仿制药CMC研发流程

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1、仿制药CMC研发流程制剂篇1开题一：准备工作1厂家资质及该产品使用的原辅料、包材及相应的资质：包括但不限于：生产企业税务登记证、组织机构代码证、营业执照、生产许可证、 GMP证书、注册证；原辅料及包材的质量标准、检验报告、发票或赠送证明、供应商审 计、长期供货协议等；原料还需提供：合成路线、杂质研究、关键中间体和 关键步骤的控制策略等；2. 对照品及相应的资质：包括但不限于：法定对照品提供说明书、发票或赠送证明；非法定对照品需提供：税务登记证、组织机构代码证、营业执照、 质量标准、检验报告、结构确证资料、标定赋值资料、发票或赠送证明等；3. 参比制剂信息：参比制剂购买途径及到货时间；4. 注册

2、资料提供：厂家以往申报注册（或者再注册）的处方、工艺和质量标准，在产产品至少三批的批生产记录和检验记录、稳定性记录，产品上市后 的质量抽检和质量复核情况，是否有安全性数据报告；二：实验室研究方案1项目概况：对方案进行简短陈述，包括背景、研发思路、预期目标等。1.1基本信息：名称、规格、适应症、作用机制、药代动力学特征、临床研究及使用总结；1.2背景资料：批准文号，注册的处方、工艺、质量标准，生产的处方、工 艺和质量标准，对处方、工艺、原辅料、包材、质量历次变更情况的说明，生产批量、批次信息、稳定性情况，目前在市场的销售和占比情况。1.3具体的研发思路和目标。2参比制剂 2.1原研及国内外上市情

3、况说明；2.2选择依据：分别从处方、工艺、质量标准和临床数据，以及拟评价制剂、原产地的地产化、本土化、FDA和日本推荐的参比制剂等情况进行确定，采 购周期预估、已购参比制剂信息汇总（商品名、通用名称、英文名称、剂型、 规格、包装规格、持证公司及地址、生产厂及地址等）；2.3处方工艺信息：对参比制剂的审评报告、说明书、处方信息、临床研究 方案及总结、临床使用方法、贮藏条件、pH-溶解度关系、稳定性、降解途径、 杂质等情况进行说明；2.4质量情况说明2.5参比制剂的反向研究工程：通过对参比制剂的理论分析和实验数据，确 定参比制剂的处方、工艺并对关键质量属性和影响关键质量属性的关键辅料 进行系统研究

4、和说明，以确定参比制剂处方和工艺确定的合理性和科学性。3原料药研究3.1基本性质：对原料药的渗透性、溶解度、pKa、晶型、熔点、稳定性、 BCS分类、粒度、有关物质等与产品安全性和有效性相关的特性进行说明；3.2质量标准对比：主要对ChP、EP、USP、JP、BP等进行对比分析；3.3原料药属性对制剂CQAs的初始风险评估；3.4高风险特性研究：溶解性、晶型、粒度、杂质谱、化学稳定性等说明；3.5拟定的原料药内控标准。4制剂质量标准拟定及分析方法建立4.1质量标准对比：各国药典质量标准对比；4.2有关物质说明：方法对比，杂质谱说明； 4.3含量方法研究;4.4溶出方法研究：原料药溶解度、稳定性

5、等情况说明，溶出方法对比，检测方法选择，溶出方法选择；4.5拟定的制剂质量标准。5.处方工艺开发5.1开发思路：包括关键辅料、工艺步骤、参数等；5.2目标产品说明：QTPP、CQA、处方变量对药品CQAs影响的初始风险评估；5.3工艺可行性分析；5.4处方、工艺研究时间预估；5.5物料需求说明。1根据审核通过的实验室研究方案进行实验室小试研究，重点对进度、质量 进行关注。2主要技术关注点2.1参比制剂批内、批间质量均一性，溶出曲线的评价方法的合理性和结果确认的 科学性；反向工程辅料确认方法的可行性和合理性，参比制剂处方和工艺数据 的正确性。2.2拟评价产品的处方和工艺是否有处方、工艺筛选、优化

