生物制品学专题-----艾滋病及其疫苗研究现状

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1、生物制品学专题-艾滋病艾滋病是怎么发艾滋病是怎么发现的现的?19781979年间工作在一些同性恋社区业的医生们发现许多同性恋者先后出现了机体因存在严重免疫缺陷而导致的各种各样的病毒、细菌或寄生虫的感染。1980年1981年初连续5名青年人出现卡氏肺囊虫肺炎而死亡，引起了美国Michelael D. Gottlieb医生的注意并向亚特兰大疾病控制中心（CDC）发出了呼吁。 同时纽约大学医学院皮肤病学和微生物学教授Alvin Friedman-kien医生也因总结了有近30名同性恋年青人均患有卡波西氏肉瘤而向美国CDC进行了报告。1981年6月5日美国CDC报告了这些病例，疾病的名称为获得性免疫缺

2、陷综合征（Acquired immunodefieiency syndrome，AIDS），它可经同性恋传播。艾滋病是怎艾滋病是怎么发现的么发现的?1982年因发现少量血友病患者感染了同样的病毒而使人们了解到这一病毒同样可以经血液传播。1983年2月3日法国巴斯德研究院Luc Montagnier、Friancoise Barre-sinoussi和Jean-claude Chermann发现了这一病毒，将之命名为淋巴腺病相关病毒。1986年5月，国际病毒分类委员会将这个感染人体后引发艾滋病的病毒正式命名为“人类免疫缺陷病毒（HIV）艾滋病是怎艾滋病是怎么发现的么发现的?什么是艾滋病什么是艾滋

3、病（AIDS）与获得）与获得性免疫缺陷病毒性免疫缺陷病毒(HIV)?艾滋病是“获得性免疫缺陷综合征”的简称，来源于英文缩写AIDS，是感染人类免疫缺陷病毒（HIV）后引起的一种慢性、进行性的致命性疾病。 HIV感染人体后，在人体内以每天复制1091012个的速度迅速增长，主要侵犯和破坏CD4+细胞，使感染者的免疫功能呈进行性下降。什么是艾滋病什么是艾滋病（AIDS）与获）与获得性免疫缺陷病得性免疫缺陷病毒毒(HIV)?感染HIV后临床表现的三个阶段：急性期无症状期（潜伏期）艾滋病期什么是艾滋病什么是艾滋病（AIDS）与获）与获得性免疫缺陷得性免疫缺陷病毒病毒(HIV)?患者经过几年至十几年的时

4、间进入到艾滋病期时，因机体免疫功能极其低下，CD4细胞计数可小于200/L，继发各种机会性感染（如细菌感染、真菌感染、寄生虫的感染等）或肿瘤、可出现不易治疗且反复出现的皮肤疾病，若不治疗则愈后极差。什么是艾滋病什么是艾滋病（AIDS）与获）与获得性免疫得性免疫缺陷缺陷病病毒毒(HIV)?艾滋病（艾滋病（AIDS）是怎样传播的是怎样传播的?人类一直被微生物包围着。众所周知的结核和疟疾每年不断夺去许多人的生命，但是本世纪发生了两件更严重的灾难，一件是1918年发生的流感大流行。全世界近2千5百万人死亡，另一件是一种被人类免疫缺陷病毒(HIV)所引起的艾滋病(AIDS)，这种传染病从1981年夏季被

5、世界上首次认识以来，已经在世界许多地区包括中国流行。艾滋病是怎艾滋病是怎样传播的样传播的?今年是艾滋病被确诊的第30个年头，据估计，全球共有3 500万人感染人免疫缺陷病毒(HIV)，而其蔓延趋势仍在扩大。那么艾滋病究竟是怎样在人类间传播的呢？ 艾滋病是怎艾滋病是怎样传播的样传播的?目前公认的艾滋病传播途径有三条，即性传播、血液传播和母婴传播。艾滋病是怎艾滋病是怎样传播的样传播的?艾滋病是怎艾滋病是怎样传播的样传播的?艾滋病是怎艾滋病是怎样传播的样传播的?尿液会传尿液会传播播HIV吗吗 尿液可以作为诊断感染HIV-1的标本来源，但并非HIV-1的传染源。（详细资料略，有疑问可课后探讨）蚊虫会传

