的气源针对包衣机的除尘排风装置及溶媒回收装置包衣机操作应为负压操作包衣机内所有装置应考虑耐高温90-100度单一台或俩台以上应至少有一台水性/溶媒 包衣喷嘴及喷枪的选择: BBR 自动喷枪, A039/AP150喷嘴 Binks Bullows L540, No.2

29、8SS/No.63P有溶媒使用就要考虑防爆设计设计时要考虑清洗问题 配液室包衣液,造粒用溶液,缓冲液-水性/溶媒需考虑带夹套,搅拌的配液罐(冷热水,压缩空气)需考虑适当的称量设施(天平,地秤)排风除尘罩纯水是否就位,是否有过滤要求 存储区域应考虑有适当的面积和空间 称重,过筛的操作 批量,批间隔时间,在线批次 造粒系统生产量按5天压片量考虑 素片待包衣时间按5天考虑 适当的颗粒和残片存放区域(间) 个人防护用品和卫生用品存放区无菌操作区域万级区域的设计，局部百级操作要求独立的层流供风系统手套式操作设计，避免操作者进入无菌操作区域，自动联锁系统的设置（安全/污染操作系统重新启动时的考虑（有破损、

30、不合格品等情况发生取样系统的设计（自动取样系统环境检测的设计（自动空气取样装置自动的装配、小瓶及瓶盖运输系统的设计无菌操作区域输料管接口、过滤器、注射塞及针头的考虑清洁及维修维护的考虑所有可能的操作行为都要考虑（正常及异常从对产品质量风险的角度考虑，采用独立的或相对隔离的操作体系人体工程学角度设计操作优质先进的无菌舱操作设计应考虑避免进入舱体的操作（正常及非正常如果有进入操作应有自动记录和预防系统用手套式操作完成系统的启动（如：接管、注射塞、针头装配就位等手套的更换必须定期并要保证正压情况CIP、SIP系统的考虑过滤系统的自动检测在线称量及检测系统的考虑内部设置设备调整及检修系统自动在线取样系

31、统优质先进的无菌舱操作设计应考虑和工艺流程一致的整体无菌操作舱无需进入操作及环境自动检测系统独立的灭菌装配系统（瓶、盖、塞等整体的全防护固体下料系统符合人体工程学原理的操作设计 存储区域包衣片应考虑有1-2天的待验时间清洁设备和一般用品的存放区批记录,档案存放间及工具,设备存放间空胶囊存放区, 临时不用设备存放区清洁设备,中间体,成品不可同时存放在同一区域清洁后的待用设备,必须存放在同一洁净的区域并不可存放在清洗区 清洗区针对生产过程中所用的设备和工具,要设计适当的清洗设施和区域大型及不可移动设备要考虑在线就地清洗要考虑有针对性的,专门的清洗区域(产品,品种,用途)清洗区供水(冷热纯),排水系

32、统要自动化,特殊设备要考虑特殊的清洗设施(过滤带)要有防止积水和微生物滋生的考虑(可拆卸清洗,消毒) 清洗区要考虑清洁设备存放及干燥间(过滤带)清洗区要考虑单独排风系统,相对走廊要负压设计清洗区要考虑防酸碱,防滑清洗区域设施要考虑防潮耐高温 中控充分和生产QA人员沟通了解真实需求提供充分的空间,设备及仪表用于中间品检测片剂硬度,蹦解度,脆碎度,水分,片重,片型, 溶出度检测中控实验室条件应参照QC化验室要求 日常运作管理生产管理人员所管理的文件,档案及技术保密资料,标签的存放区电脑网络的设置及电脑打印 工程及维修专用的检修通道及缓冲区洁净维修间的设置,充分考虑所需设备和工具的存放自控仪器仪表的

33、校验和测试区域维修区域的进入许可,考虑适当的预防性维护软件系统针对生产区环境及公用设施运作支持的现场监控系统 更衣室区域要充分考虑更衣程序,避免交叉污染的扩大和产生一更,淋浴间,二更(洗衣,更衣,更鞋)的程序设置是必须考虑的洁净工服和再用工服要分隔挂置洗衣间的设计要依据洁净级别的要求而进行,水的配制和排放要符合规范要求 更衣室区域淋浴间,饮水间要设置在更衣区内并要考虑必要的设施卫生间不可以设置在洁净区内可考虑在一更之后布局卫生间,淋浴室及一更应有独立的排风更衣室入口要设置地垫及雨具放置区 片剂,胶囊检查室片剂和胶囊剂应设置专门的视觉检查室要有足够照明(500LUX)设置自动传送线和局排设施 内

