西洛他唑幻灯片-北京

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1、 西洛他唑西洛他唑 Cilostazol 扩张周围动脉扩张周围动脉 的的 抗血小板聚集药抗血小板聚集药磷酸二酯酶磷酸二酯酶-3 ( PDE-3 ) 抑制剂抑制剂研发背景研发背景 1988年年,日本大冢制药研发日本大冢制药研发, 商品名商品名: 培达培达 Pletal 1999年美国上市，年美国上市，FDA批准适应症：批准适应症： 改善慢性动脉闭塞症缺血性症状改善慢性动脉闭塞症缺血性症状 近来热点：预防脑中风复发、抗血小板聚集和近来热点：预防脑中风复发、抗血小板聚集和支架再狭窄支架再狭窄 2007年年,安泰药业仿制成功上市安泰药业仿制成功上市国产西洛他唑与进口西洛他唑国产西洛他唑与进口西洛他唑人

2、体生物等效性研究人体生物等效性研究 多项国内健康人体对比研究表明多项国内健康人体对比研究表明: : 二者主要药动学参数和生物利用度二者主要药动学参数和生物利用度上具有生物等效性上具有生物等效性 结论结论: :二者药效是相同的二者药效是相同的参考文献: J中国药学杂志,2005. 12 (40):926-928 J中国医院药学杂志,2005. 12 (25) :1133-1136 J中国临床药理学杂志,2004. 6 (20):426-429 J中国临床药理学杂志, 2004. 5 (2O):363-365 .西洛他唑化学结构式药代动力学药代动力学 单次口服单次口服100mg，达峰时间，达峰时间

3、: 3小时小时 口服生物利用度：口服生物利用度：90 % 消除半衰期（消除半衰期（t1/2）：）：1113H，数日达血药稳态，数日达血药稳态 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率: 95 98 % 肝脏代谢与细胞色素肝脏代谢与细胞色素P-450系统有关系统有关Reference :The Physicians Desk Reference (PDR) 美国药典美国药典 作用机理作用机理: 抑制磷酸二酯酶抑制磷酸二酯酶-3，提高，提高 含量含量 G蛋白偶联受体介导的产生蛋白偶联受体介导的产生cAMP的信号转导系统的信号转导系统Reference : JAnn Pharmacother，200135(1)

4、：48-56 JTsuchikane E，et al. Circulation，1999；100：21-265-cAMP磷酸二酯酶磷酸二酯酶- 3血小板、血管平滑肌细胞血小板、血管平滑肌细胞西洛他唑西洛他唑西洛他唑药理效应西洛他唑药理效应血小板血小板血管平滑肌血管平滑肌血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞 抑制抑制血小板聚集血小板聚集cAMP扩张扩张周围动脉血管周围动脉血管抑制抑制血管平滑肌细胞增殖血管平滑肌细胞增殖代谢调节剂：放大激素作用信号功能代谢调节剂：放大激素作用信号功能激素是信使分子，激素是信使分子，cAMP为为“第二信使第二信使”西洛他唑西洛他唑临床应用进展临床应用进展1、周围动脉闭塞症、

5、周围动脉闭塞症 PAD间歇性跛行间歇性跛行 2 、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄3、预防脑梗死复发、预防脑梗死复发( 心源性脑梗死除外心源性脑梗死除外 )周围动脉闭塞症周围动脉闭塞症 间歇性跛行间歇性跛行动脉粥样硬化：从头到脚的问题动脉粥样硬化：从头到脚的问题PAD：死亡率高：死亡率高1. Criqui MH. Vasc Med 2001; 6 (suppl 1): 37. 2. McKenna M et al. Atherosclerosis 1991; 87: 11928. 3. Ries LAG et al. (eds). SEER Cancer St

6、atistics Review, 19731997. US: National Cancer Institute; 2000.4. American Diabetes Associations Scientific Sessions June 199980%60%40%20%0%100%肺癌肺癌严重严重PAD 结肠直肠癌结肠直肠癌霍奇金霍奇金淋巴瘤淋巴瘤乳腺癌乳腺癌86%44%38%18%15%各种疾病的各种疾病的5年死亡率（年死亡率（%）严重者，严重者，5年死亡率：高于乳腺癌、直肠结肠癌年死亡率：高于乳腺癌、直肠结肠癌 跟着指南走跟着指南走Get With the Guideline 1 1

