假性进展与超进展学习教案

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1、会计学1假性进展与超进展假性进展与超进展第一页，编辑于星期日：十二点 五十六分。MDSCTregsM2型TAMIL-10TGF-Reiman J M, Kmieciak M, Manjili M H, et al. Tumor immunoediting and immunosculpting pathways to cancer progression.C/ Seminars in Cancer Biology. 2007.不同阶段不同角色不同水平第1页/共55页第二页，编辑于星期日：十二点 五十六分。淋巴细胞的激活与抑制免疫检查点Immune Checkpoint 第2页/共55页第三页，

2、编辑于星期日：十二点 五十六分。第3页/共55页第四页，编辑于星期日：十二点 五十六分。肿瘤的进展模式 Aggressive patterns 假性进展 Pseudprogression, PSPD进展 Progressive disease, PD快速进展 Fast Progression, FP超进展 Hyperprogressive disease, HPD第4页/共55页第五页，编辑于星期日：十二点 五十六分。第5页/共55页第六页，编辑于星期日：十二点 五十六分。第6页/共55页第七页，编辑于星期日：十二点 五十六分。增大缩小第7页/共55页第八页，编辑于星期日：十二点 五十六分。镜

3、下表现镜下表现第8页/共55页第九页，编辑于星期日：十二点 五十六分。第9页/共55页第十页，编辑于星期日：十二点 五十六分。增大缩小开始使用第10页/共55页第十一页，编辑于星期日：十二点 五十六分。 诊断：胃癌（腺癌 ，Borrmann III型，HER-2 阳性）第11页/共55页第十二页，编辑于星期日：十二点 五十六分。2019-6-52019-4-10进展，或者假性进展免疫治疗基线两周期之后第12页/共55页第十三页，编辑于星期日：十二点 五十六分。2019-9-262019-6-5部分缓解第13页/共55页第十四页，编辑于星期日：十二点 五十六分。第14页/共55页第十五页，编辑于

4、星期日：十二点 五十六分。第15页/共55页第十六页，编辑于星期日：十二点 五十六分。第16页/共55页第十七页，编辑于星期日：十二点 五十六分。关键点：关键点：免疫治疗的疗效评价，必须综合连续两次评价（间隔免疫治疗的疗效评价，必须综合连续两次评价（间隔4周）才能做出判定。周）才能做出判定。新发的病灶：不直接认为是疾病进展，需按大小进行细致评价；新发的病灶：不直接认为是疾病进展，需按大小进行细致评价；55mm：不归于肿瘤负荷内：不归于肿瘤负荷内第17页/共55页第十八页，编辑于星期日：十二点 五十六分。iCPD= Immue confirmed progressive disease第18页/

5、共55页第十九页，编辑于星期日：十二点 五十六分。预测因素好发人群临床相关性预后第19页/共55页第二十页，编辑于星期日：十二点 五十六分。1.快速进展的一部分并非HPD2.假性进展可以误认为HPD3.HPD不一定是快速进展第20页/共55页第二十一页，编辑于星期日：十二点 五十六分。进展进展假性进展假性进展超进展超进展机制肿瘤负荷增大肿瘤负荷不变或减少，炎症、水肿，淋巴细胞浸润肿瘤负荷明显增大评估RECIST 1.1mRECISTirRC, irRECIST，iRECIST，再次（多次）证实: iUPD-iCPDTGR, TGK, TTF确诊依据病理和影像学症状和生活质量症状多恶化症状改善，

6、生活质量的提高症状恶化，生活质量的下降生存期生存期多有缩短生存期延长生存期明显缩短存在的问题评估评估评估高危人群的识别第21页/共55页第二十二页，编辑于星期日：十二点 五十六分。姓名姓名阶段阶段主要治疗主要治疗TTP进展部位进展部位SYJ, 食管癌，未行手术三线一线：5-Fu+顺铂二线：多西他赛+阿帕替尼三线：PD-1 单抗四线：白蛋白紫杉醇+安洛替尼6周三线：肝转移灶明显增多，SLD之和50%， TGR比值：2四线：尚未评估免疫治疗基线PD-1单抗治疗前三月多西他赛+阿帕替尼治疗后4周iUPD继续PD-1治疗后8周iCPD停用PD-1第22页/共55页第二十三页，编辑于星期日：十二点 五十