34、包装区域环境条件要求同产品制造区域内外包装区域应有分隔内包材进入生产区必须经过除尘和去屑处理自动化包装机要考虑降躁,降温及防尘处理上料系统的设计要依产品而定 特殊用途区域片剂,胶囊印字区片剂,胶囊称量区胶囊上光区及挑片室灭菌及无菌操作舱清洗及清洁区域菌种仓储区域等 环境要求HVAC系统的设计(包括排风除尘系统) 要保持稳定的环境条件(温湿度)不同产品,不同工序要有不同的空气处理系统(要考虑压差,缓冲区设置)要有独立的排烟系统静态/动态的考虑防止蚊虫飞虫等进入系统 环境条件环境条件制造区,内包装区: 温度 18-26 湿度 45-65%RH换气次数: 100 水平层流：0.4m/s 10,000

35、 20次/小时 100,000 15次/小时粒子数: 0.5m 5m 浮游菌 沉降菌 百级 3,500 0 5 1 万级 350,000 2,000 100 310万级 3,500,000 20,000 500 10 环境条件24小时保持稳定连续的空气质量使污染产生最小化,避免交叉污染设计时要考虑环境的自控监测系统 清洁及清洗区域生产用具及洁具的清洗存放环境维护设施用具的清洗存放 照明生产区洁净密闭灯具配置(上开口,电子镇流 器,棱晶散光片)紧急应急照明,疏散指示照明,防爆防水照明生产区: 300LUX; 走廊: 150LUX 电器控制柜外观整洁,不产尘,易清洗,镶嵌式安装所有电缆(线)连接要

36、(上进/下进)整齐并有架,槽,套管静电接地应在所有的操作间和产尘区域设置 水注射用水、蒸馏水、纯水、自来水等管道材质要符合要求,走向布局合理纯水要循环,单路循环要保持400米之内 气体及蒸汽压缩空气,氮气,蒸汽洁净级别: 百级、万级及10万级等管线布局合理管线标识及指示要考虑 环保,安全及职业卫生环保,安全,消防职业卫生法律,法规危险品使用,运输,存储法规职业卫生防护法规允许暴露限度(检测设施,个人防护,固定装置)交叉污染的控制,危险物品的处置设备操作条件及安全防护连锁人机工程的考虑项目设计部分讲座结束现在是休息时间请在 XX：XX 之前回到座位原料药GMP厂房建造中的考虑GMP规范的要求:

37、原料药生产中影响成品质量的关键工序(精制,干燥,包装及特殊要求)原料药厂房设计按国家有关规定:有毒,有害,易燃易爆法律,法规要求原料药厂房项目的审批: 环保,消防,质监,职业病卫生防治要求原料药生产条件应参考制剂品种的GMP要求,不低于制剂品种的要求(30万级)原料药GMP厂房建造中的考虑无菌原料药,10,000级背景下的百级操作原料药生产过程的特性:管道密闭输送中控室避免设置在生产区原料药生产洁净区的鉴定(精制,干燥及出料)洁净区和非洁净区的压差要保持门的设计考虑,缓冲区相互连锁排水系统不可以采用明渠方式原料药GMP厂房建造中的考虑软件方面: 批的定义,文件管理物料的转移要有避免混淆和污染的

38、措施对可重复使用的包装容器,应按程序清洗干净,并去处原标签后方可使用安全/保安: 厂方及厂区的进入(人,车,物) 关键部位: 电脑机房及控制区防泄漏/防腐/防污染考虑原料药GMP厂房建造中的考虑可移动/可拆卸设备及设施的清洗区更衣/淋浴间/卫生间布局水的使用: 自来水/工艺用水/纯水中控取样的设计(在线检测)管道设计的考虑制药工程项目设计总结制药工程项目设计关注点工艺流程需关注点GMP理念： 污染控制在源头/避免交叉污染/污染最小化 人流/物流/产品流/文件流制药工程项目施工过程质量控制点基本要素： 施工准备质量;材料采购质量;施工过程控制;工序质量控制;不合格的控制和纠正;半成品与成品的保护

