预防性人乳头瘤病毒疫苗的研发和使用进展

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1、预防性人乳头瘤病毒疫苗的研发和使用进展吉赛赛1，李克莉1，李燕1，李黎1,21.中国疾病预防控制中心免疫规划中心，北京 100050; 2. 中华预防医学会，北京 100021收稿日期：2017-01-25通讯作者：李克莉，Email：likeli920摘要：人乳头瘤病毒（Human papillomavirus, HPV）是人类生殖道常见的病毒感染，可引起宫颈癌、阴道癌、阴茎癌、肛周癌、生殖器疣等多种疾病。目前全球使用的预防性HPV疫苗包括二价、四价和九价疫苗，均由HPV主要衣壳蛋白L1组装成的病毒样颗粒（Virus-like particles，VLP）制成，可有效预防相关型别HPV感染及

2、其所致的生殖器疣以及宫颈、阴户、阴道的癌前病变。宫颈癌是中国第二大妇科恶性肿瘤，因此HPV疫苗在中国的上市使用受到了公众的高度关注。本文通过综合分析比较三种疫苗的效力、交叉保护效果和安全性，以及中国HPV流行型别与宫颈癌的流行现状，为HPV疫苗在中国的推广使用提供参考依据。关键词：人乳头瘤病毒；预防性人乳头瘤病毒疫苗中图分类号：R186 文献标识码：A 文章编号：1006-916X（2000）00-0000-00Progress toward development and use of prophylactic human papillomavirus vaccine Ji Saisai1,

3、 Li Keli1, Li Yan, Li Li1,2 1. Department of National Immunization Program, Chinese Center for Disease Control and Prevention, Beijing 100050, China; 2. Chinese Preventive Medicine Association, Beijing 100021Corresponding author: Li Keli, Email: likeli920Abstract: Human papillomavirus (HPV) is a com

4、mon viral infection of the reproductive tract and can cause cancers of the cervix, anus, vulva, vagina, and penis. Three prophylactic HPV vaccines are currently used in the world: quadrivalent Gardasil,bivalent Cervarix, and nine-valent Gardasil 9; all products are based on virus-like particles (VLP

5、) of the L1 capsid protein, and effectively prevent relevant HPV infections and intraepithelial neoplasia of the cervix, vulva, vagina, and genital warts caused by infections. Cervical cancer is the second most prevalent gynecologic cancer. The marketing of HPV vaccines (Cervarix) in China brings hi

6、gh public attention. This article summarizes the efficacy, cross-protection, and safety of HPV vaccines, and the morbidity and mortality of cervical cancer in China, in order to provide evidence for HPV vaccination strategy in China.Key words: Human papillomavirus; Prophylactic human papillomavirus

7、vaccine 人乳头瘤病毒（Human papillomavirus, HPV）是人类生殖道常见的病毒感染。绝大多数人感染HPV后无症状，约50%-90%的HPV感染可被机体免疫系统清除，仅约有5%-10%发生持续感染，即一定时期内（通常为6个月）反复检测临床生物标本均检出基因型特异性HPV脱氧核糖核酸(Deoxyribonucleic acid, DNA) 1。持续HPV感染可引起宫颈癌、外阴癌、阴茎癌、肛门癌、前列腺癌、膀胱癌、生殖器疣等多种疾病，其中 HPV感染与宫颈癌的关系最密切，99.7%宫颈癌患者存在HPV感染2, 3。目前全球已上市3种预防性HPV疫苗，对预防HPV感染、宫颈及

8、阴道癌前病变均有良好的效果。中国国家食品药品监督管理总局于2016年7月批准葛兰素史克公司的针对HPV16型（HPV-16）和HPV18型（HPV-18）的二价HPV疫苗在国内上市。本文旨在描述HPV流行型别与相关疾病的发病情况以及HPV疫苗在全球的使用和监测情况，为HPV疫苗在中国的推广使用提供参考依据。1 HPV及其相关疾病1.1 HPV的结构和分型HPV是一种属于乳多空病毒科的乳头瘤空泡病毒A属，是球形DNA病毒，约含8 000个核酸碱基对（bp），基因组按功能分为3个区：早期基因区（E）、晚期基因区（L）和非编码区（NCR）。晚期基因区编码主要衣壳蛋白（Major capsid pro