6、蚊虫会传播艾滋病播艾滋病吗吗 有资料表明蚊虫叮咬人体后喙上所带血量里的病毒不足以导致其他人体感染HIV，研究表明要连续叮咬28次后的所带病毒量可以导致人体感染。 唾液会传唾液会传播播HIV吗吗 在唇舌和口腔粘膜完好的情况下，一般的接吻不是传播HIV-1的危险行为，而在口腔粘膜存在破损或溃疡的情况下，或者因长时间的深吻导致粘膜破损时，则不能排除传播病毒的危险性。艾滋病是怎艾滋病是怎样传播的样传播的?艾滋病病毒的艾滋病病毒的研究研究有关有关HIV人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷病毒（HumanImmunodeficiencyVirus,简称简称HIV），它在分类学上属于逆转录病毒科），它在分类学上属

7、于逆转录病毒科（Retroviridae）、慢病毒属（）、慢病毒属（Lantivirus）、灵长）、灵长类慢病毒群（类慢病毒群（PrimaitelentivirusGroup）HIV的结构的结构人类免疫缺陷病毒直径约人类免疫缺陷病毒直径约120纳米，纳米，大致呈球形。病毒外膜是类脂包膜，大致呈球形。病毒外膜是类脂包膜，来自宿主细胞，并嵌有病毒的蛋白来自宿主细胞，并嵌有病毒的蛋白gp120与与gp41；gp41是跨膜蛋白，是跨膜蛋白，gp120位于表面，并与位于表面，并与gp41通过非通过非共价作用结合。向内是由蛋白共价作用结合。向内是由蛋白p17形成的球形基质（形成的球形基质（Matrix），

8、以及），以及蛋白蛋白p24形成的半锥形衣壳形成的半锥形衣壳（Capsid），衣壳在电镜下呈高电），衣壳在电镜下呈高电子密度。衣壳内含有病毒的子密度。衣壳内含有病毒的RNA基基因组、酶（逆转录酶、整合酶、蛋因组、酶（逆转录酶、整合酶、蛋白酶）以及其他来自宿主细胞的成白酶）以及其他来自宿主细胞的成分（如分（如tRNAlys3，作为逆转录的引，作为逆转录的引物）。物）。 HIV电镜图片HIV的结构的结构HIV的的复制周期复制周期HIV的复制过程包括以下几个步骤：病毒穿入、逆转录、整合、的复制过程包括以下几个步骤：病毒穿入、逆转录、整合、基因表达、装配、出芽和成熟。基因表达、装配、出芽和成熟。HIV的

9、的致病机制致病机制HIV选择性的侵犯带有选择性的侵犯带有CD4分子的，主要有分子的，主要有T4淋巴细胞、单核巨噬细胞、淋巴细胞、单核巨噬细胞、树突状细胞等。细胞表面树突状细胞等。细胞表面CD4分子是分子是HIV受体，通过受体，通过HIV囊膜蛋白囊膜蛋白gp120与与细胞膜上细胞膜上CD4结合后，结合后，gp120构像改变使构像改变使gp41暴露，同时暴露，同时gp120-CD4与靶细与靶细胞表面的趋化因子胞表面的趋化因子CXCR4或或CXCR5结合形成结合形成CD4-gp120-CXCR4/CXCR5三分三分子复合物。子复合物。gp41在其中起着桥的作用，利用自身的疏水作用介导病毒囊在其中起着

10、桥的作用，利用自身的疏水作用介导病毒囊膜与细胞膜融合。最终造成细胞被破坏。膜与细胞膜融合。最终造成细胞被破坏。有关有关HIV自身免疫无法清除的原因自身免疫无法清除的原因艾滋病病毒进入人体后，首先遭到巨噬细胞的吞噬，但艾艾滋病病毒进入人体后，首先遭到巨噬细胞的吞噬，但艾滋病病毒很快改变了巨噬细胞内某些部位的酸性环境，创造了滋病病毒很快改变了巨噬细胞内某些部位的酸性环境，创造了适合其生存的条件，并随即进入适合其生存的条件，并随即进入TCD4淋巴细胞大量繁殖，最淋巴细胞大量繁殖，最终使后一种免疫细胞遭到完全破坏。终使后一种免疫细胞遭到完全破坏。HIV感染后可刺激机体生产囊膜蛋白（感染后可刺激机体生产

11、囊膜蛋白（Gp120,Gp41）抗体）抗体和核心蛋白（和核心蛋白（P24）抗体。在）抗体。在HIV携带者、艾滋病病人血清中测携带者、艾滋病病人血清中测出低水平的抗病毒中和抗体，其中艾滋病病人水平最低，出低水平的抗病毒中和抗体，其中艾滋病病人水平最低，HIV携带者最高，说明该抗体在体内有保护作用。但抗体不能与单携带者最高，说明该抗体在体内有保护作用。但抗体不能与单核巨噬细胞内存留的病毒接触，且核巨噬细胞内存留的病毒接触，且HIV囊膜蛋白易发生抗原性囊膜蛋白易发生抗原性变异，原有抗体失去作用，使中和抗体不能发的应有的作用。变异，原有抗体失去作用，使中和抗体不能发的应有的作用。在潜伏感染阶段，在潜伏

