投08-2β内酰胺抗生素课件

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1、投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素1 1一、青霉素类一、青霉素类二、头孢菌素类二、头孢菌素类三、非经典的三、非经典的- -内酰胺抗生素及内酰胺抗生素及- -内酰胺内酰胺酶抑制剂酶抑制剂投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素2 2l Cephalosporin C Cephalosporin CHNH3+NHHONHOSOOHOOO-O头孢菌属（头孢菌属（Cephalosporium）真菌）真菌 产生的产生的天然天然CephalosporinsCephalosporium与青霉素近缘与青霉素近缘投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素3 3l母核母核四元的四元的- -内酰胺环

2、内酰胺环 并合并合 六元的氢化噻嗪环六元的氢化噻嗪环l7-NH7-NH2 2侧链侧链a a- -氨基己二酸单酰胺氨基己二酸单酰胺 HNH3+NHHONHOSOOHOOO-O投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素4 4lCephalosporinsCephalosporins比比PenicillinsPenicillins更稳定更稳定 “四元环骈六元环四元环骈六元环” ” 的的环张力环张力较小较小 C C2 2，C C3 3的的双键双键可与可与N-1N-1的未共用电子对的未共用电子对共轭共轭 HNH3+NHHONHOSOOHOOO-O投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素5 5NHH

3、ONHOSOORHOO决决定定抗抗菌菌谱谱影响抗生素效力和药物动力学的性质影响抗生素效力和药物动力学的性质影响抗菌效力影响抗菌效力影响对影响对-内酰胺酶的稳定性内酰胺酶的稳定性投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素6 6l可修饰部位可修饰部位 较多较多 l上市的药物上市的药物 较多较多NHHONHOSOORHOO投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素7 7投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素8 8lCefalexinCefalexinl先锋霉素先锋霉素，头孢力新，头孢力新. H2ONHHONHOSOOHH NH2HNH3+NHHONHOSOOHOOO-O头孢菌素C苯甘氨酸投

4、投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素9 9l（6 6R R， 7 7R R）-3-3-甲基甲基-7-7-（R R）-2-2-氨基氨基-2-2-苯苯乙酰氨基乙酰氨基-8-8-氧代氧代-5-5-硫杂硫杂-1-1-氮杂氮杂双环双环4.2.04.2.0辛辛-2-2-烯烯-2-2-甲酸一水合物甲酸一水合物. H2ONHHONHOSOOHH NH2235678先锋霉素投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素1010lPenicillins Penicillins 结构改造的经验结构改造的经验 l将将AmpicillinAmpicillin、AmoxicillinAmoxicillin的侧链与的侧

5、链与7-ACA7-ACA相相接接l口服的半合成口服的半合成CephalosporinsCephalosporins头孢甘氨头孢甘氨 头孢甘氨NHHONHOSOOHOOH NH2投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素1111l能够抑制绝大多数能够抑制绝大多数G G+ +和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形和奈瑟菌、大肠杆菌及奇异变形杆菌杆菌 l使用较高浓度使用较高浓度 l在临床上不再使用在临床上不再使用易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物易迅速代谢转化成活性很差的去乙酰氧基代谢产物 头孢甘氨NHHONHOSOOHOOH NH2投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素1212l将将C-3

6、C-3位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到位的乙酰氧基甲基换成甲基从而得到Cefalexin Cefalexin l比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好比头孢甘氨更稳定，且口服吸收较好 CefalexinCefalexin无无C-3C-3的乙酰氧基的乙酰氧基. H2ONHHONHOSOOHH NH2235678头孢甘氨NHHONHOSOOHOOH NH2投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素1313lC-3C-3位的改造得到一系列含位的改造得到一系列含7-7-位苯甘氨酰位苯甘氨酰基的半合成衍生物基的半合成衍生物 l使口服吸收更好使口服吸收更好l对一些对一些G G- -活性更强活性更强. H2ON

