改善代谢高血压治疗的关注要点之一2

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1、改善糖代谢紊乱，高血压治疗的关改善糖代谢紊乱，高血压治疗的关注要点之一注要点之一主要内容主要内容l 高血压伴糖脂代谢紊乱高血压伴糖脂代谢紊乱流行病学危害l ARB改善糖脂代谢改善糖脂代谢机制循证医学证据l 总结与结束语总结与结束语高血压患者易伴有糖脂代谢紊乱高血压患者易伴有糖脂代谢紊乱糖代谢紊乱：糖代谢紊乱：糖尿病糖尿病胰岛素抵抗胰岛素抵抗糖耐量受损糖耐量受损高血压脂代谢紊乱：脂代谢紊乱：总胆固醇总胆固醇低密度脂蛋白低密度脂蛋白高密度脂蛋白高密度脂蛋白2007 ESH/ESC 高血压指南. J Hypertens 2007; 25(6): 1105-87.韩亚玲. 心血管系统疾病鉴别诊断学M.

2、北京:人民军医出版. 2005: 783.高血压患者常伴有糖代谢紊乱高血压患者常伴有糖代谢紊乱l 在我国的高血压病人中糖代谢异常（包括糖尿病、糖耐量受损和空腹血糖受损）的发生率高达70l 30%-50%的原发性高血压患者伴有胰岛素抵抗l 10%-20%的高血压患者伴有2型糖尿病l 高血压患者发生2型糖尿病几率大概是血压正常者的2.5倍l 治疗过程中每年约有2的高血压患者会新发糖尿病沈潞华中国全科医学 2006; 16: 1383-1384何秉贤. 中华高血压杂志 2006; 14(11): 858.Sowers JR, et al. Hypertension 2001; 37:1053-105

3、9.高血压患者常伴有血脂代谢紊乱高血压患者常伴有血脂代谢紊乱l 超过50的高血压患者合并血脂异常l Framingham研究显示，血压与血胆固醇水平呈正相关l Oslo一级预防试验表明，舒张压110mmHg者与舒张压99mmHg的男性比舒张压小于70mmHg的男性平均总胆固醇水平升高0.69mmol/Ll Williams等调查了58个家族中131名高血压病人，发现在高血压家族中有显著的脂质异常聚集现象彭健. 中国实用内科杂志 2002; 22(4): 202-4.Goode GK, et al. Lancet 1995; 345(8946): 362-4.Castelli WP, et al

4、. Am J Med 1986; 80(2A): 23-32. Bonaa KH, et al. Circulation 1991; 83: 1305-14.Williams RR, et al. JAMA 1988; 259(24): 3579-86.高血压合并糖脂代谢紊乱的危害高血压合并糖脂代谢紊乱的危害高血压高血压糖代谢紊乱糖代谢紊乱血脂代谢紊乱血脂代谢紊乱心血管风险心血管风险l 高血压和糖尿病的合并对心血管的危害有乘积效应。糖尿病可使高血压人群的心血管风险增加2倍，高血压人群的心血管风险是正常人群的2-4倍，因此二者合并的心血管危害的净效应是正常人群的4-8倍l 血清总胆固醇和低密度脂

5、蛋白升高是冠心病和缺血性卒中的独立危险因素，可显著增加高血压患者的心血管风险American Diabetes Association. Diabetes Care 2004; 27(Suppl 1)：S65-S67.Cushman WC, et al. J Clin Hypertens(Greenwich) 2002: 4: 393-404.中国成人血脂异常防治指南. 中华心血管病杂志 2007; 35(5): 390-409.应重视高血压患者糖脂代谢紊乱的控制应重视高血压患者糖脂代谢紊乱的控制高血压患者常伴有糖脂代谢紊乱高血压患者常伴有糖脂代谢紊乱糖脂代谢紊乱显著增加高血压患者糖脂代谢紊乱

