医学细胞生物学：第十三章 细胞分裂与细胞周期

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1、1.多细胞生物体生长、发育以及产生后代的基础2.单细胞生物产生新的有机体3.成体更新衰老、凋亡和损伤组织 So, cell proliferation is one of the most important characters for life.1. 细胞周期：时相与事件2. 细胞周期时相与事件的调控：细胞周期调控系统3. 细胞周期与疾病发生1.新细胞周期的进入必须与细胞的生长相协调，以维持细胞大小的恒定。2.细胞周期中染色体必须复制加倍，且仅能复制一次。3.DNA必须在没有损伤的情况下被复制，细胞也必须在DNA损伤被修复后才进入有丝分裂。4.复制的染色体必须在正确的时间平均地分配到两个子

2、细胞中。Restriction pointCyclin: 细胞周期蛋白，表达量随细胞周期的运行而变化。Cdks: 依赖于细胞周期蛋白的蛋白激酶。含量在细胞周期中保持不变。特点： 周期蛋白依赖的蛋白激酶活性振荡Cyclin和Cdks形成复合体：Cyclin：调节亚基Cdks：催化亚基。 第一，细胞周期调控系统包括反馈环和其他调节的相互作用，使大部分周期蛋白-Cdk复合物产生不可逆的，开关样的激活和失活。因此，细胞周期事件通常是以“全或无”的方式进行，以使细胞避免一些事件的部分激活造成的伤害。 第二，不同周期蛋白-Cdk开关的相互调节作用确保它们之间的有序与协调：震荡性。 第三，系统具有可适应性，

3、在各种细胞内和细胞外的调节因子的作用下，主要调控开关的时间点可以作出相应的调整。时，反应曲线变化取决于如何去除抑制因子抑制因子。 当反应产物具有这样的功能时：正反馈 全或无，全开！全或无，全开！ 另外第二个抑制因子：磷酸酶。当激酶活性非常高时，活化磷酸酶，抑制激酶活性：负反馈 然而当负反馈抑制激酶时，激酶活性的降低使得第一个磷酸酶将激酶和抑制因子都去磷酸化，系统从而又回到激酶和第二个抑制因子去磷酸化的无活性的基础状态。 细胞周期的设定。细胞周期的设定。 属于丝氨酸苏氨酸蛋白激酶家族，其成员都是小分子量蛋白质（34-40kDa）， 所有的Cdks都有一个共同的特征，即它们酶活性的激活需要结合细胞

4、周期蛋白调节亚单位。一个大的可弯曲的环T-环或激活环从羧基端小叶伸出，可阻止蛋白底物结合到活性位点缝隙入口处。使得Cdk构象发生变化，最明显的变化发生在T环（T-loop）处Cyclin的结合也使T环发生重构，不再堵塞蛋白底物的结合位点，而是在缝隙入口处几乎平坦排列。控制Cdk的活性：多种机制:1. 转录调控：G1/S转换2. 磷酸化与去磷酸化：G2/M转换3. 蛋白质降解：中期/后期转换 细胞周期蛋白在细胞周期过程中表现出剧烈的水平变化 细胞周期蛋白基因表达： 蛋白酶解： 真核生物拥有多个不同的cyclin-Cdk复合物，它们以固定的顺序被激活和失活。这种顺序的形成取决于不同cyclin的基

5、因转录在不同细胞周期阶段顺序的转录激活。 特别表现在G1期。 细胞周期蛋白在细胞周期过程中表现出剧烈的水平变化 细胞周期蛋白基因表达： 蛋白酶解： 真核生物拥有多个不同的cyclin-Cdk复合物，它们以固定的顺序被激活和失活。这种顺序的形成取决于不同cyclin的基因转录在不同细胞周期阶段顺序的转录激活。 特别表现在G1期。 转录因子E2F家族调控了G1期末段大多数基因的表达，人类细胞可能超过一千个。 两个重要的G1/S基因产物： G1/S周期蛋白：周期蛋白 E S周期蛋白：周期蛋白 A 细胞Start检验点之前，G1/S基因的表达被抑制型E2F的结合而抑制。 所以Start检验点G1/S基