9、tein）L1和次要衣壳蛋白（Minor capsid protein）L2，两者组成病毒的蛋白衣壳。HPV病毒颗粒呈无包膜20面体对称的核衣壳结构，表面有72个壳粒，每个壳粒包含5个L1蛋白，L2蛋白的确切位置尚不清楚。体外表达的L1蛋白，无论L2 蛋白是否存在，都具有组装成病毒样颗粒（Virus-like particles，VLP）的能力，分别形成L1/L2-VLP 及L1-VLP，VLP是预防性疫苗的主要成分。目前HPV已分离鉴定出130多种型别，根据感染部位的不同将HPV分为嗜皮肤组和嗜黏膜组两大类，根据HPV致病力大小，又将其分为低危型HPV（Low-risk human papi

10、llomavirus，LR-HPV）与高危型HPV（High-risk human papillomavirus，HR-HPV）。世界卫生组织(WHO)国际癌症研究署（International agency for research on cancer，IARC）目前确定的 12 种与人类癌症相关的高危HPV基因型是HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33、HPV-35、HPV-39、HPV-45、HPV-51、HPV-52、HPV-56、HPV-58 和 HPV-594。其中HPV-16 、HPV-18 与子宫颈癌关系最密切。宫颈癌患者感染HPV型别的全球研究结果基本一致5,

11、6，浸润性宫颈癌的主要HPV型别是HPV-16、HPV-18，其次是HPV-31、HPV-33、HPV-45、HPV-52和HPV-58。亚洲HPV-52、HPV-58感染在浸润性宫颈癌中的比例要明显高于其他洲地区。1.2 HPV感染所致疾病HPV感染可引起多种疾病，皮肤型主要与寻常疣、扁平疣、跖疣、疣状表皮发育不良等有关。黏膜型HPV主要感染部位为泌尿生殖道、肛周和口咽部的粘膜上皮，病变主要为口咽及泌尿生殖及肛周的各种疣状增生及癌前病变，咽喉部的尖锐湿疣、儿童复发性乳头状瘤（Juvenile onset recurrent respiratory papillomatosis，JORRP）、

12、口腔鳞癌、扁桃体癌、喉癌，生殖器疣（尖锐湿疣（Condylomata acuminata）、肛周疣、鲍温氏病、宫颈及阴道和外阴黏膜的不典型增生、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、阴茎癌、肛周癌等7。良性病变中以男女性均可发生的尖锐湿疣的发病率最高，主要由低危型HPV感染所致，其中由HPV-6及HPV-11感染所致的尖锐湿疣占总数的90%8。常见的恶性病变包括宫颈癌、外阴癌、阴道癌、阴茎癌及肛门癌，其中宫颈癌与HPV感染的关系最密切，宫颈癌患者感染的HPV型别主要是HPV-16和HPV-18，70%的宫颈癌病例与HPV-16和HPV-18有关9-11。宫颈癌是女性第四大常见癌症12 。据IARC估计，20

13、12年全球约有266 000例宫颈癌死亡病例，占所有女性癌症死亡的7.5%12。HPV感染还与69%的外阴癌、75%的阴道癌症、63%的阴茎癌症、91%的肛门癌症、72%的口咽部癌症有关13。2 预防性HPV疫苗2.1 HPV疫苗种类目前全球上市的HPV疫苗共3种，均是预防性疫苗，由HPV的L1蛋白组装成的VLP制成。VLP具有与HPV病毒颗粒相同的形态结构与免疫原性，但是不含病毒基因组DNA，不具有感染性。不同型别的VLP引起的免疫反应具有高度型别特异性，仅在高度同源的HPV 型别之间(如HPV-18 和HPV-45，HPV-16 和HPV-31)有一定程度的交叉保护反应。这三种HPV疫苗分