7、、 跨大西洋外周动脉疾病（跨大西洋外周动脉疾病（PADPAD）诊疗的多学会专家共识）诊疗的多学会专家共识 2000 2000年年TASC TASC 第一版第一版 、20072007年年TASC IITASC II 第二版第二版 2 2、 外周动脉疾病外周动脉疾病PADPAD诊疗指南诊疗指南 2005 2005年美国心脏病学会年美国心脏病学会AHA /AHA /美国心脏学会美国心脏学会ACC ACC 年年 4 4、 2008 2008年美国胸科医师学会循证临床实践指南年美国胸科医师学会循证临床实践指南 PAD PAD病人抗血栓治疗原则病人抗血栓治疗原则 跨大西洋外周动脉疾病（跨大西洋外周动脉疾病

8、（PAD）诊疗的多学会专家共识）诊疗的多学会专家共识 TransAtlantic Inter-Society Consensus( TASC )TASC 第一版第一版 2000年年西洛它唑西洛它唑间歇性跛行：一线治疗药物间歇性跛行：一线治疗药物欧洲、美洲欧洲、美洲血管外科、血管内科、血管外科、血管内科、心内科、心内科、放射放射科等相关科等相关 14个个学会学会共同推出共同推出 建议建议15：间歇性跛行药物治疗：间歇性跛行药物治疗 西洛它唑是治疗间歇性跛行的一线药物西洛它唑是治疗间歇性跛行的一线药物 证据表明：服用证据表明：服用3 - 6个月西洛它唑，改善病人个月西洛它唑，改善病人跑步机运动的能

9、力和生活质量跑步机运动的能力和生活质量I I IIIaIIaIIaIIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIaIIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIaIIbIIbIIb IIIIIIIII 跨大西洋外周动脉疾病（跨大西洋外周动脉疾病（PAD）诊疗的多学会专家共识）诊疗的多学会专家共识 TransAtlantic Inter-Society Consensus( TASC )TASC II 第二版第二版 2007年年Journal of Vascular Surgery 2007;45:1S-

10、67S, European Journal Vascular & Endovascular Surgery 2007;33:S1-S75美国心脏病学会美国心脏病学会AHA / /美国心脏学会美国心脏学会ACC 2005年年外周动脉疾病外周动脉疾病PAD诊疗指南诊疗指南 有效改善有效改善PAD间歇性跛行间歇性跛行, 增加步行距离增加步行距离 试验性治疗所有影响日常活动、严重间歇性跛行试验性治疗所有影响日常活动、严重间歇性跛行 伴心衰，不能使用伴心衰，不能使用Circulation，2006, 113(11):e463强烈推荐强烈推荐: PAD间歇性跛行首选药物间歇性跛行首选药物西洛他唑西洛他唑

11、100 mg bidI I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIII I IIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIIIIIaIIaIIa IIbIIbIIb IIIIIIIII西洛他唑西洛他唑临床应用进展临床应用进展1、周围动脉闭塞性病、周围动脉闭塞性病 PAD间歇性跛行间歇性跛行 2 、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄3、预防脑梗死复发、预防脑梗死复发( 心源性脑梗死除外心源性脑梗死除外 )抗血小板作用抗血小板作用 抑制由抑制由ADP，胶原蛋白，肾上腺素

12、、花生四烯，胶原蛋白，肾上腺素、花生四烯酸和凝血酶引起血小板聚集酸和凝血酶引起血小板聚集 比阿司匹林或噻氯匹啶抑制血小板聚集更有力比阿司匹林或噻氯匹啶抑制血小板聚集更有力 Inhibits platelet aggregation induced by ADP, collagen, adrenaline, arachidonic acid and thrombin More potent in suppressing platelet aggregation than aspirin or ticlopidineAnn Pharmacother 2001; 35: 48-56Drugs & A