6、因表达的升高依赖于抑制型E2F从G1/S基因的启动子上去除，并被置换成激活型的E2Fs。这个过程依赖于pRB蛋白质的失活！How? pRB的失活依赖于Cyclin E-Cdk2的激活。Cyclin E-Cdk2的激活首先依靠 周期蛋白 E-Cdk2的活性升高正反馈激活包括E2F本身的转录，启动G1/S转换。 周期蛋白D是G/S转换的点火引擎。 表达依赖于有丝分裂原。有丝分裂原的存在使cyclinD -Cdk4,6的活性逐步增加， G1期的晚期达到阈值，促使基因调节因子E2F激活，刺激编码G1/S期cyclinE以及S期cyclinA的基因表达。 周期蛋白 D-Cdk复合物只催化了部分pRB的磷

7、酸化和E2F的激活。E2F的完全激活只有在G1期的末段G1/S-Cdk：周期蛋白 E-Cdk2的活性升高并完成pRB蛋白的磷酸化作用后。 两个周期蛋白： G1周期蛋白：cyclin D G1/S周期蛋白：cyclin E 三个Cdk： Cdk4 Cdk6 Cdk2 两个转录调节因子： E2F Rb原因？ 受到Cdk活性的 当S-Cdks在早S期被激活并触发DNA合成起始时，它们也促进了单个pre-RC成分的破坏或抑制，从而阻碍了pre-RC的立即装配。 S-和M-Cdks即使在S期完成后，依然持续阻断pre-RC装配，确保装配不能再次发生，一直到有丝分裂晚期所有Cdk活性降低 (1) 活化磷酸

8、化：不去磷酸化(2) 抑制磷酸化：去磷酸化磷酸化与去磷酸化是控制Cdk活性的开关步骤(1) Cdk的活化磷酸化: Cdk活化激酶（CAK）催化、发生在邻近激酶活性位点的苏氨酸残基发生磷酸化。(2) Cdk的抑制磷酸化 由于Cdks的活化性磷酸化不受去磷酸化的调控，两种抑制磷酸化就在调节Cdk活性中起着重要作用：一个是保守的酪氨酸残基（人Cdks 的Tyr15），这存在于所有的Cdks中。附近的苏氨酸残基（Thr14）的磷酸化进一步阻碍了Cdk的活化。 有丝分裂进入前Cdk1的活性被蛋白激酶Myt1/Wee1控制的磷酸化抑制，而为磷酸酶Cdc25控制的去磷酸化激活。 蛋白激酶Wee1：负责Tyr

9、15的磷酸化 蛋白激酶Myt1：催化Thr14和Tyr15的磷酸化 抑制性位点的去磷酸化由Cdc25家族的磷酸酶来执行。 两种酶都受到它们有丝分裂底物M期cyclin-Cdk复合物的调节：由M-Cdk导致的磷酸化抑制Wee1而激活Cdc25。因此，在有丝分裂开始阶段，M-Cdk激活了它自身的激活因子，抑制了自身的抑制因子，形成了正反馈环来产生开关样的Cdk激活。一、细胞分裂的类型 无丝分裂(amitosis)：又称直接分裂，由Remark（1841）发现于鸡胚血细胞，不涉及纺锤体形成及染色体变化 。 有丝分裂(mitosis) ：又称为间接分裂，由Fleming (1882)年首次发现于动物，

10、Strasburger (1880)发现于植物。遗传物质均等分配到两个子细胞。 减数分裂(meiosis）：染色体复制一次，细胞连续分裂两次。J 核内染色质逐渐凝缩姊妹染色体核内染色质逐渐凝缩姊妹染色体 J 形成有丝分裂器形成有丝分裂器 J 核膜破裂核膜破裂(核层蛋白磷酸化核层蛋白磷酸化 ) J 核仁逐渐缩小而消失核仁逐渐缩小而消失 J 纺锤体伸展到细胞中心区纺锤体伸展到细胞中心区 J 姊妹染色单体连到纺锤体微管上姊妹染色单体连到纺锤体微管上 J 染色体向着赤道面汇集染色体向着赤道面汇集 J 所有染色体都排列在赤道面上所有染色体都排列在赤道面上 J 姊妹染色单体向两极移动姊妹染色单体向两极移动