12、感染阶段，HIV前病毒整合入宿主细胞基因组中，免疫前病毒整合入宿主细胞基因组中，免疫会把会把HIV忽略不被免疫系统识别，自身免疫无法清除。忽略不被免疫系统识别，自身免疫无法清除。艾滋病疫苗研究艾滋病疫苗研究现状现状艾滋病疫艾滋病疫苗研究现苗研究现状状艾滋病疫苗艾滋病疫苗 - 概念及特征概念及特征艾滋病疫艾滋病疫苗研究现苗研究现状状疫苗是一种生物制品，是指用微生物或其毒素、酶、人或动物的血清、细胞等制备的供预防、诊断和治疗用的制剂。HIV疫苗包括HIV灭活疫苗、HIV减毒活疫苗、亚单位疫苗、活载体病毒蛋白疫苗、DNA疫苗等。艾滋病疫苗种类HIV灭活疫灭活疫苗苗和和HIV减毒活减毒活疫苗疫苗采用针

13、对病原体的灭活疫苗或减毒活疫苗能够模仿具有生物活性的这种病毒，将整个病毒颗粒呈递给免疫系统，从而引起广泛的免疫影响。其危险性较大。亚单位疫苗亚单位疫苗由一种 或 一种以上HIV蛋白的非传染性颗粒构成，有包装的逆转录病毒核酸序列，故安全性良好。活载体病毒活载体病毒蛋白疫苗蛋白疫苗将编码病毒蛋白的基因插入其他活病毒或细胞基因组中并用之感染动物或人体，使外源基因在宿主细胞表达，可产生对基因产物及载体的免疫应答。DNA疫苗疫苗被称为继完整病原体疫苗和基因工程重组蛋白疫苗之后的第3代疫苗，将插入并表达目的抗原基因之质粒DNA经各种转移途径转入机体细胞，借用宿主细胞的表达加工合成抗原分子。艾滋病疫艾滋病疫

14、苗研究现苗研究现状状艾滋病疫艾滋病疫苗研究现苗研究现状状HIV灭活疫苗和HIV减毒活疫苗 一些试验结果证明：这种疫苗注入体内，可使病人血清HIV抗原转阴，减慢疾病进展速度。但对这种疫苗的安全性，担心这种疫苗引起感染，造成不良后果。有研究表明: 用一株自然减毒的猴免疫缺陷病毒（SHIV）活毒株接种猕猴可以阻止毒性SIV毒株在成年和新生猕猴中致病，但不能预防病毒感染。至今难以证实HIV灭活疫苗能否有效的诱导机体产生细胞免疫应答。许多研究人员希望通过删除对HIV的复制必不可少的基因来制备其变异缺陷株，使其在引起强烈免疫反应的同时又不会使人患上艾滋病，但还没有取得有效的研究成果。艾滋病疫苗研究现状亚单

15、位疫苗 美国Vax Gen公司研制的重组gp120蛋白疫苗是唯一已进入人体期临床试验的HIV-1疫苗。但该疫苗由于是单体重组蛋白，刺激产生的中和抗体谱较窄，抗HIV-1野生株的攻击力有限。因此，为了提高该类疫苗的保护能力，需要继续研制接近天然HIV-1的重组糖蛋白以及近一步了解膜蛋白结构及免疫侵入机制。艾滋病疫艾滋病疫苗研究现苗研究现状状艾滋病疫艾滋病疫苗研究现苗研究现状状?活载体病毒蛋白疫苗 活病毒载体包括痘苗病毒、杆状病毒和腺病毒等。研究较多的是痘病毒疫苗。痘病毒疫苗在感染宿主细胞胞浆中复制，无致癌性，此类疫苗可诱导机体产生细胞免疫和体液免疫且疫苗易于生产和保存。但对其安全性问题仍应加以关

16、注。HIV感染导致机体免疫抑制，若载体在体内变异，威胁患者本身的生命。已报道进入期临床试验的金丝雀痘病毒载体疫苗被证明可产生持久的体液免疫和细胞免疫应答。因鸟类痘病毒在人的细胞中没有完整的复制周期，所以其安全性相对较好。DNA疫苗 1992年，Tang等首先经鼠皮肤直接接种编码外源蛋白的质粒DNA，发现这种免疫方式也能使机体产生抗体应答，证实“裸”DNA可以通过抗原表达作为免疫原。裸露的质粒DNA注入机体后,可以进入细胞并持续表达外源蛋白,从而有效地激发体液免疫和细胞免疫。它们在猕猴试验上的有效性已经得到证实,通常可以阻止SIV引起的AIDS。DNA疫苗是如今艾滋病疫苗研制的热点，且已有HIV