7、HHONHOSOOHH NH2235678投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素1414l对对G G+ +效果较好效果较好l对对G G- -效果效果 差差 l用于用于敏感菌敏感菌所致感染的治疗所致感染的治疗呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、生殖器官等部位等部位 . H2ONHHONHOSOOHH NH2235678投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素1515l7-7-氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸氨基去乙酰氧基头孢霉烷酸三氯乙酯，与相三氯乙酯，与相应的侧链缩合得应的侧链缩合得CefalexinCefalexinZn, HCOOHCH3CNClCl Cl

8、NHHOH2NSOONHHONHOSOHOHNH2NHHONHOSOOClCl ClOOClClClHNHOClOOClClClHNH苯甘氨酸投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素1616NHHONHOSOOClCl ClONHHONHOSOOClCl ClONHHONHOSOKONHHONHOSOOClCl ClClCl ClNHHONHOSOOClCl ClNHHONClSOO7-苯乙酰氨基-3-去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯Trichloroethyl 7-Phenylacetamido-3-deacetoxylcephalosporinate青霉酸三氯乙酯Trichloroethyl

9、 Penicillinate青霉亚砜SulfinylpenicillinClCOOCH2CCl3C5H5NH2O2HCOOHH3PO4C5H5NPCl5C6H6CH3OHClCl ClNHHOH2NSOO7-氨基去乙酰氧基头孢烷酸三氯乙酯Trichloroethyl 7-aminodeacetoxyleephalosporinateH2OClCl ClNHHONOSOO扩环扩环以Penicillin G为原料投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素1717l比比PenicillinsPenicillins过敏反应发生率低过敏反应发生率低l彼此不引起交叉过敏反应彼此不引起交叉过敏反应 Cep

10、halosporinsCephalosporins过敏反应中没有共同的抗原簇过敏反应中没有共同的抗原簇- - -内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基内酰胺环开裂后不能形成稳定的头孢噻嗪基生成以侧链（生成以侧链（R R）为主的各异的）为主的各异的抗原簇抗原簇投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素1818l按按 发明年代的先后和抗菌性能的不同发明年代的先后和抗菌性能的不同 l在临床上将新头孢菌素划分一、二、三、在临床上将新头孢菌素划分一、二、三、四代四代 投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素1919l六十年代初开始上市六十年代初开始上市 l敏感菌敏感菌主要有主要有- -溶血性链球菌

11、和其它链球菌溶血性链球菌和其它链球菌（包括肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血（包括肺炎链球菌）、葡萄球菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆杆菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、贺志菌等菌、沙门菌、贺志菌等 属于第一代头孢菌素的注射用品种有：头孢噻吩、头孢噻唑、头孢唑林等； 口服用品种有：头孢来星、头孢氨苄、头孢羟氨苄、头孢拉定、头孢曲嗪、头孢沙定等。投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素2020l抗酶性能抗酶性能强强 用于对第一代产生耐药性的一些用于对第一代产生耐药性的一些G G- - l抗菌谱抗菌谱广广 较第一代较第一代CephalosporinsCephalo

12、sporins有所扩大有所扩大对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效杆菌属均有效 第二代头孢菌素，如头孢羟唑、头孢呋新、头孢西丁、头孢甲氧噻吩等。投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素2121l对对G G+ +的抗菌效能普遍低于第一代（个别的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近）品种相近） l对对G G- -的作用的作用较第二代较第二代CephalosporinsCephalosporins强强抗菌谱扩大抗菌谱扩大l对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；对绿脓杆菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强耐酶性能强 第三代头孢菌素，如头孢噻肟

13、、头孢哌酮、头孢三嗪、头孢噻甲羧肟等。 投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素2222l3 3位有带正电荷的位有带正电荷的季铵基季铵基正电荷增加药物对细胞膜的穿透力正电荷增加药物对细胞膜的穿透力 l具有较强的抗菌活性具有较强的抗菌活性 NONHOSOOHN+NSH2NNO头孢匹罗头孢匹罗投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素2323l医生们的习惯叫法医生们的习惯叫法 l开发商们的商业行为开发商们的商业行为 l本书不使用这种分类本书不使用这种分类投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素2424NHHONHOSOONaOONONSH2N头孢噻肟钠头孢噻肟钠SO3HNHONHOSOO