11、 J 细胞两极的远离细胞两极的远离 J 染色体移动到两极染色体移动到两极(平均分配到两极平均分配到两极) J 核膜重建核膜重建(核纤层蛋白的去磷酸化核纤层蛋白的去磷酸化) J 染色体逐渐去凝缩染色体逐渐去凝缩/弥散成染色质弥散成染色质 J 重新形成核仁重新形成核仁 J 有丝分裂器逐渐消失有丝分裂器逐渐消失 前期 前中期 中期 后期 末期 核分裂1. 中期后期转换的时间的正确性中期后期转换的时间的正确性2. 染色体分离的空间精确性染色体分离的空间精确性一个细胞周期事件向下一个细胞周期的转换是单向的并且是不可逆的，这个不可逆性可以通过Cdk激活的不可逆性来部分实现，更重要的保证是cyclin的降解

12、。有丝分裂cyclin降解保证了有丝分裂的退出，也使Cdk活性在G1期维持低的状态。周期蛋白，CKI和其他细胞周期调控因子通过泛素化途径被定向降解。泛素化经过一系列反应中完成泛素激活，泛素偶联和泛素蛋白连接作用，泛素化的蛋白质最后被称为蛋白酶体（proteasome）的巨大蛋白酶复合体识别并降解。 1.降解周期蛋白B：抑制Cdk1活性，促使有丝分裂的退出2.降解染色体黏连蛋白：解除染色单体的绑定 什么原因？纺锤体检验点系统。 这个系统的一些组分抑制了APCcdc20对安全子和M期周期蛋白的酶解，并一直持续到姊妹染色单体被正确地整列 前中期时，没有被正确附着的动粒产生一种信号：后期等待信号。这个

13、信号抑制APCcdc20活化，从而阻止安全子的酶解和姊妹染色单体的分离。 值得注意的是，细胞内即便仅一个未附着动粒的存在就可以阻滞后期启动。 未附着或者无拉力的动粒可以催化产生可扩散的抑制信号，从而抑制APCcdc20的活性。 这个可扩散信号包括了一些可以紧密结合Cdc20的蛋白质，如Mad2。2. APCCdc20：securin，separase，1. APCCdc20 ：周期蛋白A,B的酶解, 启动Cdk的失活后期与染色体运动后期与染色体运动三、Cdk靶蛋白的去磷酸化驱动有丝分裂的最后步骤 末期的主要事件有 纺锤体的解聚 染色体的解压缩 细胞核膜的组装所有真核细胞驱动末期事件发生的主要作

14、用机制：1. APCCdc20依赖的周期蛋白的酶解，使Cdk靶蛋白去磷酸化。2. 活化 APCCdh1: 继续降解其他有丝分裂相关蛋白：Plk，Aurora M期Cdh1被Cdk磷酸化，与APC的结合被抑制。 APCCdh1：降解Cdc20，彻底关闭APCCdc20的功能。 APCCdh1：酶解不被APCCdc20识别蛋白质，如Plk和Aurora A。 在有丝分裂期升高的微管动态变化此时被逆转，动粒从微管上脱离，中心体和纺锤体极恢复到间期的状态。 很可能是由于Cdk靶蛋白和其他蛋白激酶靶蛋白的去磷酸化驱动了中心体和微管行为的有丝分裂改变。例如，微管的负端交联蛋白NuNA是Cdk的靶蛋白，有丝