39、;工程质量的检验与验证;维护保养。项目质量控制的依据是技术标准和管理标准及法规要求（GMP）。 制药工程项目施工过程质量控制点质量责任制项目经理是工程质量的终身责任人，必须做好项目管理计划，明确管理目标，进行质量目标分解、交底，认真审批质量计划。 岗位责任：a.质检员：行使质量否决权，进行质量交底、岗位监 督检查、工序交接检查。b.施工管理员：落实施工方案、技术措施，进行技术 交底、岗位交底、工序交接。c.采购员：材料性能检验测试指标与设计标准相符 合，进场程序与文件资料齐全。制药工程项目施工过程质量控制点“三全”控制 项目质量管理应该是全面、全过程、全员参与的。PDCA循环原理 “计划（Pl

40、an）实施（Do） 检查（Check） 处置（Action）”制药工程项目施工过程质量控制点施工准备阶段的质量控制 首先对承包单位的管理人员、技术人员及特种岗位的操作人员，实行资质审查和管理 对工程所需的原材料、半成品和构配件的质量控制 对施工方案、方法和工艺的控制 施工环境和作业条件的准备工作质量控制 建设单位应做的事前质量保证工作 制药工程项目施工过程质量控制点影响工程质量的因素之一的“方法”这是指工程建设周期内所采取的技术方案、施工工艺、组织措施、检测手段、施工组织设计等。结合每一个工程实际，从技术、组织、管理、工艺操作、经济等方面进行全面分析，综合考虑，力求技术可行，经济合理，工艺先进

41、，措施得力，操作方便，有利于提高工程质量，加快施工进度，降低工程成本，能够收到事半功倍的效果。制药工程项目施工过程质量控制点注意施工过程的控制关注施工中质量控制环节验证计划中所列所有项目的跟踪施工记录中控记录IQ/OQ实施制药工程项目验收过程质量控制要点工程项目验收计划工程项目验收流程工程项目验收单/表工程项目验收报告和验证计划的配合厂房厂房/设施确认与项目进展切入点设施确认与项目进展切入点 (项目验收质量控制要点项目验收质量控制要点)客户需求确认设计确认安装/运行确认性能确认研究计划设计施工建造验收移交厂房及设施验收关注点及流程厂房及设施验收关注点及流程关注点客户需求（法规及用户）设计（执行

42、规范及标准）施工方案及程序施工过程控制（主要材料、设备、产品均应符合设计规定，并有出厂合格证或质量鉴定证明文件。）施工过程中，应在每道工序施工完毕后进行中间检验验收，并记录备案。（IQ/OQ）变更管理和自验收资料及报告记录 厂房及设施验收关注点及流程厂房及设施验收关注点及流程 流程流程厂房设施及关键系统厂房设施及关键系统验证验收验证验收切入点切入点项目要求-项目验收规范关键系统验证要求（人/物流程、空调、水及其它） 设计确认介绍 安装确认介绍 运行确认介绍 验证文件管理要点 验证要点考虑制药工程项目验收控制要点施工质量验收方法施工质量验收方法正确地进行工程项目质量的检验，是保证工程质量的重要手

43、段。1.工程质量验收分为过程验收和竣工验收：a.工序质量验收：施工过程中的隐蔽工程应在隐蔽前由施工单位通知有关单位进行验收，并形成验收文件b.分部分项工程验收：分部分项工程进行中过程控制,完工后，进行三方验收(施工单位/建设单位/监理单位验收，重要的分部分项应请设计单位参加验收)。c.单元工程交验：步骤同上,但要明确验收结果，并形成验收报告。制药工程项目验收控制要点施工质量保证资料项目施工必须配备专职的资料员，使质量文件传递受控，确保质量保证资料的整理真实、完整。对于施工全过程的技术质量管理资料，重点包括原材料、施工检测、测量复核及功性能试验资料；涉及结构安全材料及施工内容，应有按照规定的材料