14、HNONH2+头孢磺啶头孢磺啶NNHNHOONHOOOOHSHONNOHO拉氧头孢拉氧头孢NHONHOSOOHONNNNSNH2OHOOSS头孢替坦头孢替坦投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素2525lCefotaxime SodiumCefotaxime SodiumNHHONHOSOONaOONONSH2N投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素2626l（6R6R，7R7R）-3-3-（乙酰氧基）甲基（乙酰氧基）甲基-7-7-（2-2-氨基氨基-4-4-噻唑基）噻唑基）- -（甲氧亚氨基）乙酰氨基（甲氧亚氨基）乙酰氨基-8-8-氧代氧代-5-5-硫杂硫杂-1-1-氮杂双环氮杂

15、双环4.2.04.2.0辛辛-2-2-烯烯- -2-2-甲酸钠盐甲酸钠盐NHHONHOSOONaOONONSH2N投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素2727l第三代第三代CephalosporinCephalosporinl7 7位的侧链上，位的侧链上，位是顺式的甲氧肟基位是顺式的甲氧肟基l连有一个连有一个2-2-氨基噻唑的基团氨基噻唑的基团NHHONHOSOONaOONONSH2N投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素2828l甲氧肟基甲氧肟基对对-内酰胺酶有高度的稳定作用内酰胺酶有高度的稳定作用l2-2-氨基噻唑基团氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力可以增

16、加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力NHHONHOSOONaOONONSH2N投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素2929l甲氧肟基通常是顺式构型（甲氧肟基通常是顺式构型（CisCis）lCisCis：Trans = 40100Trans = 40100倍倍NHHONHOSOONaOONONSH2NNHHONHOSOONaOONNSH2NOUV254nmCis-Trans-投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素3030l光照，顺式向反式异构体转化光照，顺式向反式异构体转化钠盐水溶液在紫外光照射下钠盐水溶液在紫外光照射下4545分钟，有分钟，有50%50%转化为反式异构体转化为反式异

17、构体 4 4小时后，可达到小时后，可达到95%95%的损失的损失 l 需避光保存需避光保存l在临用前加注射水溶解后立即使用在临用前加注射水溶解后立即使用 NHHONHOSOONaOONONSH2NNHHONHOSOONaOONNSH2NOUV254nmCis-Trans-投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素3131lCefotaximeCefotaxime对对G G- - 活性高于第一代、第二代活性高于第一代、第二代CephalosporinsCephalosporins，尤其对肠杆菌作用强，尤其对肠杆菌作用强 （包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌、肠杆菌、（包括大肠杆菌、沙门菌、克雷伯菌

18、、肠杆菌、柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和柠檬酸杆菌、奇异变形杆菌、吲哚阳性变形杆菌和流感杆菌等）流感杆菌等）l对大多数厌氧菌有强效抑制作用对大多数厌氧菌有强效抑制作用l用于治疗用于治疗敏感敏感细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼细菌引起的败血症、化脓性脑膜炎、呼吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染吸道、泌尿道、胆道、消化道、生殖器等部位的感染 l可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下可用于免疫功能低下、抗体细胞减少等防御功能低下的感染性疾病的治疗的感染性疾病的治疗 投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素3232l7-ACA7-ACA以以Cephalospor

19、in CCephalosporin C经化学方法或酶法裂解得到经化学方法或酶法裂解得到再与相应的侧链缩合而制得再与相应的侧链缩合而制得 l7-ADCA7-ADCAC-3C-3位甲基位甲基类的类的CephalosporinCephalosporin用用Penicillin G Penicillin G 经经扩环制备扩环制备CefalexinCefalexin的制备的制备投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素3333HNH3+NHHONHOSOOHOOO-ONHHONSOOHOOOHHOONHHOSOOHOOH2NNHHONHOSOOHOOSNHHONHOSOOHSN+NHHONHOSOOH