15、分裂后半段的去磷酸化启动了其与纺锤体极的解离。 有丝分裂的后半段APCCdh1的激活帮助了纺锤体解聚的起始。在一些动物体细胞，APCCdh1依赖的蛋白激酶Plk和Aurora A的酶解有助于他们的纺锤体底物的去磷酸化。 在动粒上Kinesin-7马达蛋白CENP-E的酶解，可以促使微管与动粒的解离。 就像其他有丝分裂后半段的事件一样，核膜重构也设及到 Cdk靶蛋白的去磷酸化。 有丝分裂周期蛋白-Cdk复合物磷酸化了许多核孔复合体、核内膜和核纤层的蛋白组分，这些组分在有丝分裂的后半段的去磷酸化被认为是核膜重构所必需。 细胞核膜小泡在染色体表面的结合，由核内膜蛋白与染色体表面蛋白质直接相互作用介导

16、。 同时，核孔复合体亚单位也与染色质结合，然后再与结合在核膜小泡上的其他核孔复合体亚单位蛋白质相互作用。 接着核膜小泡聚集并侧向溶合，首先封闭一小簇染色体，最后包裹整个染色体组。与此平行进行，核孔复合体聚集成间期的最后形态。 细胞核转运系统很快建立了细胞质和细胞核蛋白在间期细胞质和细胞核正确定位。 末期的另外一个主要事件是染色体压缩的反向过程。尽管很显然Cdk靶蛋白的去磷酸化对这一过程十分重要，但是去压缩是如何定时启动，如何与其他有丝分裂后半段的事件协调，对这些过程的了解仍然很少。脊椎动物细胞中，大多数染色体的解压缩发生在细胞核膜重构之后。 收缩环：收缩环：一个围绕在细胞赤道板皮层下，环平面和

17、染色体分离轴垂直对切的蛋白质环。 收缩环的主要组成成分是具有收缩能力的纤维蛋白肌动蛋白和马达蛋白肌球蛋白II束，他们的收缩将引起收缩环收缩，将细胞膜内拉胞质分裂时，肌动蛋白纤维的正端被未知的蛋白质锚定在细胞皮层，采用与肌肉收缩类似的机制，以肌动蛋白纤维为轨道，向肌动蛋白纤维的正端运动。结果肌动蛋白锚定的细胞皮层靠近，引起细胞膜的皱缩 胞质分裂环的组装分裂部位出现的肌动蛋白纤维要么是招募其他地方预先存在的纤维，要么在原位重新形成纤维。这两种可能性都存在，但是后者似乎更重要。 1.隔蛋白（Septin）：是GTP酶，可以组装成大的复合物和纤维。动物细胞里正常的胞质分裂和肌动蛋白纤维在分裂沟部位共定

18、位也需要隔蛋白。我们既不清楚隔蛋白功能的分子基础，也不知道它的GTP酶活性的作用，尽管一个可能性是隔蛋白可以作为胞质分裂器组织的结构骨架。3.Anillin：一个具有多个结构域的蛋白质，可以和肌动蛋白、肌球蛋白II和隔蛋白结合。果蝇细胞隔蛋白的正确定位需要anillin，其功能缺失导致胞质分裂的部分缺陷。4.IQGAP蛋白质：一个蛋白家族，和肌动蛋白纤维作用，至少在酵母细胞里为正常收缩环的形成所必需。芽殖酵母里蛋白质Iqg1在后期刚好于肌动蛋白之前出现在芽体颈部， 负责这个位点肌动蛋白的招募。 动物细胞收缩环的一个主要调控因子是Rho，一个Ras/Ran家族的小GTP酶。在结合GTP活性的状态

19、下，Rho和分裂沟的多个靶蛋白相互作用，包括那些影响肌动蛋白-肌球蛋白环的装配和收缩的蛋白质 有丝分裂时存在两个纺锤体：有丝分裂纺锤体和中间纺锤体，两者都是由微管组装成的双极结构，正端在纺锤体中央重叠。 两者出现的时间不同：前者出现在有丝分裂进入时，而后者存在于有丝分裂退出后、胞质分裂开始时。 微管的活泼特性不同：中间纺锤体的微管比较稳定，如采用Nacodazole处理后期开始后的细胞两分钟，星体微管全部解聚，而中间纺锤体微管则不受影响。 中间纺锤体的来源有两个：有丝分裂纺锤体微管和重新形成的微管。当有丝分裂纺锤体两极被拉开时，微管的负端从极体上被拉脱，参与组织中间纺锤体。但是仍不知道这些自由