7、六分。第23页/共55页第二十四页，编辑于星期日：十二点 五十六分。研究名称研究名称超进展发生率超进展发生率肿瘤类型肿瘤类型临床相关性临床相关性超进展性疾病定义标准超进展性疾病定义标准Champiat et al9%（12/131）黑色素瘤（9%，4/45）高龄为超进展性疾病的高风险相关因素，年龄大于等于65岁发生率19%，年龄小于65岁发生率5%RECIST标准，初次评估，肿瘤生长速率比率（TGR）2（在治疗中）VS 治疗之前移行性细胞癌（25%，2/8）结直肠癌（12%，1/8）淋巴瘤（14%，1/7）卵巢癌（40%，2/5）Kato et al6%（6/102）NSCLC（非小细胞肺癌）

8、（8%，3/38）MDM2扩增或EGFR突变与治疗失败的中位时间小于2个月有关（MDM扩增P=0.007和EGFR突变 p=0.005）治疗失败时间(TTF)小于2个月；影像学上，与免疫治疗之前相比，肿瘤负荷增加大于50%；肿瘤生长速率（TGR）2倍或以上尿路上皮癌（ND，1/ND）三阴性乳腺癌(ND，1/ND )子宫内膜癌（ND，1/ND）sada-bouzid et al 29%（10/34）HNSCC头颈鳞癌（all patients所有患者）局部复发与超进展性疾病的发生率有关；肿瘤生长动力学比率2者，局部发生者占90%，肿瘤生长动力学比率2与超进展性疾病发生率高有关；19%转移灶数目大

9、于2，9%转移灶数目2，p=0.005）RECIST标准, 初次评估：与治疗前相比，肿瘤生长速率(TGR) 1.5注：ND=未检测、未发现第24页/共55页第二十五页，编辑于星期日：十二点 五十六分。TGR: 肿瘤随着时间而增长的速率，动态指标，不同于TNM分期HPD: 初始阶段（首次评估）肿瘤加速生长的现象与TNM分期的不同治疗前后TGR比值=2第25页/共55页第二十六页，编辑于星期日：十二点 五十六分。治疗前后的肿瘤生长比率（治疗前后的肿瘤生长比率（TGR）分析）分析 Stphane Champiat et al. Clin Cancer Res 2017;23:1920-1928治疗前

10、后，TGR有升有降1.早期2.加速第26页/共55页第二十七页，编辑于星期日：十二点 五十六分。为什么以治疗前后为什么以治疗前后TGR 2为截断值（为截断值（cut-off）？）？ Stphane Champiat et al. Clin Cancer Res 2017;23:1920-19282017 by American Association for Cancer Research治疗前后TGR比值 在 2之后出现稳定第27页/共55页第二十八页，编辑于星期日：十二点 五十六分。超进展（超进展（HPD）首次报道（案例）首次报道（案例1）Stphane Champiat et al. C

11、lin Cancer Res 2017;23:1920-1928第28页/共55页第二十九页，编辑于星期日：十二点 五十六分。肝转移灶出现超进展肝转移灶出现超进展肝脏8段病灶在两周期anti-PD-1 and anti-CTLA-4 联合治疗后出现明显增大TGR = 3.1第29页/共55页第三十页，编辑于星期日：十二点 五十六分。7/8段肝和右下肺病灶出现超进展TGR ratio 2.2. 第30页/共55页第三十一页，编辑于星期日：十二点 五十六分。研研 究究肿瘤类型肿瘤类型治疗方案治疗方案CheckMate 057 非鳞NSCLCNivo vs DOCCheckMate 141头颈部鳞癌