14、别是美国默沙东公司（Merck Sharp & Dohme, MSD）研发的四价HPV疫苗（针对HPV-6、HPV-11、HPV-16和HPV-18）Gardasil（加德西/佳达修，2006年上市）、九价HPV疫苗（针对HPV-6，HPV-11, HPV-16, HPV-18，HPV-31, HPV- 33, HPV-45, HPV-52和HPV-58）Gardasil9（2014年上市），葛兰素史克公司研发的二价HPV疫苗（针对HPV-16和HPV-18）Cervarix（希瑞适/卉妍康，2007年上市）。其中Gardasil和Cervarix均已通过WHO预认证并获推荐使用（表1）。表1

15、 三种预防性HPV疫苗特征项目Cervarix（二价）Gardasil（四价）Gardasil9（九价）生产公司葛兰素史克默沙东默沙东上市年份200720062014生产系统昆虫细胞表达系统酿酒酵母表达体系酿酒酵母表达体系疫苗针对HPV型别HPV-16、HPV-18HPV-6、HPV-11、HPV-16、HPV-18HPV-6、HPV-11、HPV-16、HPV-18、HPV-31、HPV-33、HPV-45、HPV-52、HPV-58交叉保护型别HPV-31、HPV-33、HPV-45HPV-31、HPV-33佐剂AS04 佐剂(氢氧化铝加MPL) 5氢氧化铝氢氧化铝防腐剂无无无其他成分氯化

16、钠和磷酸二氢钠、磷酸盐和注射用水氯化钠、组氨酸、吐温80、硼酸钠和注射用水氯化钠、组氨酸、吐温80、硼酸钠、酵母蛋白质和注射用水推荐接种人群及接种程序9-14岁人群中接种2剂次（第0、6个月分别接种0.5ml），15岁及以上人群采取3剂次接种程序（第0、2、6个月分别接种0.5ml）149-13岁人群中接种2剂次（第0、6个月分别接种0.5ml）或3剂次（第0、2、6个月分别接种0.5ml），14岁及以上人群采取3剂次接种程序（第0、2、6个月分别接种0.5ml）15。用于9-26岁女性和男性，9-14岁人群采取2剂次（第0、6个月分别接种0.5ml）或3剂次（第0、2、6个月分别接种0.5m

17、l）接种程序，15-26岁人群采取3剂次（第0、2、6个月分别接种0.5ml）接种程序16。接种禁忌证对疫苗成分严重的过敏反应、急性发热、怀孕17对疫苗成分严重的过敏反应、急性发热、怀孕17对疫苗成分严重的过敏反应、急性发热、怀孕，之前接种过Gardasil 9或Gardasil 16,17 安全性常见的全身反应包括疲乏、肌痛、头痛、关节痛、胃肠道症状、荨麻疹和皮疹。常见的局部不良反应为接种位点疼痛、红肿。均可自行缓解18。疫苗接种后不良反应轻微且为一过性。主要是一般反应,，例如接种位点疼痛、发红、肿胀，发热，头晕，头疼，恶心，肌肉关节疼痛、晕厥19。疫苗接种后主要不良反应是轻至中度，一过性的

18、一般反应，例如接种位点疼痛、发红、肿胀，发热，头晕，头疼，恶心，肌肉关节疼痛、晕厥，。但发生率高于四价HPV疫苗，且随接种剂次而增加16,19,20。2.2 HPV疫苗免疫策略WHO21推荐二价Cervarix和四价Gardasil首要接种人群是9-13岁的年轻女性，因这部分人群处于性活跃期前，接种HPV疫苗能获得最大效果。对15岁以下女性建议采取2剂次接种程序，间隔时间6个月，最长不超过12-15个月。15岁及以上女性建议接种3剂，第1、2剂间隔时间为1个月，第2、3剂间隔时间为5个月最佳。若接种程序中断，不必重新开始接种，不推荐孕妇接种HPV疫苗。WHO不推荐男性接种HPV疫苗，特别是在资