20、的微管的负端是如何稳定。另一方面，即使在没有有丝分裂纺锤体的极端情况下，中间纺锤体也可以形成，表明存在从头合成的形成中间纺锤体的机制。但两者的权重仍不清楚。中间纺锤体的组装 中间纺锤体的自我组装需要微管结合蛋白MAPs、马达蛋白和有丝分裂激酶，包括PRC1、MKLP1、CPC等。 时间：中后期转换之后 空间：分裂沟的位置，纺锤体赤道板星体刺激假说 中间纺锤体假说星体松弛假说 没有单个的假说可以解释所有的实验观察，所以分裂沟位置的可能由这些机制组合共同决定，或者还有其他机制，因为不同的细胞类型不同的机制的重要性也不一样。例如线虫的胚胎细胞中，由相当的证据表明星体刺激和中间纺锤体机制都很重要。 由

21、于胞质分裂的进程必须和有丝分裂的进行相协调，所以很显然中间纺锤体的形成也要被细胞周期调控系统控制，如Cdk1。 另外有意思的是，原来有丝分裂中期定位在动粒的蛋白质，在后期开始出现在中间纺锤体上。这些蛋白质包括两个有丝分裂蛋白激酶Plk和Aurora B。 Cdk1主要调节中间纺锤体形成的时序性，而Aurora B主要负责的中间纺锤体形成的空间调控。时间：中后期转换之后：Cdk1 Cdk1使中间纺锤体组织蛋白的磷酸化使Cdk1可以控制中间纺锤体组织的时间：中期-后期转换以前，活化的Cdk1磷酸化组装中间纺锤体的诸多调控因子，抑制了他们的组装活性。当中期-后期转换以后周期蛋白B被APC降解，抑制解

22、除，才开始组装中间纺锤体。空间：分裂沟的位置，纺锤体赤道板： 中间纺锤体还包括其他几种潜在的调节蛋白，叫乘客蛋白，原来在有丝分裂中期定位在动粒，后期开始就出现在中间纺锤体上。这些蛋白质包括两个有丝分裂蛋白激酶Plk和Aurora B。Aurora B部分通过磷酸化而启动MKLP-1的功能对胞质分裂的完成起重要作用。 由于中期-后期转换后，Aurora B从动粒转移逐渐到中间纺锤体上，在分离的染色单体之间就形成了一个Aurora B激酶活性的梯度，使Aurora B调控了中间纺锤体在特定的部位形成DNA损伤反应与细胞周期 自发突变诱发突变 化学物质和射线。 损伤的DNA在其复制或分离前得到修复，

23、因此基因序列上的改变极少会传递到子细胞中。 细胞内存在感应蛋白，能够对基因组进行扫描，探测DNA的损伤，招募特定的酶来进行修复。不影响细胞功能 如果DNA的大面积损伤并且不容易修复，损伤感应器能触发更为广泛的反应，称为DNA损伤反应损伤反应。细胞内信号通路被激活，传递损伤信号到各种效应蛋白。 DNA修复酶量增加， 细胞周期调控系统抑制蛋白。 阻断细胞周期进程。 DNA损伤反应的这条支路有时被称为DNA损伤检验点。如果损伤得以修复，细胞周期阻断会被去除，细胞增殖继续进行。ATR和和ATM是是DNA损伤反应核心的蛋白激酶损伤反应核心的蛋白激酶当损伤不能被修复时，使细胞周期持久停滞或细胞死亡。ATR

24、或ATM 激活，p53触发很多靶基因的表达增加，使细胞周期停滞以及凋亡 DNA损伤反应成分的缺失，可导致在人的疾病的发生。 自发的DNA损伤也可不可避免地会导致损伤DNA的积累，最终产生能导致不合适细胞行为的突变。 DNA损伤反应成分的突变，如ATR,ATM,Chk1,Chk2和p53通常导致对DNA损伤敏感性增加，并增加发展为癌症的可能性。DNA损伤触发细胞周期阻滞：G1/S，G2/M 不同物种中，DNA损伤的效应在每一个转换点都存在差异：停滞在G1期是哺乳动物中DNA损伤的主要效应，而有丝分裂进程的延迟在酵母中更为重要。 当DNA损伤发生在S期或G2期时，有丝分裂的进入会被阻断，直到损伤被