12、Nivo vs 含铂化疗Keynote 045泌尿上皮癌帕博利珠单抗 vs 含铂化疗Imvigor 211泌尿上皮癌Atezo vs 标准化疗Checkmate 227NSCLC, MTB10mt/Mb, PD-L1阳性表达1%Nivo +Ipi vs 化疗Keynote 061二线治疗晚期胃癌、胃食管结合部癌，PD-L1 CPS 1帕博利珠单抗 vs 紫杉醇Keynote 062一线治疗晚期胃癌、胃食管结合部癌，PD-L1 CPS 1和10帕博利珠单抗 vs XP第31页/共55页第三十二页，编辑于星期日：十二点 五十六分。在一些比较免疫检查点抑制剂和化疗的临床试验中，观察到了两条生长曲线在

13、起始段的交叉现象。在交叉对应的起始阶段（36个月），ICIs对应的曲线在化疗组之上，意味着ICIs组的死亡事件更多ICIs导致HPD，早期死亡？化疗药物发挥作用快，ICIs慢？第32页/共55页第三十三页，编辑于星期日：十二点 五十六分。第33页/共55页第三十四页，编辑于星期日：十二点 五十六分。第34页/共55页第三十五页，编辑于星期日：十二点 五十六分。经过两周期抗-PD-1单抗和CTLA-4单抗的治疗，肝脏8段病灶明显增大，TGR = 3.147 mm57 mm106 mm第35页/共55页第三十六页，编辑于星期日：十二点 五十六分。HPD的评估：三次扫描，两次TGR计算12443 2

14、第36页/共55页第三十七页，编辑于星期日：十二点 五十六分。原始数据原始数据基线之前基线之前基线基线治疗后治疗后肿瘤单径肿瘤单径4757106时间点（日期）时间点（日期）7/6/201710/7/201722/9/2017天数（天）天数（天）3374月月( (将天数变换为月将天数变换为月) )1.102.47TGRTGR率的计算率的计算治疗前治疗前治疗后治疗后dt/d01.2131.860LN (dt/d0)0.1930.620TGTG3LN(dt/d0)/t0.5260.755EXP(TG)1.6922.127EXP(TG)-10.6921.127TGR(%)TGR(%)100*EXP(T

15、G)-169.23112.7TGR ratioTGR ratio1.63原文：12443 2第37页/共55页第三十八页，编辑于星期日：十二点 五十六分。TGR(%)100*EXP(TG)-1124.25493.5TGR ratio3.97肿瘤单径45.3102.5281.2时间点（日期）13/3/201712/6/20172/8/2017治疗前6周基线治疗后4周治疗后8周第38页/共55页第三十九页，编辑于星期日：十二点 五十六分。第一阶段 TGR第二阶段TGR治疗前评估治疗前评估基线评估基线评估治疗后评估治疗后评估首次首次 ICI肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤三次的肿瘤数据；两个时间段；两次对数

16、校正第39页/共55页第四十页，编辑于星期日：十二点 五十六分。1. WANG J, LI M, YAN Z, et al. PD-1/PD-L1 blockades in non-small-cell lung cancer therapy. 2016,9(Issue 1):489-502.2. R GANDARA D, RECK M, MORRIS S, et al. LBA1Fast progression in patients treated with a checkpoint inhibitor (cpi) vs chemotherapy in OAK, a phase III t

17、rial of atezolizumab (atezo) vs docetaxel (doc) in 2L+ NSCLC2018.第40页/共55页第四十一页，编辑于星期日：十二点 五十六分。The assessmentof tumour kinetics involving the integration of the time between tumour evaluations and of data from a pretreatmentassessment enables the dynamic and quantitative evaluation of the effects o