13、ging 1999; 14: 63-71Arzneim Forschung 1987; 37: 563-566抗血小板聚集抗血小板聚集几几个特点个特点l 100mg/天，对血小板聚集率的影响即可维持天，对血小板聚集率的影响即可维持24小时小时l 可逆性抑制血小板可逆性抑制血小板,停药停药48小时活性恢复小时活性恢复l 对出血时间影响最小，联合用药不增加出血对出血时间影响最小，联合用药不增加出血l 替代阿司匹林和氯吡格雷不能耐受替代阿司匹林和氯吡格雷不能耐受l 联合阿司匹林、氯吡格雷可强化抗血小板聚集联合阿司匹林、氯吡格雷可强化抗血小板聚集 Reference : J. 中华医学杂志.2005，

14、85（40）：2850-2851 JCirculation. 2005 Nov 1;112(18):2826-32. J中国介入心脏病学杂志.2006.14 (3) .170-172西洛他唑对不稳定心绞痛血小板功能的影响西洛他唑对不稳定心绞痛血小板功能的影响 青岛大学医学院附属医院青岛大学医学院附属医院张雪娟张雪娟 王王 桢桢 骆梅骆梅中国老年病学杂志中国老年病学杂志.2005,25(!):27-28CSCS仍有较强抑制，仍有较强抑制，ASAS基本消失基本消失 P0.05 P0.05CS组组=26, 100 mgd口服；口服；AS组组=22,给予给予AS 300 mgd口服口服ADP诱导血小板

15、聚集率诱导血小板聚集率%西洛他唑：合并西洛他唑：合并DM患者防治患者防治RS显著好于氯比格雷，包括三联用药显著好于氯比格雷，包括三联用药 2000年年Park等发现：对合并等发现：对合并DM患者患者RS率显著低于氯比格雷。率显著低于氯比格雷。 2005年年Ahn Y与与Lee SW 等报道：对等报道：对DM患者患者DES后后RS的防治的防治疗效疗效 2008年年Ahn Y等发现：阿司匹林等发现：阿司匹林+西洛他唑西洛他唑+氯比格雷更显著氯比格雷更显著降低降低DM患者患者DES后后RS发生率发生率 Lee SW 等发现，较阿司匹林等发现，较阿司匹林+氯比格雷，阿司匹林氯比格雷，阿司匹林+氯比格氯

16、比格雷雷+西洛他唑治疗西洛他唑治疗6个月后，更好降低个月后，更好降低RS发生率、管腔丢失程发生率、管腔丢失程度。度。JAm JCardiol，2000，86：499503lJCirculation，2005，112：28262832JCirc J，2008 Jan，72(1)：3539 JJ Am Coll Cardiol，2008 Mar，51(12)：1181-1187CREST研究：背景情况研究：背景情况 美国佐治亚州美国佐治亚州Emory大学的大学的John S. Douglas 博士等参与博士等参与 2004-10美国心脏病学会季会报告结果美国心脏病学会季会报告结果 Dougals说

17、道：说道：“这意味着使用这意味着使用cilostazol治疗治疗 能够将再狭窄危险降低能够将再狭窄危险降低39.5% 评论为评论为“奇迹般的变化奇迹般的变化”John S. Douglas Jr, MDEmory University HospitalAtlanta, GA循证医学：循证医学： CREST研究研究西洛他唑三联组西洛他唑三联组, 降低再狭窄降低再狭窄SR 39.5%JCirculation. 2005 Nov 1;112(18):2826-32.美国美国1919家医院的家医院的705705例病人例病人随机、对照随机、对照西洛他唑西洛他唑200mg/6m+氯氯吡吡格雷格雷75mg/

18、3m+阿司匹林阿司匹林100mg/6m安慰剂安慰剂/6m+氯氯吡吡格雷格雷75mg/3m+阿司匹林阿司匹林100mg/6m三联组三联组二联组二联组n=507,6个月个月,再次血管造影再次血管造影p=0.0038p=0.0006p=0.0035p=0.0188JCirculation. 2005 Nov 1;112(18):2826-32.三联三联6个月治疗方案：安全有效个月治疗方案：安全有效西洛他唑西洛他唑 + 阿司匹林阿司匹林 + 氯吡格雷氯吡格雷 糖尿病糖尿病降低降低再狭窄更好，再狭窄更好，17% & 37% 小血管病变（小血管病变（3mm），），22% & 34% 心梗和中风等主要不良事