25、修复，这样就确保细胞不会作出潜在危险的尝试来分离损伤的染色体。大部分真核生物中DNA损伤反应通过阻断有丝分裂周期蛋白-Cdk1复合物来起作用 DNA损伤的影响 双链的断裂： 降解Cdc25A：Cdc25A正常情况下通过将Cdk2上的抑制性酪氨酸残基去磷酸化。使cylin E-Cdk2和周期蛋白A-Cdk2在起始点激活。Cdc25A的降解使Cdk2发生抑制性磷酸化，阻断起始点转换进程。 ATM激活也引起p53的稳定和激活，使编码Cdk抑制因子p21的基因表达增加，p21进一步抑制了Cdk活性并帮助维持长期的细胞周期停滞。 p53也能促进另一个蛋白，14-3-3的表达，该蛋白能通过阻止周期蛋白B-

26、Cdk1的核输入来抑制有丝分裂的进入。 很多细胞类型中，对DNA损伤和p53激活的长期反应是由凋亡引起的细胞死亡。数个p53 靶基因编码的蛋白能促进凋亡或抑制存活因子信号。其中主要的是编码蛋白PUMA的基因，该蛋白是凋亡调节因子Bcl-2家族的促凋亡BH3-only成员。另外，p53本身也拥有BH3样活性，能通过直接激活Bcl-2家族的促凋亡成员而启动细胞死亡。 细胞的社会原则：和谐组织的最佳的大小是基于个体需要，以及组织中每一种细胞类型的数目和大小决定的。为了获得和维持这个理想的大小，每一种细胞的成长、分裂、死亡和分化都必须受到严格的调控。 自觉性：内在的程序 外界的监督：社会关系 组织中的

27、细胞紧密结合 组织的隔室化当细胞不再对通常控制它们行为的社会信号做出反应时，就会发生癌症这样的疾病。肿瘤细胞中不该生长和分裂的时候却生长、分裂，在该死亡的时候却不死亡。它们丧失了在原来组织中的附着，却扩展到其他组织中去。癌症的进程是由基因突变驱动的演进过程不依赖有丝分裂原抗凋亡端粒酶高活性Acquired Capabilities of CancerThe Hallmarks of Cancer Review. Cell 2000. D Hanahan and RA WeinbergThe Hallmarks of CancerHallmarks of Cancer: The Next Gen

28、eration. Cell 2011. D Hanahan and RA WeinbergEmerging Hallmarks and Enabling CharacteristicsTherapeutic Targeting of the Hallmarks of Cancer一、细胞周期与肿瘤发生瘤体内三类细胞：1.增殖细胞：这类细胞的细胞周期时间短，始终保持旺盛的增殖活性，分化程度低，能量代谢和物质代谢水平高，与肿瘤增大直接有关，其数量的多少决定肿瘤恶性的程度。2.暂不增殖细胞：即增殖的静止状态G0期细胞，对肿瘤的生长无直接的影响。但这些细胞在一定条件下可重新进入细胞周期，成为增殖细胞，

29、因此是肿瘤复发的根源，与肿瘤干细胞相关。3.不再增殖细胞：是一些脱离细胞周期，丧失分裂能力，日趋衰老的死亡的细胞。这类细胞对肿瘤增长没有影响，所占数量越多，肿瘤的恶性程度越低。旺盛增殖肿瘤细胞的特点：1.肿瘤细胞以非正常的速度进行生长和分裂，其原因或者是由于细胞的生长和分裂不再需要有丝分裂原和生长因子的刺激，或者是由于它获得了抵御细胞外因子抑制增殖或促分化的能力。2.肿瘤细胞携带的突变基因使通常状况下应该凋亡的细胞得以继续存活，例如，肿瘤细胞经常表现出对细胞外存活因子的需求降低。3.多数肿瘤细胞不再受到由于端粒退化而限制细胞分裂次数的抑制，这常常是由于肿瘤细胞和其它大多数正常细胞不同，肿瘤细胞