20、OOONONHHONHOSOOHOOSNOH2NSOClSOClNH2NONOOOClN7-ACA头孢噻吩Cefalotin头孢噻啶Cefaloridine头孢呋辛Cefuroxime头孢噻肟CefotaximeNaOCl( )3头孢氨苄投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素3434投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素3535一、青霉素类一、青霉素类二、头孢菌素类二、头孢菌素类三、非经典的三、非经典的- -内酰胺抗生素及内酰胺抗生素及- -内酰胺内酰胺酶抑制剂酶抑制剂投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素3636l碳青霉烯碳青霉烯 l青霉烯青霉烯 l氧青霉烷氧青霉烷l和单环

21、和单环- -内酰胺抗生素内酰胺抗生素NONSONOONO投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素3737l细菌产生的保护性酶细菌产生的保护性酶使某些使某些- -内酰胺抗生素在未到达细菌作用内酰胺抗生素在未到达细菌作用部位之前将其水解失活部位之前将其水解失活 l产生耐药性的主要原因产生耐药性的主要原因 NSHHOCOOHNHHO投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素3838投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素3939投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素4040 近期一种可抗绝大多数抗生素的耐药性超级细菌近期一种可抗绝大多数抗生素的耐药性超级细菌NDM-1NDM-1在英美

22、印度等国家小规模爆发，这种细菌其实是在英美印度等国家小规模爆发，这种细菌其实是一种特殊的酶，它能够进入大多数细菌的一种特殊的酶，它能够进入大多数细菌的DNADNA线粒体中线粒体中存活，从而使细菌产生广泛的耐药性，因这种细菌最初存活，从而使细菌产生广泛的耐药性，因这种细菌最初是在前往印度进行医疗旅行的整容者和外科手术者身上是在前往印度进行医疗旅行的整容者和外科手术者身上发现，又被西方媒体称为发现，又被西方媒体称为“新德里新德里”细菌。其实耐药型细菌。其实耐药型的细菌并非新事物，它们一直存在并且随着人类滥用抗的细菌并非新事物，它们一直存在并且随着人类滥用抗生素而进化出强大耐药性，在这场特殊博弈中，

23、人类是生素而进化出强大耐药性，在这场特殊博弈中，人类是超级细菌的幕后推手。超级细菌的幕后推手。 投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素4141超级细菌是一切耐药菌的统称超级细菌是一切耐药菌的统称超级细菌其实并不是一个细菌的名称，而是一类细菌的名称，这一类细菌的共性是对几乎所有的抗生素都有强劲的耐药性。随着时间的推移，超级细菌的名单越来越长，包括产超广谱酶大肠埃细菌、多重耐药铜绿假单细胞菌、多重耐药结核杆菌、泛耐药肺炎杆菌、泛耐药绿脓杆菌等。金黄色葡萄球菌是著名的超级细菌金黄色葡萄球菌是著名的超级细菌超级细菌中最著名的是一种耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（简称MRSA），MRSA现在极其常见，可

24、引起皮肤、肺部、血液和关节的感染，当年弗莱明偶然发现青霉素时，用来对付的正是这种细菌。但随着抗生素的普及，某些金黄色葡萄球菌开始出现抵抗力，产生青霉素酶破坏青霉素的药力。MRSA的耐药性发展非常迅速，在1959年西方科学家用一种半合成青霉素（即甲氯西林）杀死耐药的金黄色葡萄球菌之后仅隔两年在英国就出现了耐甲氯西林金黄色葡萄球菌，而到了上世纪80年代后期，MRSA已经成为全球发生率最高的医院内感染病原菌之一（也被列为世界三大最难解决的感染性疾病首位），在全球范围内目前被证实对MRSA还有效的只有万古霉素。投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素4242最新出现的超级细菌叫最新出现的超级细菌叫