17、的DNA疫苗进入人体试验阶段。艾滋病疫艾滋病疫苗研究现苗研究现状状2008 年Carl H June 等在Naturebiotechnology报道利用锌指蛋白核酸酶技术将CCR532 突变型基因同源重组至T 淋巴细胞，并通过小鼠实验证明该重组细胞具有一定抗HIV 感染能力。2010 年，德国学者Kristina Allers 等 在Blood报导1 例利用CCR532 基因型骨髓移植治愈一名伴有白血病的HIV 患者，各项指标均达到临床治愈标准，这是迄今为止唯一报道成功治愈HIV患者的案例。新的新的突破突破艾滋病疫艾滋病疫苗研究现苗研究现状状2011年5 月6日，澳大利亚墨尔本大学报道，该校微

18、生物与免疫学系Ivan Stratov 博士与Stephen Kent 教授通过采用新技术，分析HIV携带者的血液样品，发现其体内的病毒发生变异，以躲避体内一种称为A D C C 的抗体。该研究发现了A D C C 攻击H I V 病毒的部位以及H I V 病毒如何变异躲避A D C C 抗体的机理。多个HIV 疫苗试验表明，ADCC 具有较强的抵抗HIV 病毒的功能，但研究人员对ADCC 的作用机理了解甚少。A D C C 抗体确实迫使H I V 发生变异，使H I V的毒性减弱。该研究结果还表明，如果在人体感染H I V 病毒之前，通过疫苗使人体获得A D C C 抗体，那么人体将可以免遭

19、HIV 病毒的侵袭。这为开发H I V 疫苗带来了曙光。艾滋病疫艾滋病疫苗研究现苗研究现状状新的新的突破突破艾滋病疫艾滋病疫苗研究现苗研究现状状?2011年7月，美国过敏症和传染病研究所专家在美国科学期刊上发表最新研究成果，称发现了两种能够“绑定”并打击90%以上艾滋病病毒变异毒株的抗体。新的新的突破突破艾滋病疫艾滋病疫苗研究现苗研究现状状2011年9 月13 日，英国每日邮报报道：抗艾转基因荧光猫诞生。美国梅奥医学中心的研究人员将能对抗艾滋病病毒的恒河猴基因和在紫外线照射下会发绿色荧光的水母基因注射到未受精的猫科动物卵子中。该水母基因主要用于追踪限制因子，发出绿色荧光即表示体内存在该蛋白。科

20、学家们通过试管受精技术让这些卵子受精，随后将其移植入代孕母亲体内。经过22 次尝试，科学家们制造出了5 只转基因猫，其中3 只存活了下来。最新研究结果证明，这3 只转基因猫都能对抗FIV，表明天然对抗猴艾滋病病毒的限制因子能够帮助猫科动物对抗FIV。最新方法为治疗人类艾滋病打开了一扇大门。新的新的突破突破新的新的突破突破艾滋病疫艾滋病疫苗研究现苗研究现状状最近一项研究发现，以DNA疫苗致敏，再加强接种减毒重组病毒载体，可极大地提高特异性免疫，在某些情况下还可对抗病毒感染性攻击。在灵长类细胞中发生复制缺陷的两个重组Ad5和MVA病毒载体，是临床前期试验最成功的载体。MVA和Ad5可以产生许多种人

21、类细胞刺激前炎症细胞因子，进而增强免疫应答。艾滋病疫艾滋病疫苗研究现苗研究现状状?美国Scripps研究院，麻省综合医院拉根研究所，Theraclone Sciences公司分离到了17种具有广谱中和艾滋病病毒变种活性的新单克隆抗体。这17种新的强效广谱中和性抗体（bNAbs）是从4名HIV阳性患者血液中分离出来的，研究人员认为大部分抗病毒疫苗依赖于激活抗体反应才能产生效果。而HIV具有很强的变异性，抗HIV疫苗要想发挥效力必须能引发产生强效中和性抗体。分析这些抗体的结构和生化特性有助于揭示其余HIV结合形成疫苗的活性成分免疫原的机理。这些抗体能够识别病毒刺突上的新的糖基化表原（抗原决定基），而且其中一些的效能要比以前报告的抗体强十倍。新的新的突破突破