6、显著增加高血压患者的心血管风险的心血管风险因此，改善糖脂代谢紊乱应作为因此，改善糖脂代谢紊乱应作为高血压治疗的关注要点之一高血压治疗的关注要点之一血糖的调节血糖的调节2型糖尿病病理生理基础的转变型糖尿病病理生理基础的转变胰岛素分泌障碍胰岛素分泌障碍高血糖高血糖HGPHGP增加增加葡萄糖摄取减少葡萄糖摄取减少神经递质功能异常神经递质功能异常胰岛素分泌胰岛素分泌减少减少胰岛胰岛细胞细胞胰高血糖素增加胰高血糖素增加HGPHGP增加增加葡萄糖摄取降低葡萄糖摄取降低高血糖高血糖肠泌素效应降低肠泌素效应降低脂质氧化脂质氧化增加增加葡萄糖重葡萄糖重吸收增加吸收增加2型糖尿病患者型糖尿病患者胰岛素分泌减少胰岛

7、素分泌减少SISI：胰岛素敏感指数（：胰岛素敏感指数（minmin-1-1* * mUmU-1-1* * L L-1-1) ) ；AIRgAIRg：急性胰岛素分泌反应（：急性胰岛素分泌反应（mUmU* * L L-1-1 * * min min-1-1 ) )DIDI：处理指数，用于评价：处理指数，用于评价AIRgAIRg是否足以代偿胰岛素抵抗是否足以代偿胰岛素抵抗洪洁 宁光 等. 中华医学杂志 2003; 83(22):1952-567.61.71.91.4012345678正常正常肥胖肥胖IGT2TDMSI00.511.522.533.5正常正常肥胖肥胖IGT 2TDMDI00.511.5

8、22.533.5正常正常肥胖肥胖IGT 2TDMAIRg2021/5/7119、 人的价值，在招收诱惑的一瞬间被决定。2022-6-192022-6-19Sunday, June 19, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022-6-192022-6-192022-6-196/19/2022 9:36:12 PM11、人总是珍惜为得到。2022-6-192022-6-192022-6-19Jun-2219-Jun-2212、人乱于心，不宽余请。2022-6-192022-6-192022-6-19Sunday, June 19, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022

9、-6-192022-6-192022-6-192022-6-196/19/202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年6月19日星期日2022-6-192022-6-192022-6-1915、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年6月2022-6-192022-6-192022-6-196/19/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022-6-192022-6-19June 19, 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022-6-192022-6-192022-6-192022-6-192型糖尿病患者型糖尿病患者肝脏葡萄糖产生增加肝脏葡萄糖产生增加D

10、eFronzo et al. Metabolism 38:387-395,1989(mg/dL)对照对照T2DMr=0.847P0.001基础基础HGP(mg/kg min)对照组对照组 T2DM基础基础HGP(mg/kg min)P0.0012.82.42.01.62型糖尿病胰岛素介导的型糖尿病胰岛素介导的葡萄糖摄取降低葡萄糖摄取降低DeFronzo et al. JCI 63:939-46,1979; JCI 76:149-55,1985对照组对照组2型糖尿病组型糖尿病组腿部葡萄糖摄取腿部葡萄糖摄取时间（分钟）时间（分钟）对照组对照组 2型糖尿病组型糖尿病组整体葡萄糖摄取整体葡萄糖摄取Mg

11、/kgmin765432102型糖尿病患者型糖尿病患者肠泌素效应降低肠泌素效应降低IGTIGT和和2 2型糖尿病患者餐后的型糖尿病患者餐后的GLP-1GLP-1水平降低水平降低2 2型糖尿病患者葡萄糖依赖的胰岛型糖尿病患者葡萄糖依赖的胰岛素多肽（素多肽（GIPGIP）水平增高）水平增高Toft-Nielsen M et al, JCEM 86:3717-23, 20012型糖尿病患者的型糖尿病患者的脂质氧化增强脂质氧化增强 肾小管对肾小管对葡萄糖的重吸收增加葡萄糖的重吸收增加肾小管对葡萄糖的重吸收与钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)有关,DM时SGLT2显著升高*P0.05-0.01SGL

12、T 2 mRNASGLT 2 PROTEINAMG UPTAKE对照组对照组 2型糖尿病组型糖尿病组对照组对照组 2型糖尿病组型糖尿病组对照组对照组 2型糖尿病组型糖尿病组提高倍数提高倍数54321064202000150010005000正常化的葡萄糖转运正常化的葡萄糖转运水平水平CPM肥胖人群下丘脑对血糖的调控紊乱肥胖人群下丘脑对血糖的调控紊乱神经递质功能异常神经递质功能异常肥胖者摄入葡萄糖后,下丘脑对摄食的抑制作用显著减弱(A),且达到最大抑制的时间明显延迟(B)2型糖尿病患者型糖尿病患者胰高血糖素水平增高胰高血糖素水平增高Baron et al. Diabetes 36:274-283