25、NDM-1NDM-1英国卡迪夫大学、英国健康保护署和印度马德拉斯大学的医学研究机构在一些曾去印度接受过外科手术的病人身上发现一种特殊的细菌。发表在医学专业杂志针刺上的文章指出，这种细菌名为新德里金属内酰胺酶-1(New Delhi metallo-lactamase 1，简称NDM-1)，这种细菌含有一种罕见酶，它能存在于大肠杆菌的DNA中从而使其产生广泛的抗药性，人被感染后很难治愈甚至死亡。NDM-1的复制能力很强，传播速度快且容易出现基因突变，在现在滥用抗生素的情况下，是非常危险的一种超级细菌。抗生素成为超级细菌的推手抗生素成为超级细菌的推手 超级细菌NDM-1几乎可以跨越不同的细菌种类，

26、也就是说它可以广泛存在于各种细菌的NDA线粒体中。在各种细菌中的NDM-1超级病菌是以DNA的结构出现，因此被称为质体，也就是它使各种病菌拥有传播和变异的惊人潜能。 投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素4343“超级细菌超级细菌”可广泛传播可广泛传播超级细菌NDM-1几乎可以跨越不同的细菌种类，也就是说它可以广泛存在于各种细菌的NDA线粒体中。在各种细菌中的NDM-1超级病菌是以DNA的结构出现，因此被称为质体。它可以在细菌中自由复制和移动，从而使这种病菌拥有传播和变异的惊人潜能，对除替加环素和多黏菌素之外的所有抗生素都有抗药性。研究人员正在确定这些患者感染的NDM-1病菌的普遍性。研

27、究者发现，2009年英国就已经出现了NDM-1感染病例的增加，其中包括一些致死病例。参与这项研究的英国健康保护署专家大卫.利弗莫尔表示，大部分的NDM-1感染都与曾前往印度等南亚国家旅行或接受当地治疗的人有关。在英国研究的37个病人中，至少有17人曾在过去1年中前往过印度或巴基斯坦，他们中至少有14人曾在这两个国家接受过治疗，包括肾脏移植手术、骨髓移植手术、透析、生产、烧伤治疗或整容手术等。不过，英国也有10例感染出现在完全没有接受过任何海外治疗的病人身上。目前的研究发现，携带NDM-1的大肠杆菌感染，会导致许多病人出现尿路感染和血液中毒。投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素4444抗

28、生素的滥用塑造了超级细菌抗生素的滥用塑造了超级细菌青霉素的发现和提纯是人类历史上最伟大的发现之一。自1941年青霉素应用于临床后，人们相继发现了上万种抗生素，有200余种抗生素应用于临床。抗生素的广泛应用已挽救了无数生命，时至今日抗生素仍然是医生治疗感染过程中不可缺少的药品。然而随着抗生素的使用，引起人类疾病的许多细菌已经对它的对手产生了耐药性。抗生素使用较为集中的医院是培养超级细菌MRSA的温床。细菌无声地在患者、医护人员、患者间播散，并可存在于人体达数月之久。美国联邦疾病控制与预防中心曾报道，1975年182所医院MRSA占金黄色葡萄球菌感染总数的2.4%，1991年上升至24.8%，其中

29、尤以500张床以上的教学医院和中心医院为多，因为这些医院里MRSA感染的机会较多，耐药菌株既可由感染病人带入医院，也可因滥用抗生素在医院内产生。而超级细菌NDM-1就是从印度的整形和外科医院患者中传播开来。投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素4545中国：每年中国：每年8 8万人因滥用抗生素死亡万人因滥用抗生素死亡8月初举行的一次国际会议上，卫生部全国细菌耐药监测网负责人指出，目前我国抗菌药物耐药率居高不下，院内感染前5位的致病菌耐药情况不断恶化，“超级耐药菌”临床分离率日益攀升。这表明，现有药物对付超级耐药病菌越来越难。其中，抗生素耐药问题尤为突出。据2006-2007年度卫生部全国