6、和确定的过程，若有，请提供，重点关注关键辅料种类和用量的确定，对处方质量评价方法的合理性;222工艺关键步骤和关键参数的确定，对工艺评价方法的合理性。至少有3批实验室小试研究的总结和全检报告。一：建立有区分力的溶出评价方法（含部分方法学）1溶出方法对比1.1结合日本橙皮书、美国食品药品管理局溶出数据库溶出方法进行比较， 对拟评价产品的处方、工艺及原料药的性质进行深入研究后，综合评估确定 具有区分力方法；1.2方法确认原则：如参比制剂为日本的，就偏重选日本的溶出条件，如果 日本橙皮书中未查到相关检验方法，可参考日本药典中标准介质的试验条件； 如参比制剂为其他国家的，可偏重参考其药典的溶出度检测方

7、法，进行溶出 曲线对比试验。2. 原料研究2.1原料在各溶出介质中的溶液稳定性研究；2.2原料在各溶出介质中的滤膜的吸附性试验。3 溶出曲线拟定：参考区分力方法，结合API溶解度及PKa情况，拟定其他 三个考察介质溶出曲线。4参比溶出：对参比制剂进行四种介质溶出曲线考察（至少一个批次）。5拟评价制剂溶出：考察拟评价制剂的四种介质溶出曲线，确定与参比制剂 溶出的一致性。6拟定项目后续开发思路（溶出曲线对比、关键工艺参数步骤调整）。二：原料、参比制剂、拟评价制剂有关物质对比1原料、参比制剂、拟评价制剂的有关物质初步比较，确定原料药是否需要精制;2 拟定原料药内控质量标准。三：处方工艺筛选1处方变量

8、初始风险评估、风险评估的依据；2参照原研确定辅料种类；3根据项目的实际情况进行单因素考察、均匀设计、正交试验等相关研究对处方进行优化，初步确定关键工艺步骤、关键工艺参数；4处方重现，确定最优处方；5处方变量更新风险评估、风险评估降低的依据；6辅料的型号和生产商的选择；7辅料对关键质量属性影响的评估；8 原辅料相容性。9.处方的确定。四：工艺优化1生产工艺的选择依据说明；2生产工艺初始风险评估、风险评估依据；3对高风险的关键工艺步骤及其参数进行优化，必要时候进行极限挑战和偏 差分析研究和说明；4根据各工艺步骤及其参数范围（结合客户生产设备及可实现工艺参数）考 察对应制剂质量属性；5 确定辅料影响

9、、原料粒度影响；6生产工艺风险评估的更新，风险降低的依据说明。7工艺确定。五：检测方法及质量标准1确定此项目的所有检测方法（包括中间体及成品）；2完成初步验证（专属性、溶液稳定性、滤膜吸附、耐用性、供试品溶液处理方式等考察）；3 完成初步的原料、中间体、制剂质量确定。六：重现1重现3批（实验室设备能做到的依次从小到大的规模）；2 生产工艺的初步验证。七：影响因素及包材筛选1选取重现1批进行影响因素实验，对处方进行初步稳定性评价；2根据原研制剂确定拟选用包材。3 放大研究1. 根据小试研究结果，完成放大研究方案撰写。2. 完成实验室放大验证批次样品制备并全检合格（至少三个批次），在放大研究中重点

10、关注从实验室小试到中试放大处方、工艺变化的情况说明，尤其 需要重视该处方、工艺和设备与厂家的设备匹配度和偏差分析，必要时进行 关键辅料和关键工艺参数的极限挑战。3. 完成全部的方法学验证。4完成中试放大工艺生产及稳定性研究。培训通知时间地点（会议专题）点击下列链接阅读全文J2019年3月15-17 日上海上海2019欧美法规与ICH要求的原料药工艺开发研 制及变更控制”高级培训班2019年4月1 杭州2-14 日2019年3月2 杭州8-30 日（推荐）全球法规背景下的药品研发控体系建设与持续完善高级培训班【精品课程】杭州药物警戒（PV）专员工作实操指导 与ICHE2系列指南实施操作”高级培训班通知关注【药研技术质量联盟】公益学习平台，可永久免费共享学习资料，并有机 会获取免费参会名额，欢迎大家关注学习。谢谢！