19、源有限的国家中，因为HPV疫苗接种的首要目的是降低宫颈癌发病率，所以应确保每一剂次的接种率，而非扩大接种人群。美国免疫实施咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）根据预防性HPV疫苗的研发上市和评估情况，不断改进HPV疫苗的免疫策略，扩大接种人群，优化免疫程序。因二价Cervarix从美国市场退市，目前美国疾病预防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）的免疫程序只推荐接种四价Gardasil和九价Gardasil9，男女均可接种20,22,23 （表2）。

20、HPV疫苗是预防性疫苗，对已存在的HPV 感染并无治疗作用，年龄较大的宫颈癌高危人群并不能从接种预防性HPV疫苗中获益。美国ACIP推荐接种HPV疫苗的同时，建议成年妇女仍要定期进行宫颈癌筛查24。表2 美国ACIP推荐HPV疫苗免疫程序进展情况年份疫苗种类接种人群免疫程序200624四价 Gardasil11-12岁女孩常规接种，未接种过的13-26岁女性也可接种，最小接种年龄为9岁3剂次接种程序（0、1-2、6月）200925,26四价Gardasil、二价Cervarix11-12岁女孩常规接种，未接种过的13-26岁女性和9-26岁男性可接种，最小接种年龄为9岁3剂次接种程序（0、1-

21、2、6月），四价Gardasil用于男性和女性，二价Cervarix仅用于女性201127四价Gardasil、二价Cervarix11-12岁女孩和男孩常规接种，未接种过或者未全程接种的13-26岁女孩和13-21岁男性接种，22-26岁男性也可接种，最小接种年龄为9岁3剂次接种程序（0、1-2、6月）。四价Gardasil用于男性和女性，二价Cervarix仅用于女性201428四价Gardasil、二价Cervarix11-12岁女孩和男孩常规接种，未接种过或者未全程接种的13-26岁女性和13-21岁男性接种，22-26岁男性也可接种，建议26岁有同性性行为的男性或免疫功能低下者（含H

22、IV感染者）接种HPV疫苗，最小接种年龄为9岁3剂次接种程序（0、1-2、6月）。四价Gardasil用于男性和女性，二价Cervarix仅用于女性201529四价Gardasil、二价Cervarix、九价Gardasil911-12岁女孩和男孩常规接种，未接种过或者未全程接种的13-26岁女性和13-21岁男性接种，22-26岁男性也可接种，建议26岁有同性性行为的男性或免疫功能低下者（含HIV感染者）接种HPV疫苗，最小接种年龄为9岁3剂次接种程序（0、1-2、6月）。四价Gardasil和九价Gardasil9用于男性和女性，二价Cervarix仅用于女性201620,22,23四价G

23、ardasil、九价Gardasil911-12岁女孩和男孩常规接种，未接种过或者未全程接种的13-26岁女性和13-21岁男性接种，22-26岁男性也可接种，建议26岁有同性性行为或免疫功能低下者（含HIV感染者）接种HPV疫苗，最小接种年龄为9岁接种第1剂次时15岁，采取2剂次程序（0、6-12月），15岁为3剂次程序（0、1-2、6月）。曾在15岁接种过HPV疫苗的26岁女性和21岁男性（包括可能接种过的22-26岁男性），若2剂间隔至少为5个月则不必补种，若只接种过1剂次或者2剂次间隔时间少于5个月，则需要补种1剂次。四价Gardasil和九价Gardasil9用于男性和女性2.3 H

24、PV疫苗的全球使用目前二价Cervarix和四价Gardasil已在全球超过135个国家和地区注册上市。约有65个国家和地区对于接种HPV疫苗给予公共卫生补助，其中澳大利亚、加拿大、英国、瑞士、奥地利、丹麦、克罗地亚、希腊、匈牙利、冰岛、爱尔兰、拉脱维亚、卢森堡、葡萄牙、荷兰、西班牙、日本、以色列等国家提供免费接种，部分免费国家比如比利时、法国分别补助75%和65%接种费用。在全球疫苗免疫联盟（Global Alliance for Vaccines and Immunization，GAVI）的支持下，一部分非洲国家将HPV疫苗纳入国家免疫规划，默沙东公司和葛兰素史克公司为全球最穷的国家提供