44、及施工内容进行见证取样检测的资料。制药工程项目验收控制要点外观质量与内在质量并重 施工过程中在保证分部分项质量的前提下，要注意外观的细部处理，确保感观质量。 洁净厂房项目验收规范统一规范（洁净室施工及验收规范）（洁净室施工及验收规范）统一检测设计及图纸变更管理及批准装饰工程施工及验收规范GBJ210 地面与楼面工程施工及验收规范GBJ209空调系统： 通风与空调工程施工及验收规范GBJ243 通风与空调工程质量检验评定标准GBJ304 洁净厂房项目验收规范空调系统检测：空调系统检测： 通风机的风量及转数的检测；风量的测定和平衡；室内静压的检测调整；自动调节系统联动运转；高效过滤器的检漏；室内洁

45、净度级别（温湿度、微生物、压差 及换气次数等）洁净厂房项目验收规范空调系统验收需提供资料空调系统验收需提供资料 设计文件或设计变更的证明文件及有关协议和竣工图； 主要材料、设备和调节仪表的出厂合格证书或检验文 件；单元工程、分部分项工程质量自检检验评定表； 开工、竣工报告，土建隐蔽工程系统和管线隐蔽工程系 统封闭记录，设备开箱检查记录， 管道压力试验记录，管道系统吹洗（脱脂）记录，风管漏风检查记录，中间验收单和竣工验收单； 各单机试运转、系统联合试运转调整检测记录 。洁净厂房项目验收规范水电气系统： 采暖与卫生工程施工及验收规范GBJ242 工业管道工程施工及验收规范GBJ235 现场设备、工

46、业管道焊接工程施工及验收规范GBJ236 电气装置安装工程施工及验收规范GBJ232 工业自动化仪表工程施工及验收规范GBJ93 制药工程项目验收控制要点工程项目验收计划工程项目验收流程工程项目验收单/表工程项目验收报告和验证计划的配合施工单位及设备供应商需提供文件资料法律法规要求客户需求行业规范及竣工资料其它资料洁净厂房验收施工方需提供资料洁净厂房验收施工方需提供资料洁净室竣工验收时，施工（安装）单位应提出下列文件： 1、设计文件或设计变更的证明文件及有关协议和竣工图； 2、主要材料、设备设施等的出厂合格证书或检验文件； 3、分项工程质量自检检验评定表； 4、开工、竣工报告，隐蔽工程系统和管

47、线隐蔽工程系统封闭 记录，设备开箱检查记录，管道压力试验记录，管道系统吹洗 （脱脂）记录，中间验收单和竣工验收单； 5、各单元试运转、系统联合试运转调整检测记录。空调系统运行的生命周期和文件要求客户需求前期研究、初步风险评估、预算、总体细节设计、技术指标供应商选择、采购、完成细节设计建造/FAT/安装、测试及校正、系统试运行工艺试运行、项目交接或系统移交空调系统验收检测项目空调系统验收检测项目 一、通风机的风量及转数的检测； 二、风量的测定和平衡； 三、室内静压的检测调整； 四、自动调节系统联动运转； 五、高效过滤器的检漏； 六、室内洁净度级别。空调系统洁净室综合性能检测方法空调系统洁净室综合

48、性能检测方法 过滤器检漏 /检漏仪法检漏 /粒子计数器法检漏 风量和风速的检测 静压差的检测 单向流（层流）洁净室截面平均风速、速度不均匀度的检测 室内洁净度的检测 室内浮游菌和沉降菌的检测 室内空气温度和相对湿度的检测 空调系统洁净室综合性能检测方法空调系统洁净室综合性能检测方法室内噪声的检测 照度的检测 室内微振的检测 表面导静电性能的检测 室内气流流型的检测 流线平行性的检测 自净时间的检测 空调系统验收需提供资料空调系统验收需提供资料 设计文件或设计变更的证明文件及有关协议和竣工图； 主要材料、设备和调节仪表的出厂合格证书或检验文件； 单位工程、分部分项工程质量自检检验评定表； 开工、

49、竣工报告，土建隐蔽工程系统和管线隐蔽工程系 统封闭记录，设备开箱检查记录， 管道压力试验记录， 管道系统吹洗（脱脂）记录，风管漏风检查记录，中间 验收单和竣工验收单.各单机试运转、系统联合试运转调 整检测记录 。空调系统综合性能全面评定空调系统综合性能全面评定 综合性能全面评定的性能检测应由有检测经验的单位承担，必须用符合要求的、经过计量检定合格并在有效期内的仪表，按规范的方法检测，最后提交的检测报告应符合规范的有关规定。 有资质的单位进行检测水系统运行的生命周期和文件要求设计阶段 明确客户需求客户需求报告预期结果的评估方式验证主计划初步风险评估水质量影响点的评估报告供应商选择供应商审核报告水