13、,1987 CON DIAB DIAB- SRIF CON DIAB DIAB- SRIF胰高血糖素胰高血糖素(pg/ml)基础基础HGP(mg/m2 min)基础基础P0.001P0.00116012080400250200150100500基础基础A AR RB B改改善善糖糖脂脂代代谢谢ARB改善糖脂代谢的机制：改善糖脂代谢的机制：1.降低SNS活性2.增加脂联素改善胰岛素抵抗ARBARB阻断RAS系统增加胰岛B细胞数量改善糖代谢改善糖代谢减少脂质形成，抑制脂肪细胞分化增加局部组织血流量促进脂肪分解增加脂联素改善血脂代谢改善血脂代谢Circulation 2004; 109(17): 2

14、054-2057.Endocrinology 2004; 145(1): 169-174. Am J Hypertens 1996; 9: 1013-17.Metabolism 2006; 55: 478-88.Diabetes 2004; 53: 989-97.促进脂肪酸氧化l 改善糖代谢改善糖代谢 预防新发糖尿病预防新发糖尿病 改善胰岛素抵抗改善胰岛素抵抗 增加脂联素增加脂联素l 改善脂代谢改善脂代谢 降低总胆固醇降低总胆固醇 降低降低LDL-CLDL-C水平水平 增加脂联素增加脂联素循证证据表明，代文循证证据表明，代文可以有效改善糖脂代谢可以有效改善糖脂代谢A AR RB B改改善善糖糖

15、脂脂代代谢谢Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation ：VALUE研究研究l研究目的研究目的 探讨在血压控制相同的情况下缬沙坦是否比氨氯地平更有效降低心血管发病率和死亡率 l试验设计试验设计 前瞻性、多国、双盲、随机、活性药物对照、平行组研究，平均随访4.2年 l研究对象研究对象 15,245 例伴有心血管危险因素或心血管疾病的高危高血压患者l治疗方案治疗方案 代文80mg/d或氨氯地平5mg/d；为使血压达到目标水平140/90mmHg，调整剂量至代文/氢氯噻嗪160/25mg 或氨氯地平/氢氯噻嗪10/25mg；4个月时若血压达

16、到目标水平，可加用其它抗高血压药物（除ARB外）Julius et al. Lancet 2004;363:2022-203113.1%代文组代文组(n=7,649)16.4%氨氯地平组氨氯地平组(n=7,596)代文代文显著降低高危高血压患者显著降低高危高血压患者新发糖尿病风险新发糖尿病风险 024681012141618新发糖尿病率 (%)23% p0.0001Julius et al. Lancet 2004; 363: 2022-2031VALUE研究预先设定分析：研究预先设定分析：代文代文显著降低新发糖尿病风险显著降低新发糖尿病风险14.5%11.5%代文代文(n=5,032)氨氯地

17、平氨氯地平(n=4,963)0246810121416新发糖尿病*率 (%)23% p90mmHg但90mmHg，则缬沙坦剂量增至160mg，非洛地平剂量增至10mgFogari et al. Hypertens Res 2005; 28: 209-214.代文代文对肥胖高血压患者胰岛素敏感性的影响对肥胖高血压患者胰岛素敏感性的影响 代文代文改善肥胖高血压患者的胰岛素敏感性改善肥胖高血压患者的胰岛素敏感性*p0.01，*p0.05，*p=NS vs. 安慰剂；p90mmHg且110mmHg，年龄31-65岁l治疗方案治疗方案 缬沙坦160mg/d 或氨氯地平10mg/dFogari et al

18、. Am J Hypertens 2005;18:196A (abstract P-521)代文对肥胖高血压患者脂联素水平的影响代文对肥胖高血压患者脂联素水平的影响 12周时较基线变化水平周时较基线变化水平脂联素 (ng/mL) 抵抗素 (ng/mL) 瘦素 (ng/mL) 代文 160 mg/d (n=36)代文明显增加肥胖高血压患者的脂联素代文明显增加肥胖高血压患者的脂联素 *p90mmHg且105mmHg，年龄35-78 岁l治疗方案治疗方案 缬沙坦80mg/d或安慰剂Hanefeld et al. J Int Med Res 2001;29:270-279代文对高血压患者脂代谢的影响代