30、通过表达端粒酶或者其它机制维持端粒的稳定性。细胞周期调控系统中与肿瘤相关的突变Proto-oncogens: Gain-of-function mutationsRas：Retain bind GTPBcl-2: Prevent apoptosis 一是正向生长调节因子的过度激活的突变，突变通常是显性的。 突变后的基因称为癌基因(Oncogene)，它们的正常形式被称为原癌基因(Prooncogene)。Tumor suppressor genes: Loss-of-function mutations 基因突变机制点突变：DNA复制或者修复的差错可以在这个基因的蛋白编码序列中产生一个碱基的改

31、变，结果产生一个超活化的蛋白。Ras等基因扩增：细胞中某一个基因的拷贝数增加，导致该基因产物的过量合成。产生机制：DNA修复或者染色体分离的差错导致染色体的结构或者数目的改变，增加了基因拷贝数。或者DNA复制差错导致的遗传重组也将极大地增加基因拷贝的数目。MYC等 染色体重排：把编码序列插入到其他调控区，从而改变了促有丝分裂蛋白的表达。慢性骨髓白血病中，9号和22号染色体转位产生一个杂合的染色体Philadelphia染色体，其中的两个基因，BCR和ABL发生融合。位于Abl氨基端的抑制区域被Bcr蛋白的序列所取代，结果Abl发生超活化导致癌症的发生。 基因突变机制非基因突变机制 化合物：佛波

32、酯通过结合和激活蛋白激酶（PKC）推动促有丝分裂信号通路而促进肿瘤的形成。 病毒：乳突淋瘤病毒在细胞中通过病毒基因组高表达E6和E7蛋白触发肿瘤。这些蛋白分别结合和抑制pRB和p53，因此将使这两个主要的肿瘤抑制基因失活。逆转录病毒的基因组含有突变激活的癌基因，它们在感染细胞中的高表达也可以启动肿瘤的形成。 慢性的病毒感染和其它形式的慢性组织损伤：长期被B型或C型肝炎病毒感染会引发肝癌，其部分原因是由于长期感染引起的炎症和修复反应启动肝脏细胞增殖。特定细菌和寄生虫的慢性感染产生癌症的发病原因也与此类似。 持续的刺激也将促进炎症和增殖反应，比如那些长期暴露于石棉纤维或者烟草烟雾颗粒中的肺细胞发生

33、的反应。长期如此，这些增殖反应为基因突变触发肿瘤形成提供了充分的反应空间。非基因突变机制 理想的癌症治疗必须达到两个目标。 首先，治疗必须集中在特定的肿瘤细胞，而正常细胞不受伤害。 其次，肿瘤中的所有细胞必须被杀死，因为仅仅一个幸存者也有死灰复燃产生另一个肿瘤的潜能。 最直接的治疗途径是通过手术切除肿瘤。没有转移和早期转移时非常有效。 肿瘤已经不适合手术，损伤DNA或者抑制DNA合成的治疗方法，包括放疗和细胞毒素的药物，也是常用的抵御癌症的治疗方法。 虽然这些方法对正常细胞也产生副作用，但癌细胞一般对它们更为敏感。多数情况下，这是由于癌细胞的遗传不稳定丧失了DNA损伤反应，因而不顾DNA的损伤

34、而继续进入细胞周期，这将导致它们由于凋亡而死亡。 一些肿瘤细胞不但保留了损伤反应，而且对任何促凋亡刺激极端敏感，推测原因是肿瘤细胞中促凋亡信号和超活化的促有丝分裂信号一同被组成性地激活治疗治疗: : Small molecules:Tyrosine kinases inhibitors (TKI) Biologics: Monoclonal antibodiesOffTranscription factorbcr-ablbcr-ablImatinib ( Gleevec in US),Glivec in Europe)bcr-ablbcr-abl Imatinib (STI-571, Gleevec (in US),Glivec (in Europe)