30、细菌耐药监测结果显示，全国医院抗菌药物年使用率高达74。而世界上没有哪个国家如此大规模地使用抗生素，在美英等发达国家，医院的抗生素使用率仅为2225。中国的妇产科长期以来都是抗生素滥用的重灾区，上海市长宁区中心医院妇产科多年的统计显示目前青霉素的耐药性几乎达到100%。而中国的住院患者中，抗生素的使用率则高达70%，其中外科患者几乎人人都用抗生素，比例高达97%。另据1995-2007年疾病分类调查，中国感染性疾病占全部疾病总发病数的49%，其中细菌感染性占全部疾病的18%-21%，也就是说80%以上属于滥用抗生素，每年有8万人因此死亡。中国7岁以下儿童因为不合理使用抗生素造成耳聋的数量多达3

31、0万，占总体聋哑儿童的30%至40%，而一些发达国家只有0.9%。在住院的感染病患者中，耐药菌感染的病死率为11.7%，普通感染的病死率只有5.4%。这些数字使中国成为世界上滥用抗生素问题最严重的国家之一。投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素4646中国式滥用抗生素背后的中国式滥用抗生素背后的800800亿利益链亿利益链药物的不合理使用、对耐药的后果认识不足，是耐药率居高不下的主要原因，中国虽然已于2004年和2009年分别颁布了抗生素临床应用指导原则及关于进一步加强抗菌药临床应用管理的通知，但医疗机构对于上述指南及法规的执行仍不到位。有关统计数字显示，近几年用药前10位的一半是抗生素

32、。其中一个重要原因，就是医院过度追求经济利益抗生素销售在药店收入中是大头，至少占据30%江山。据统计，每年因抗生素滥用导致医疗费用增长800亿元，仅超前使用第三代头孢菌素，全中国一年就多花费7亿多元人民币。在中国，最常见的现象是患者点菜样的要求医生开抗生素。大多医生会按照规章办事，为患者选择合适的抗生素，但也有部分医生本着“能开多开”的心态，满足患者所需或多开药赚取回扣。但在美国，买抗生素的难度可比买枪大抗生素属于较严格管控的处方类药物，医生只能根据患者具体病情和细菌感染类型，开出相应的抗生素处方。一旦违规开方，就会收到警告甚至吊销执照。而且没有专业医生的许可签字，任何医院的药房或药店，均不允

33、许向市民出售抗生素。投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素4747超级细菌仍将陆续出现超级细菌仍将陆续出现 欧洲专家忧中国重回前抗生素欧洲专家忧中国重回前抗生素时代时代如今中国存在的几乎对所有抗生素都有抵抗能力的“超级细菌”名单越来越长，它们已成为医院内感染的重要病原菌。如绿脓杆菌可以改变细胞膜的通透性，阻止青霉素类药物的进入；结核杆菌通过改变体内蛋白质结构阻止抗生素与其结合；更有甚者，有的革兰氏阴性菌可以主动出击，用水解酶水解掉青霉素和头孢菌素类药物。这种耐药性既能横向被其他细菌所获得，也能纵向遗传给后代。临床上出现很多这样的现象：由于耐药菌引起感染，抗生素无法控制，最终导致病人死亡。

34、而关于目前的NDM-1超级病菌，事实上早在2009年香港便发现首宗个案，一名66岁的印度裔男子的尿液样本含有NDM-1的大肠杆菌，但病人已痊愈。目前这种细菌的传播途径还没有最终确定，但病菌的主要源头印度和巴基斯坦均邻近中国，根据当前的传播速度和国际旅行的频繁，不排除NDM-1进入中国的可能性。另一方面按照中国目前滥用抗生素的发展态势，新的超级细菌还会陆续出现在10-20年内，所有的抗生素对它们都将失去效力。瑞典传染病控制研究所的安德里亚斯赫迪尼（Andreas Heddini）警告说，如果滥用抗生素的势头不能得到有效遏制，人类很可能重返前抗生素时代。投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素