50、系统运行的生命周期和文件要求设计阶段(续) 开始细节设计功能指标与功能设计指标完成细节设计设计确认草案与报告/系列施工安装图纸水系统运行的生命周期和文件要求制造安装阶段制造/制造厂内试验/安装安装确认草案/报告 FAT报告 系列竣工图 操作、维修说明书，材质证书、仪器仪表校正方案 耗材清单水系统运行的生命周期和文件要求调试与试运行阶段仪器、仪表校正SOP确证系统钝化工程角度系统调试与试运行运行草案与报告运行SOP、维修/维护 SOP、清洁与消毒SOP、仪表校正SOP水系统运行的生命周期和文件要求工艺试运行阶段培训、系统灭菌试运行至少30天性能确认草案与报告培训记录，取样与检验计划、取样方式、微

51、生物检验报告 水系统运行的生命周期和文件要求运行维护阶段按SOP运行、定期反冲/再生/消毒/更换耗品 如涉及变更还应评估是否需要再验证定期的用水点取样计划及监测报告，年度产水质量评估报告，现场运行维护记录，变更记录，再验证草案与报告水系统运行的生命周期和文件要求系统退出使用按照公司既定的程序操作。原始记录应作为GMP文档的一部分还继续保留一段时间本阶段讲座结束现在是休息时间请在XX：XX之前回到座位GMP工程项目竣工资料要求武学斌武学斌必成咨询必成咨询GMP工程项目竣工资料要求法律法规设计/建造/竣工验收资料GMP/验证资料其它客户特别要求资料相关文件清单剖解相关文件清单剖解制药工程项目交付物

52、清单一般基本要求一般基本要求建筑建筑土建结构土建结构电器电器建筑管理和环境监测建筑管理和环境监测机械机械(厂房建筑服务、工艺方面）厂房建筑服务、工艺方面）生产生产/工艺及运行工艺及运行工艺控制及仪表工艺控制及仪表运行调式和确认运行调式和确认制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单一般基本要求一般基本要求项目目标，包括商业要求的项目目标项目范围,包括已确认的选择方案客户需求资源：包括，项目团队；组织/职责整体项目计划、项目实施计划、费用控制/审核评价管理审核、风险分析管理健康安全管理及策略、环境影响的评估企业/国家/国际的标准、法规及法律的要求 - 环境安全健康、质量等制药工程项目交付物清单

53、制药工程项目交付物清单一般基本要求一般基本要求企业/国家/国际的工程建筑标准、法规及法律的要求建筑要求所达到的目标公用工程及配套设施的影响沟通计划及方案决议的记录/重大变化明细最终确认批准的计划制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单建筑建筑最终批准的建筑布局及关键设备布局已同意的关键进展计划已同意的房间条件表（包括：质量标准及成品要求等）已同意和批准的防火策略-参照企业标准已同意的家具用品设施方案已批准的样品样本管理要求已批准的隔断分区/屏分/内隔断和夹层平台等详细的建筑规范说明、已确认的建筑许可标准要求制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单土建结构土建结构技术指标： - 基础和建

54、筑物构造 - 土木工程 - 建筑承包商的技术规范指标要求（如：桩或预浇地面）图纸：1:100所有的结构构造计划，包括平面和剖面图1:200外部结构布局和层面布局土建，结构和排水详图建筑图，如，建筑装配，钢筋混凝土设计的/现有的地上和地下辅助建构制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单电器电器依据方案设计进行的详细设计常用的安装标准要求和客户的现场条件项目的预想方案详细的技术要求： - 性能指标 - 设计参数 - 系统描述/详细的设计原理 - 设备/材料的选择和技术指标 - 方法/工艺技术 制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单电器电器详细的技术要求： - 所有系统的分配计划 - 设备

55、计划 - 电机和设备/装置清单 - 电器/机械接口 - 电器/控制接口 - 电器/声讯，数据和通讯接口 - 电器/现有系统的接口其它特别的技术要求（稳压/复位补偿原理、分变电/高压配送等）制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单电器：电器：详细设计的风险评估、总体危险区域分级报告试验和调试要求、详细设计审核长期发展的能源评估计划、设计计划表操作运行和维护报告其它 - GMP理念在设计中的考虑 - 企业及其它法规的要求 - 操作运行及维护手册要求 - 特殊的防静电测试标准制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单电器：电器：图纸： 干线供应(包括:正常/非正常/备用发电) 干线和分线电网计