25、每剂不足5美元的接种价格30。 不同国家HPV疫苗接种率不一，其中澳大利亚、英国的HPV接种率较高，分别为60%-84%（2009年）和80%（2009年）31；其他国家接种率较低，其中卢森堡17%（2009年）、法国24%（2008年）、挪威30%（2010年）、美国32%（2010年）、荷兰45%（2009年）、意大利56%（2009年）、丹麦58%（2010年）31。HPV疫苗接种率一定程度上取决于该国家是否具有基于学校的预防接种计划32。在接种率较高的国家，HPV疫苗接种已取得了显著的预防成效，澳大利亚女性重度宫颈病变的发病明显减少33。HPV疫苗价格昂贵，美国CDC公布的三种预防性H

26、PV疫苗的价格均为100-200美元/剂次 34,35，价格是影响HPV推广使用的因素之一，其他影响因素还包括种族、年龄、居住地区、父母受教育程度、家庭收入等31。针对小年龄接种人群，儿童家长则担心疫苗的安全性问题，以及考虑到由此带来的“性和生殖健康”问题。在加拿大不列颠哥伦比亚省的研究36中，该省HPV疫苗的接种方式是以学校为基础的政府资助，不存在经济因素的影响，儿童家长仍然对HPV疫苗持犹豫态度。只有65.1%的适龄儿童接种了第1剂HPV疫苗，儿童家长决定是否给小孩接种HPV疫苗主要担心疫苗安全性、对HPV疫苗缺少应有的了解以及担心儿童接种HPV疫苗后会对孩子的性行为产生影响，导致性滥交，

27、减少避孕套的使用等高风险性行为，继而增加怀孕和感染性传播疾病的风险。家长对“性和生殖健康”问题的担忧与接种HPV疫苗后的事实并不一致。加拿大一项基于大样本的队列研究显示37，14-17岁女孩接种HPV疫苗并不会导致怀孕和非HPV相关的性传播疾病患病风险的增加。美国针对12-18岁女孩的研究38也得出相似结论，接种HPV疫苗的女孩与未接种女孩相比，性传播疾病的发生率并没有增加。2.4 HPV疫苗的免疫原性和效力三种HPV疫苗均有良好的免疫原性，完成3剂次接种程序后，相关型别的血清抗体阳转率均可达到几乎100%16,20,39-42。完成接种程序1个月后，抗体几何平均滴度峰值可达到自然感染后抗体水

28、平的100倍，在接下的两个月中，该值下降到10倍，维持在平台期。每种疫苗的抗体水平至少可维持4年。二价Cervarix的抗体水平可在8.4年内维持平台期水平16,42，四价Gradasil可维持5年44。每种HPV疫苗上市前都经过大量临床试验评价其效力与安全性。从感染HPV到最终进展为宫颈癌是一个渐进性的过程，常用宫颈上皮内瘤变(Cervical intraepithelial neoplasia，CIN)来反映宫颈癌发生发展的连续过程，感染HPV后可发展为宫颈上皮轻度非典型增生 (CIN1)，进而发展为中度非典型增生（CIN2），再进展为重度非典型增生及原位癌（CIN3），最终进展为宫颈癌。

29、持续感染高危型HPV后大约10-20年后才会进展为恶性肿瘤。进展为恶性肿瘤的时间太长且难以控制，在HPV疫苗效力的临床试验中，主要的观察终点是相关HPV型别的持续感染、与相关HPV型别有关的生殖器疣、CIN2和CIN3、阴户或阴道上皮内瘤变（Vulvar intraepithelial neoplasia or vaginal intraepithelial neoplasia，VIN2/3或VaIN2/3）。临床试验均显示，接种HPV疫苗后可以产生良好的保护效果，可有效减少相应型别的HPV持续感染与宫颈、阴道、阴户的癌前病变45-48，保护效力均可达到90%以上49-51。四价Gradasi