35、4848l针对细菌对针对细菌对- -内酰胺抗生素产生耐药机内酰胺抗生素产生耐药机制一类药物制一类药物 l对对- -内酰胺酶有很强的抑制作用内酰胺酶有很强的抑制作用 l也具也具 抗菌活性抗菌活性 投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素4949lClavulanate Potassiuml棒酸棒酸NOOHOOKOH投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素5050l（Z Z）- -（2S2S，5R5R）-3-3-（2-2-羟亚乙基）羟亚乙基）-7-7-氧代氧代-4-4-氧杂氧杂-1-1-氮杂双环氮杂双环3.2.03.2.0庚烷庚烷-2-2-羧酸钾羧酸钾NOOHOOKOH投投08-208-2

36、内酰胺抗生素内酰胺抗生素5151l从链霉菌发酵得到从链霉菌发酵得到l非经典的非经典的-内酰胺抗生素内酰胺抗生素l第一个用于临床的第一个用于临床的-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 NOOHOOKOH投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素5252l由由-内酰胺和氢化异噁唑骈合内酰胺和氢化异噁唑骈合 l在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个在氢化异噁唑氧原子的旁边有一个sp2sp2杂化的杂化的碳原子，形成碳原子，形成乙烯基醚乙烯基醚结构结构lC-6 C-6 无酰胺侧链存在无酰胺侧链存在 NOOHOOKOH投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素5353lClavulanic AcidClavulan

37、ic Acid的环张力比的环张力比PenicillinsPenicillins要大得多要大得多 易接受易接受- -内酰胺酶结构中亲核基团的进攻内酰胺酶结构中亲核基团的进攻NOOHOOHOHEnz-SerOOHNOHOOHOHEnz-SerOONOOOHOHEnz-SerOOH2N+OOO-OHNuEnzEnz-SerOONuEnzEnz-SerOOH2N+OOO-OHEnz-SerOHIsomer ofClavulanic AcidIsomer ofClavulanic Acid投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素5454l不可逆竞争性不可逆竞争性- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 l

38、青霉烷砜酸青霉烷砜酸 l治疗对治疗对AmpicillinAmpicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染 SNHOOONaOO投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素5555l不可逆竞争性不可逆竞争性- -内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 和和- -内酰胺酶不可逆反应使酶失活内酰胺酶不可逆反应使酶失活 l- -内酰胺酶上的亲核基团先使内酰胺酶上的亲核基团先使- -内酰胺内酰胺开环开环最终形成无活性的化合物最终形成无活性的化合物 SNHOOONaOO投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素5656l对对G

39、 G+ +和和G G- -都有作用都有作用 l与与AmpicillinAmpicillin合用，显著提高抗菌作用合用，显著提高抗菌作用 l治疗对治疗对AmpicillinAmpicillin耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、耐药的金葡菌、脆弱拟杆菌、肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染肺炎杆菌、普通变形杆菌引起的感染SNHOOONaOO投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素5757lSulbactamSulbactam口服吸收很少口服吸收很少l通常将其与通常将其与AmpicillinAmpicillin以以1 1：2 2的形式混合，形的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用成易溶于水的粉末供注射使用

40、 l混合物不太稳定，极易破坏失效混合物不太稳定，极易破坏失效 氨苄西林氨苄西林/舒巴坦注射剂舒巴坦注射剂(优力新、舒他西林、舒安新优力新、舒他西林、舒安新)(进口进口)限二级以上医院使用，并需个人部分负担限二级以上医院使用，并需个人部分负担 投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素5858l双酯结构的前体药物双酯结构的前体药物AmpicillinAmpicillin与与Sulbactam 1Sulbactam 1：1 1以次甲基相连形成以次甲基相连形成口服后口服后 迅速吸收迅速吸收非特定酯酶的作用非特定酯酶的作用 水解水解较高的血清浓度的较高的血清浓度的AmpicillinAmpicill