19、件无显著差异心梗和中风等主要不良事件无显著差异 出血与再住院率基本相同出血与再住院率基本相同循证医学：循证医学： CREST研究研究西洛他唑西洛他唑临床应用进展临床应用进展1、周围动脉闭塞性病、周围动脉闭塞性病 PAD间歇性跛行间歇性跛行 2 、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄、抗血小板聚集，预防心脏支架再狭窄3、预防脑梗死复发、预防脑梗死复发( 心源性脑梗死除外心源性脑梗死除外 )西洛他唑西洛他唑cilostazol在卒中二级预防中减轻颅内出血的作用在卒中二级预防中减轻颅内出血的作用 2007年年6月月ESC（欧洲卒中大会）（欧洲卒中大会） 北大医院神经内科黄一宁教授报告了一项多中北大医院神

20、经内科黄一宁教授报告了一项多中心随机双盲对照研究心随机双盲对照研究 研究显示研究显示,西洛他唑西洛他唑- 减少缺血性卒中与阿司匹林作用相当减少缺血性卒中与阿司匹林作用相当 - 能显著降低严重颅内出血发生率能显著降低严重颅内出血发生率 西洛他唑与阿司匹林对缺血性卒中二级预防的联西洛他唑与阿司匹林对缺血性卒中二级预防的联合调查。西洛他唑替代阿司匹林缺血性中风后，：合调查。西洛他唑替代阿司匹林缺血性中风后，：一项随机，双盲，试点研究一项随机，双盲，试点研究 Cilostazol versus Aspirin for Secondary Ischaemic Stroke Prevention coop

21、eration investigators. Cilostazol as an alternative to aspirin after ischaemic stroke: a randomised, double-blind, pilot study. Huang Y, et al. Lancet Neurol 2008; 7: 494-9. 平均随访平均随访12-1812-18月月ASA 100 mg qd.n = 720 R西洛他唑西洛他唑100 mg 2d 主要终点事件：主要终点事件：卒中的复发卒中的复发(缺血性卒中、出血性卒中或蛛网膜下腔出血缺血性卒中、出血性卒中或蛛网膜下腔出血)6

22、个月内缺血性卒中n = 360 n = 360 入组和研究结束时头颅入组和研究结束时头颅MBI检查检查 除常规除常规T1、T2、弥散加权成像、弥散加权成像(DWI)和和T2液体衰减反转恢液体衰减反转恢复序列复序列(FLAIa)外，增加梯度成像外，增加梯度成像(町町)。 CASISP研究研究主要终点事件主要终点事件 缺血性卒中缺血性卒中复发复发脑出血脑出血西洛他唑组西洛他唑组121211111 1阿司匹林组阿司匹林组202015155 5 CASISP研究研究结果显示结果显示: 阿司匹林组脑出血事件显著多于西洛他唑组阿司匹林组脑出血事件显著多于西洛他唑组 (P=0.034)(P=0.034)中华

23、内科杂志. 2008,47(11):918两组的危险比为两组的危险比为0.62(P=0.185) CASISP CASISP研究研究结果显示结果显示: : 预防预防卒中复发：西洛他唑疗效优于阿司匹林卒中复发：西洛他唑疗效优于阿司匹林5%2.67%,3.62%,2.33%;6.41%01%2%3%4%治疗治疗180天时天时治疗治疗540天时天时 CAASA卒中复发率卒中复发率(%)38.1%使相对危险下降6%中华内科杂志. 2008,47(11):918CASISP研究研究结果显示结果显示 与阿司匹林相比与阿司匹林相比,西洛他唑可能更为安全有效西洛他唑可能更为安全有效, 有多个有多个微出血点微出