30、l和九价Gradasil9均包含HPV-6和HPV-11型别的VLP，对生殖器疣具有良好的预防效果。在无HPV暴露史的接种者中，四价Gradasil对HPV-6和HPV-11相关的生殖器疣的预防效力几乎可达到100%，对所有生殖器疣的预防效力是83%51, 52。在所有接种者中（不管是否感染过HPV），四价Gradasil对所有生殖器疣的预防效力是62%53。九价Gradasil9预防生殖器疣的效果不弱于四价Gradasil20。二价Cervarix对生殖器疣也有一定的预防效果，其保护效力低于四价Gradasil54, 55。在中国江苏省开展的二价Cervarix的III期临床试验共纳入6 0

31、51名研究对象，研究结果显示56，该疫苗对中国18-25岁女性HPV-16、HPV-18相关的6个月持续感染或轻度及以上宫颈上皮内瘤变（cervical intraepithelial neoplasia grade 1 or higher，CIN1+）的保护效力是94.2%（95%CI: 62.7%-99.9%），疫苗接种组未发生CIN1+、CIN2+病例，对照组发生4例CIN1+患者和3例CIN2+患者。2.5对非疫苗HPV型别的交叉保护作用因为与四价Gradasil和二价Cervarix不相关的其他HPV型别，仍然与30%的宫颈癌疾病有关11，因此这两种HPV疫苗对这些型别的交叉保护作用

32、对预防宫颈癌的发生具有重大意义。疫苗的交叉保护作用发生于与疫苗型别相关的病毒种群。与HPV16相关的a-A9种群的HPV型别包括HPV-31、HPV-33、HPV-35、HPV-52、HPV-58，而HPV-18、HPV-39、HPV-45、HPV-59和HPV-68同属a-HPV-A7种群57, 58。四价Gradasil和二价Cervarix交叉保护的HPV型别并不完全相同。这两种疫苗均对与HPV16相关的A9种群的HPV型别均有交叉保护作用，保护效力分别为21.9%、27.6%59,60，二价Cervarix对A9种群的HPV31、HPV33和HPV52有显著的保护效果，但四价Garda

33、sil仅对HPV31的保护效果显著。二价Cervarix对A7种群的HPV型别保护作用强于四价Gardasil，两种疫苗对A7种群HPV的疫苗保护率分别是22.3%和14.8%，二价Cervarix对HPV-45有显著保护作用，四价Gardasil却没有61。HPV疫苗对其他型别HPV的交叉保护作用较疫苗HPV型别持续时间短，且保护作用会随着时间逐渐减弱41。二价Cervarix的研究显示，在6.4年的随访时间中，预防HPV-16、HPV-18感染的疫苗保护率一直维持在90%以上，疫苗累积效力（Cumulative efficacy）为95.3%（95% CI: 87.3%-99.6%）；在接

34、种疫苗后的前三年中，针对HPV31、HPV45的疫苗累积保护效力一直维持在100%，但之后三年中累积保护效力最终分别下降到59.8% （95% CI: 20.5%-80.7%）、77.7% （95% CI: 39.3%-93.4%）62。2.6 HPV疫苗的安全性三种HPV疫苗安全性均良好。像其他疫苗一样，HPV疫苗也存在接种疫苗后不良事件，常见轻度局部不良事件包括接种位点疼痛、发红、肿胀，轻度全身性不良事件包括发热、头痛、头晕、肌肉或关节疼痛、胃肠道症状（恶心、呕吐、腹痛），这些不良事件都是暂时的，可自行恢复19,63,64。对疫苗成分过敏的人接种疫苗后可能会发生严重的过敏反应，但非常罕见。