41、in和和SulbactamSulbactamSNHHONHOOOOSNHOOOOHNH2投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素5959NHOCOOHHHOHSNH2沙纳霉素沙纳霉素SNHOOOHOONNN他唑巴坦他唑巴坦投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素6060投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素6161lAztreonamSNNOHHHNONOHOOSO OOHNH2投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素6262l2S-2a2S-2a，3b3b（Z Z）-2-1-2-1-（2-2-氨基氨基-4-4-噻噻唑基）唑基）-2-2-（2-2-甲基甲基-4-4-氧代氧代-

42、1-1-磺酸基磺酸基-3-3-氮氮杂环丁烷杂环丁烷基）氨基基）氨基-2-2-氧代亚乙基氧代亚乙基 氨基氨基 氧氧代代-2-2-甲基丙酸甲基丙酸SNNOHHHNONOHOOSO OOHNH2投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素6363l19761976年，发现诺卡霉素（年，发现诺卡霉素（NocardicinsNocardicins）对酸、碱都比较稳定对酸、碱都比较稳定 l改变了人们认为改变了人们认为-内酰胺环不与另一个环骈内酰胺环不与另一个环骈合就没有抗菌活性的观点合就没有抗菌活性的观点 NH2OHOHNOHHNNOHOHHOOHOO投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素6464l

43、NocardicinsNocardicins的抗菌作用比较差的抗菌作用比较差至今未用于临床至今未用于临床l利用利用3-3-氨基诺卡霉素（氨基诺卡霉素（3-ANA3-ANA）进行结构修饰，）进行结构修饰，制备多种衍生物制备多种衍生物 l在此基础上得到的第一个全合成单环在此基础上得到的第一个全合成单环-内酰内酰胺抗生素胺抗生素l用于临床用于临床 SNNOHHHNONOHOOSO OOHNH2投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素6565l在在N N原子上连有强吸电子磺酸基团原子上连有强吸电子磺酸基团有利于有利于-内酰胺环打开内酰胺环打开 lC-2C-2位的位的a-a-甲基可以增加甲基可以增加

44、AztreonamAztreonam对对-内酰内酰胺酶的稳定性胺酶的稳定性 l在在C-3C-3上加入一个非天然的氨噻唑基上加入一个非天然的氨噻唑基 SNNOHHHNONOHOOSO OOHNH2投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素6666l对需氧的对需氧的G G- -有很强的活性有很强的活性包括绿脓杆菌包括绿脓杆菌l对需氧的对需氧的G G+ +和厌氧菌作用较小和厌氧菌作用较小l对各种对各种-内酰胺酶稳定内酰胺酶稳定l能透过血脑屏障副反应少能透过血脑屏障副反应少 SNNOHHHNONOHOOSO OOHNH2投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素6767l用于呼吸道感染用于呼吸道感

45、染l尿路感染尿路感染l软组织感染软组织感染l败血症等败血症等 SNNOHHHNONOHOOSO OOHNH2投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素6868l耐受性好耐受性好l副作用发生机会少副作用发生机会少 l未发生过敏性反应未发生过敏性反应与与PenicillinsPenicillins和和CephalosporinsCephalosporins不发生交叉性过不发生交叉性过敏反应敏反应l为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱为寻找真正无过敏性反应的、高效、广谱-内酰胺抗生素的一个内酰胺抗生素的一个新的方向新的方向投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素6969投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素7070l重点药物重点药物青霉素、头孢氨苄、克拉维酸钾青霉素、头孢氨苄、克拉维酸钾l半合成青霉素和半合成头孢菌素半合成青霉素和半合成头孢菌素6APA6APA、7ACA7ACA、合成、分类特点、合成、分类特点l - -内酰胺抗生素结构特征和构效关系内酰胺抗生素结构特征和构效关系l - -内酰胺抗生素的作用机制和酶抑制剂内酰胺抗生素的作用机制和酶抑制剂投投08-208-2内酰胺抗生素内酰胺抗生素7171l 谢谢 谢！谢！