19、文对高血压患者脂代谢的影响代文代文显著降低高血压患者显著降低高血压患者LDL-CLDL-C和总胆固醇水平和总胆固醇水平 *p=0.03 vs. 安慰剂；p=0.001 vs. 安慰剂 代文代文 80 mg/d (n=60)安慰剂安慰剂 (n=52)-6.3*4.2-7.16.0-8-6-4-2024612周时较基线变化周时较基线变化 (mg/dL)低密度脂蛋白低密度脂蛋白-胆固醇胆固醇（LDL-C）总胆固醇总胆固醇Hanefeld et al. J Int Med Res 2001;29:270-279l研究目的研究目的 探讨缬沙坦或那格列奈是否可延缓/阻止糖耐量受损（IGT）高危患者发展成为

20、2型糖尿病以及是否可降低心血管发病率和死亡率l试验设计试验设计 前瞻性、多国、随机、安慰剂对照、双盲、2x2因子设计研究（NAVIGATOR研究，正在进行中）l研究对象研究对象 9,524例IGT患者，空腹血糖5.3mmol/L但7.0mmol/L；口服糖耐量试验2小时血糖7.8mmol/L但11.1mmol/L；1/3患者有1种心血管病且50岁；2/3患者1个心血管危险因素且55岁l治疗方案治疗方案 4 个治疗组（每组n=2,381）：缬沙坦+那格列奈；安慰剂+那格列奈；缬沙坦+安慰剂；安慰剂+安慰剂；剂量：那格列奈60mg ，每天3次，餐前服用，缬沙坦160mg/dMcMurray 200

21、7; Novartis data on fileNAVIGATOR研究研究那格列奈是一种用于控制2型糖尿病的口服降糖药代文对比代文对比代文代文/那格列奈那格列奈(n=2,381)安慰剂安慰剂/那格列奈那格列奈 (n=2,381)代文代文/安慰剂安慰剂(n=2,381)安慰剂安慰剂/安慰剂安慰剂 (n=2,381)剂量：代文剂量：代文160 mg/d；那格列奈；那格列奈60 mg tid(餐前餐前) 所有患者均采用建议的生活方式所有患者均采用建议的生活方式NAVIGATOR研究预期研究预期证实：证实：代文代文 可可降低糖耐量受降低糖耐量受损患者的损患者的新发糖尿病风险及新发糖尿病风险及心血管心血

22、管风风险险 McMurray 2007; Novartis data on file药药 效效缬沙坦降低升高的血压，同时不影响心率。 对大多数患者，单剂口服2小时内产生降压效果，4-6小时达作用高峰，降压效果维持至服药后24小时以上。治疗2-4周后达最大降压疗效，并在长期治疗期间保持疗效。与噻嗪类利尿剂合用可进一步增强降压效果。 突然终止缬沙坦治疗，不引起高血压“反跳”或其他副作用缬沙坦不影响高血压患者的总胆固醇、甘油三酯、血糖和尿酸水平。 总结总结l 高血压常伴有糖脂代谢紊乱，糖脂代谢紊乱显著增加高血压患者的心血管风险，因此应重视对高血压患者的糖脂代谢紊乱进行控制l ARB可能通过阻断RAS系统、增加脂联素、改善胰岛素抵抗、改善胰岛功能以及减少脂质形成、促进脂肪分解等途径，达到改善糖脂代谢的目的l 与目前公认的不影响糖代谢的氨氯地平相比，代文可显著降低高危高血压患者的新发糖尿病风险l 临床研究还表明，代文可显著降低胰岛素抵抗指数，改善胰岛素敏感性、增加脂联素、降低总胆固醇及LDL-C结束语结束语l 对于伴有糖脂代谢紊乱的高血压患者，在积极降压的同时，应该重视对代谢紊乱的控制，改善代谢紊乱是高血压治疗的关注要点之一l 代文具有循证证据证实的预防新发糖尿病、改善糖脂代谢的作用，是伴有代谢紊乱的高血压患者的理想选择谢谢 谢！谢！