35、美国CDC基于疫苗不良事件报告系统（Vaccine Adverse Event Reporting System，VAERS），统计分析自2006年6月至2014年3月接种Gardasil后的不良事件报告显示，92%的接种后不良事件属于非严重事件（Non-serious）。接种HPV疫苗的效益远远超过疫苗的潜在风险19。有研究表明，接种二价Cervarix和四价Gardasil后接种位点疼痛的发生率分别为92.9% （95% CI: 90.4%-95.0%）和71.6% （95% CI: 67.5%-75.4%）。二价Cervarix和四价Gardasil接种后三级疼痛（Grade 3 sev

36、erity）的发生率分别为17.4% （95% CI: 14.2%-20.9%） 和3.4%（95% CI: 2.0%-5.4%）63。产生这种差别的原因可能是由于二价Cervarix佐剂中的免疫刺激成分3-O-去酰基-4-单磷酰脂A（3-O-deacylated-4-monophosphoryl lipid A, MPL）使疫苗有更高的反应原性。九价Gardasil9的接种后不良反应与四价Gardasil相似，但接种九价Gardasil 9后一般不良反应的报告率高于四价Gardasil，且报告率随接种剂次而增加16。接种HPV疫苗可能会因接种过程中疼痛或焦虑发生晕厥。几乎所有种类疫苗接种前后

37、都可能会发生晕厥，是对针剂注射的一种心理性反应，恢复时可伴有短暂的视觉障碍、感觉异常和强直性肢体动作，青少年更易发生14。专家认为晕厥是由接种过程导致而非疫苗本身67。虽然这种反应很少见，但是为了避免因晕厥而造成伤害，美国CDC和ACIP建议，接种HPV疫苗时应采取坐位或卧位，接种后保持坐位或卧位观察15分钟后方可离开19。曾经发生过因接种HPV疫苗出现安全性问题而停止推荐接种的事件。日本将HPV疫苗纳入国家免疫规划两个月后，因报道约30例HPV种者出现接种后持续性疼痛或行动障碍，尽管没有充分的证据支持接种HPV疫苗与不良事件的因果关系，日本厚生劳动省（Ministry of Health,

38、Labour and Welfare，MHLW）停止推荐HPV疫苗接种。后来的研究表明，该不良事件为注射、创伤或其他事件后引起的复杂的局部疼痛综合征，没有证据表明接种HPV疫苗与媒体报道的接种后不良事件有因果关系，但是MHLW并没有恢复HPV疫苗接种的推荐68。此次事件发生后日本札幌的3剂次完成接种率由68.4%-74.0%降至0.6%69。3 中国宫颈癌发病现状及HPV疫苗应用3.1中国宫颈癌流行情况IARC估计70，2012年宫颈癌位于中国女性癌症发病顺位的第7位，是中国第二大妇科恶性肿瘤。2011年中国城市地区女性宫颈癌新发病例48 250例，发病率为14.27/10万，位于第6位；死亡

39、病例11 088例，死亡率为3.28/10万。农村地区女性宫颈癌2011年新发病例39 732例，发病率为12.48/10万，位于第7位；死亡病例12 287例，死亡率为3.86/10万71。相对于经济发展较好的城市地区，在经济欠发达的山区和农村，例如山西省阳城县，宫颈癌仍严重威胁当地妇女的生命健康72。宫颈癌的首要危险因素是HPV持续感染，1995年IARC专题讨论会上确定HPV感染是宫颈癌发生的必要条件，其相对危险度或危险度比值高达25073。中国宫颈癌发病影响因素的研究也有相似结果，HPV感染是中国已婚妇女宫颈癌的首要危险因素（OR=217.06，95%CI：90.49-520.64）7

40、4。3.2中国宫颈癌患者主要感染的HPV型别研究表明，中国宫颈癌患者感染的HPV型别主要是HPV-16、HPV-18、HPV-52和HPV-58，66，且有地区差异。中国不同地区宫颈癌患者感染HPV型别分析结果显示，宫颈癌患者HPV整体感染率是89.6%，其中HPV-16和/或HPV-18感染比例为86.1%。在所有地区，HPV-16是主要的感染型别，但是其他型别在不同地区差异比较明显，多数地区的次要感染型别是HPV-18，但是内蒙古自治区、甘肃省和四川省的次要感染型别分别是HPV-42、HPV-52、HPV-5875。在中国所有人群中HPV感染以HPV-16为主，HPV-58和HPV-52的