56、划 电力分配送系统计划(内/外) 1:50变电站/配电室建筑结构图(剖面/平面) 1:10 / 1:20配电装置建筑结构图 1:50 / 1:100电力系统布局图(内/外) 1:50/1:100照明系统布局图其它系统布局图：1:50/1:100火灾报警系统、1:50/1:100声讯/数据/通讯系统电机控制中心和其它控制表盘建筑结构图、接地连接系统等制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单建筑管理和环境监测（控制）建筑管理和环境监测（控制）全部系统的技术指标全部系统的技术指标控制系统形式和程序技术规范指标控制系统形式和程序技术规范指标仪器计划：图纸参考资料、技术标准指标、功能仪器计划：图纸参

57、考资料、技术标准指标、功能控制面板技术指标控制面板技术指标最终启停程序最终启停程序建筑技术规范指标建筑技术规范指标测试测试,调试和确认需求调试和确认需求详细设计审核详细设计审核维护要求、运行操作和维护维护要求、运行操作和维护关键仪器仪表一览表关键仪器仪表一览表制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单建筑管理和环境监测（控制）建筑管理和环境监测（控制）计算：所有控制的最终计算、生产技术规范一览表、能耗分析计算表及安全指标图纸： 系统的流程图、配线图计划、详细的材料表、 各种表盘布局图、1:100控制策略路由图、 1:50 / 1:100仪器仪表/控制点计划图、 网络图、控制回路图、设备招标采

58、购图等制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单机械机械(厂房建筑服务厂房建筑服务)一般安装技术规范和客户现场条件项目的特别技术规范详细设计的风险评估/设计确认测试和调试运行需求运行和维护能力运行成本分析报告/运行及维护手册计算(法规/标准)-针对法规符合性的机械服务方面的详细计算书制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单机械机械(厂房建筑服务厂房建筑服务)图纸：全面的机械设备布局图 1:50；应包括一下内容：- 流量/流速- 流向- 表现系统功能和相互影响的设计目的- 阀门,泵,探头,调节阀及安全装置的位置- 服务供应的路线-1:50 / 1:100内部/外部- 新风入口和排风口的安装

59、位置- 材料-1:100典型的截面/平面- 层面水平图-地下,高/低层制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单机械机械(厂房建筑服务厂房建筑服务)提供以下图纸- 蒸汽/灭菌蒸汽 - 加热系统- 冷冻/冷却水系统 - 空调系统- 区域分布 - 压差系统原理策略- 过滤/空气质量 - 循环/热回收- 和工艺的联系 - 冷热水系统- 专门用水系统 - 消防水系统- 燃料的存储 - 地上排水系统- 污物 - 工艺用水- 雨水制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单机械机械(厂房建筑服务厂房建筑服务)显示所有配套公用服务设施和结构的布局图主要服务设施的布局图设备供应商的设备图和工艺设备连接的详细

60、界面图 制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单机械（工艺方面）机械（工艺方面）设备清单设备清单设备技术性能要求表设备技术性能要求表材料清单材料清单计算计算 -对所有设备的总的能力计算对所有设备的总的能力计算 -总的管道尺寸的计算总的管道尺寸的计算 -总的荷载计算总的荷载计算制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单机械（工艺方面）机械（工艺方面）图纸： 工程施工流程图表 设备图纸 终版布局图 - 1:50工艺流程设备设施 - 1:50辅助设施 - 1:50配套设施 - 1:50车间 - 1:50 QA实验室 - 1:50仓库管道布局图公用工程三维模型 制药工程项目交付物清单制药工程项目

61、交付物清单生产生产/工艺及运行工艺及运行确认各产品生产范围和隔离策略终版的工艺和物料流程图/文件档案资料产品和产量的改变风险评估更新的设备目录更新的设备技术参数表人物流动主计划(运行-运输/流动/人员/操作)批准的工艺指南(从研发转移移交的)工艺过程安全数据(从研发转移移交的)防止交叉污染策略关键工艺参数明细安全原则制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单生产生产/工艺及运行工艺及运行已确认的建筑材料初版的批生产说明,包括启动说明 工艺和公用设施目录职业安全评估废物处理方案设施运转和清洁方法替换及补救策略辅助和特殊设备详细资料及要求就地排水要求配套的设施及服务制药工程项目交付物清单制药工程