18、f treatment. 治疗前治疗后治疗前治疗后延缓促进第41页/共55页第四十二页，编辑于星期日：十二点 五十六分。第42页/共55页第四十三页，编辑于星期日：十二点 五十六分。1.SADA-BOUZID E, et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. 2017,28(7):1605-1611.2.OGATA T, SATAKE H, OGATA M, et

19、 al. Hyperprogressive Disease in the Irradiation Field after a Single Dose of Nivolumab for Gastric Cancer: A Case Report. 2018,11(1):143-150.3.CHUBACHI S, et al. A Case of Non-Small Cell Lung Cancer with Possible Disease Flare on Nivolumab Treatment. 2016,2016:1075641.4.DENARO NJIJRRO. Hyperprogres

20、sion after immunotherapy in HNC: literature review and our experience. 2018,4(1):001-002.5.YOSHIDA T,et al. Risk of tumor flare after nivolumab treatment in patients with irradiated field recurrence. 2017,34(3):34.6.WONG DJ, et al. Hyperprogressive disease in hepatocellular carcinoma with immune che

21、ckpoint inhibitor use: a case series. 2019,11(3):167-175.7.FERRARA R, MEZQUITA L, TEXIER M, et al. Hyperprogressive disease in patients with advanced nonsmall cell lung cancer treated with PD-1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. 2018,4(11):1543-1552.第43页/共55页第四十四页，编辑于星期日：十二点 五十六分。HP

22、D 与年龄相关与年龄相关Stphane Champiat et al. Clin Cancer Res 2017;23:1920-1928第44页/共55页第四十五页，编辑于星期日：十二点 五十六分。HPD 是预后不良因素是预后不良因素Stphane Champiat et al. Clin Cancer Res 2017;23:1920-1928第45页/共55页第四十六页，编辑于星期日：十二点 五十六分。第46页/共55页第四十七页，编辑于星期日：十二点 五十六分。肿瘤免疫微环境的改变免疫细胞种类的改变抑制性免疫细胞增多T细胞耗竭信号通路激活异常炎症反应CHAMPIAT S, et al.

23、 Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management. Nature Reviews Clinical Oncology, 2018.T细胞耗竭第47页/共55页第四十八页，编辑于星期日：十二点 五十六分。抗肿瘤效应促肿瘤效应TAMT-regMDSCCTLNK T肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤肿瘤退缩肿瘤退缩肿瘤进展，甚至超进展肿瘤进展，甚至超进展肿瘤PD-1ICIs第48页/共55页第四十九页，编辑于星期日：十二点 五十六分。n生存曲线的“交叉”现象，是化疗药物发挥疗效更快造

24、成的（至治疗响应时间短）。nHPD的根本性免疫成因远远未被阐明第49页/共55页第五十页，编辑于星期日：十二点 五十六分。1 Ferrara, Roberto, et al. Hyperprogressive disease in patients with advanced nonsmall cell lung cancer treated with PD-1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA oncology4.11 (2018): 1543-1552.第50页/共55页第五十一页，编辑于星期日：十二点 五十六

25、分。免疫新药组化疗组1 Ferrara, Roberto, et al. Hyperprogressive disease in patients with advanced nonsmall cell lung cancer treated with PD-1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA oncology4.11 (2018): 1543-1552.也表明化疗药物也可以引发HPD，但远低于ICIs第51页/共55页第五十二页，编辑于星期日：十二点 五十六分。1 Ferrara, Roberto, et al

26、. Hyperprogressive disease in patients with advanced nonsmall cell lung cancer treated with PD-1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA oncology4.11 (2018): 1543-1552.一般进展vs超进展一般进展vs超进展免疫组化疗组第52页/共55页第五十三页，编辑于星期日：十二点 五十六分。定 义临床相关性和预测因子评估和计算典型案例分子机制治 疗争 议第53页/共55页第五十四页，编辑于星期日：十二点 五十六分。感谢大家！第54页/共55页第五十五页，编辑于星期日：十二点 五十六分。