41、感染率也较高，且有升高趋势，而HPV-18型感染率在中国较低。不同地区的人易感的HPV亚型亦不同，如浙江省妇女感染的主要是HPV-16、HPV-52、HPV-58 76，上海市则是HPV-52、HPV-16、HPV-5877。3.3 HPV疫苗在中国的应用推广HPV疫苗对性生活前期的年轻女性预防宫颈癌的效果最好，在适种年龄及时完成HPV疫苗接种将具有最好的预防作用。北京大学社会调查研究中心联合百合网婚恋研究院发布的2015年中国人婚恋状况调查报告显示，中国人群首次性行为的年龄呈现提早趋势，1980年以前出生的人初次性行为平均年龄为22.17岁，1990-1994年出生的人初次性行为平均年龄为1

42、9.78岁。对HPV疫苗的认知和接种意愿的调查78-80显示，2013年中国城乡女性对HPV疫苗及其作用的知晓率较低，但接受度较高，愿意接种HPV疫苗的比例均超过70%，城市女性略高于农村女性。影响HPV接种意愿的主要因素是担心疫苗的安全性及有效性、疫苗还未大面积推广、对疫苗不了解和疫苗价格昂贵。年龄、受教育程度也在一定程度上影响HPV接种意愿，年龄越小、受教育程度越高，接种意愿越高。中国城乡女性对HPV疫苗的支付意愿较低，城市女性愿意支付进口和国产HPV疫苗的金额分别为600元和500元，农村女性则为300元和100元78，远低于美国目前HPV疫苗每剂次约100-200美元的自费价格34,3

43、5。目前，中国除已经批准上市的二价Cervarix外，相关公司对四价Gradasil也在积极准备上市，且已计划开展九价Gradasil的III期临床试验，中国厦门万泰沧海生物技术有限公司与厦门大学合作研发的针对HPV16/18的双价HPV疫苗已于2014年开展III期临床试验81，上海泽润生物科技有限公司自主研发的HPV双价疫苗目前也正在进行III期临床试验82，这使得中国公众未来对HPV疫苗将可能有更多的选择种类。综上所述，随着公众对宫颈癌的科学认知和防范需求的不断提高，加之HPV疫苗研发、上市及其使用效果和安全性评估的不断推进，美国等国家也在不断调整和完善HPV疫苗免疫策略。中国有超过85

44、%的宫颈癌患者与HPV-16、HPV-18感染相关，部分地区HPV-52和HPV-58感染也较高。因此，在现有的市场背景下，推广接种覆盖HPV-16、HPV-18的二价Cervarix，是目前阶段实施宫颈癌预防较为可行的主要策略，接种后预期可以产生良好的健康收益。而随着其他进口疫苗或国产疫苗的不断研发上市，可进一步调整免疫策略，预期将来可使用能够覆盖更多HPV型别的多价疫苗，达到更加全面的防控效果。建议相关部门应关注国际进展，推进HPV疫苗的研发和上市；并针对可能影响HPV疫苗接种的因素，加强宣传教育，提高公众对HPV疫苗的认知度和接受度，引导更多的适种人群及时实施免疫预防，提高HPV疫苗接种

45、率，以有效降低宫颈癌的发病和死亡。同时，HPV疫苗作为一种新疫苗在中国上市使用，应着力加强HPV疫苗上市后监测工作，注意防范和处理疑似预防接种异常反应，做好HPV疫苗效力和安全性评估工作，为完善HPV疫苗免疫策略提供科学依据。 参考文献：1 IARC HPV Working Group. Primary End-points for Prophylactic HPV Vaccine Trials M, Lyon (FR): International Agency for Research on Cancer, 2014.2 Bosch F X, Lorincz A, Muoz N, et a

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