62、项目交付物清单生产生产/工艺及运行工艺及运行支持设备运行路径评估HAZOP危险性评估工艺摸索/试验试制时间表工艺控制策略 GMP实施策略生产物料配料及存储要求偏差管理策略客户需求范围概要设计确认的输入预计的运行程序 制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单生产生产/工艺及运行工艺及运行计算： 确认人员总数及男女比例 物料平衡 能量平衡 综合的污染控制方案及达标 生产能力和效率(生产周期分析/甘特图) 设施能力评估 设备容量能力 压差计算和紧急排放能力 制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单生产生产/工艺及运行工艺及运行图纸 (PFD/PID)终版工艺流程图 工程学系统图 生产区域布局

63、图 区域分隔/范围级别分级 设备供应商的设备图 制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单工艺控制及仪表工艺控制及仪表整个系统的技术指标参数 - 控制系统形式 - 程序技术指标 - 仪器仪表计划目录 - 对照图表参考 - 技术指标 - 功能 - 仪器仪表一览表 - 输入/输出计算(系统能力范围) - 集成控制箱-数量和尺寸 - 控制盘/柜-数量尺寸制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单工艺控制及仪表工艺控制及仪表- 仪器仪表安装详细要求- 设备的装配/固定框架- 接地详细说明- 建筑技术指标- 测试,调试和确认要求- 关键仪器仪表明细- 工艺监测要求- 维修需求详细设计审核运行操作/维

64、护设计计划(包括流程图的提交)详细设计的风险评估 制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单工艺控制及仪表工艺控制及仪表图纸 配线图方案 配线计划进度 回路系统图 1:50 / 1:100电缆配置部线图 1:100路由图 包括和其它服务界面的接口 1:50 / 1:100仪器仪表位置计划图 各种盘/柜布局图 控制表盘配线图 电缆配线方案 计算机网络图 设备供应商的设备图 制药工程项目交付物清单制药工程项目交付物清单运行调式和确认运行调式和确认质量管理系统运行调试和确认策略(VMP)验证主计划已确认需遵循的企业标准和指南变更控制登记注册 GMP影响评估报告详细设计审核报告企业资源计划确认和方案

65、设计有显著改变的内容供应商审计报告试车记录和IQ/OQ记录报告厂房与设备的验证白坚 必成咨询 Premise and Equipment Design Qualification目录确认范围和确认理念工厂验证前提条件设计确认介绍安装确认介绍运行确认介绍验证文件管理要点验证要点考虑DQ 样本文件介绍厂房与设备确认理念Facility Validation Rational按照对产品质量的影响程度确定为：直接影响类验证加运行调试间接影响类运行调试加挑战性试验无影响类无划分应在DQ之后进行厂房与设备确认范围Facility Validation Scope厂房本身布局内装修房间内公用设施使用点房间空

66、气洁净度厂房/设备确认范围（续)Facility Validation Scope(cont.)公用系统空气净化系统(HVAC)生产用水、生产用气排风除尘蒸汽工艺设备及工艺辅助设备厂房/设备确认与项目进展切入点Facility Validation Scope(cont.)见图为什么要进行验证生命周期的管理？ 验证是GMP法规要求，但同时给我们生产运作代来以下方面的益处，即：可靠、明白的厂房设施和工艺，从而奠定了生产制造系统有效操作的基础。在此应一有效的控制系统以确保所有验证对象符合预期需求验证责任矩阵图岗位岗位关键职责关键职责高层管理确保系统被验证并且验证状态得以维护确保有充分的资源来开展验证工厂总监审核和批准高层次的验证主计划质量总监确保验证安装正确的标准进行审核和批准高层次的验证主计划批准同步验证质量部代表参予验证工作小组代表质量部对文件签字和批准验证工作小组计划和协调具体的验证任务系统/项目所有人审核和批准验证计划技术或验证专家审核和批准验证草案工厂验证的前提条件组织高层领导应以实际行动承诺进行验证和验证维护；高层领导应确保验证符合既定标准，应对已完成的验证工作进行最终的审批；