24、血点的患者应慎重选择阿司匹林治疗的患者应慎重选择阿司匹林治疗,这部分患者这部分患者,可选用可选用西洛他唑西洛他唑为阿司匹林补充或替代药物。为阿司匹林补充或替代药物。 2008年年2月中国药监局批准培达增加新适应症月中国药监局批准培达增加新适应症: - 预防脑梗死复发预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外心源性脑梗死除外)Lancet Neurol. Published online May 5, 2008Journal Watch Cardiology May 28, 2008Lancet Neurol 2008 Jun; 7:494不良反应不良反应大范围临床研究显示发生率较少大范围临床研究显示发生

25、率较少 最常见不良事件由血管扩张引起最常见不良事件由血管扩张引起- 头痛头痛- 心悸、心率加快心悸、心率加快 偶有皮疹等过敏反应偶有皮疹等过敏反应 少数患者有消化道出血、血尿等症状少数患者有消化道出血、血尿等症状不不 良反应良反应应用西洛他唑应用西洛他唑1647例患者例患者董智慧 符伟国 王玉琦复旦大学附属中山医院血管外科例数例数百分比百分比%头痛头痛1519 .2心悸心悸7 74 .7浮肿浮肿20 .1 9皮疹皮疹30 .2中国临床医学.2009,16(4):514-515 首先采用小剂量给药法：首先采用小剂量给药法：50 mga服药，每隔服药，每隔2 d加量加量50 mg，1 wk内即可达

26、到内即可达到200 mga的目标量的目标量 增加西洛他唑用药量同时，适当增加增加西洛他唑用药量同时，适当增加受体阻滞剂用量，以拮抗西洛他唑增加受体阻滞剂用量，以拮抗西洛他唑增加心率的副作用心率的副作用 该方法：该方法：80有副作用患者坚持服用了有副作用患者坚持服用了6 mo西洛他唑西洛他唑经验经验西洛他唑头痛、心悸等症状处理经验西洛他唑头痛、心悸等症状处理经验西洛他唑西洛他唑适应症适应症 1.1.本品具有血管扩张作用及抗血小板功能作用，本品具有血管扩张作用及抗血小板功能作用，可用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭可用于治疗由动脉粥样硬化、大动脉炎、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病所致的塞性脉管炎、

27、糖尿病所致的慢性动脉闭塞症。慢性动脉闭塞症。 2 2. .预防脑梗死复发预防脑梗死复发( (心源性脑梗死除外心源性脑梗死除外) )禁忌症禁忌症 出血性疾病患者，如血友病出血性疾病患者，如血友病 活动性消化性溃疡、血尿、咯血等出血倾向者活动性消化性溃疡、血尿、咯血等出血倾向者 严重心衰严重心衰（心功能（心功能3 3级以下）级以下）病人病人 重症肝、肾功能障碍患者重症肝、肾功能障碍患者( ( 肌酐清除率肌酐清除率 25ml25mlmjnmjn和透析患者中慎用和透析患者中慎用) )心血管病学进展.2009，30（3）：430-434用法与用量用法与用量 常规剂量：常规剂量：50-100mg，一日两次

28、，一日两次 餐前半小时和餐后餐前半小时和餐后2小时后服用小时后服用 适合时间（适合时间（910Am 910Pm） PDA病人：长期或终生用药病人：长期或终生用药 PCI后血管再狭窄治疗后血管再狭窄治疗CAC三联方案：三联方案： 西洛他唑西洛他唑+ ASA + 氯吡格雷氯吡格雷 连续服用连续服用6-9个月以上个月以上50mg / 片片总结总结磷酸二酯酶磷酸二酯酶(PDE- )抑制剂抑制剂三大药理作用：抗血小板聚集三大药理作用：抗血小板聚集 扩张周围血管扩张周围血管 抑制血管平滑肌细胞增殖抑制血管平滑肌细胞增殖PAD 、间歇性跛行，首选用药、间歇性跛行，首选用药三联抗血小板聚集方案：预防三联抗血小板聚集方案：预防 PCI再狭窄再狭窄替代替代ASA、氯吡格雷不能耐受、氯吡格雷不能耐受安全性高，不良反应少，方便有效安全性高，不良反应少，方便有效PAD首选首选 西洛它唑西洛它唑100mg BidYou are as good as Your Arteries