药理学抗生素概论PPT学习教案

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1、会计学1第1页/共157页定定 义义 抗生素抗生素是某是某些微生些微生物物的代谢产物，常以极小的代谢产物，常以极小的浓度对其他的浓度对其他病原微生物病原微生物的生长具有强力的抑制或的生长具有强力的抑制或杀灭作用。杀灭作用。 第2页/共157页原定义不完善之处：原定义不完善之处：来源：来源：不仅微生物，还有全合成、不仅微生物，还有全合成、半合成等半合成等作用范围：作用范围：不仅抗细菌，还可抗不仅抗细菌，还可抗肿瘤，抗立克次体、抗病毒、抗螺旋肿瘤，抗立克次体、抗病毒、抗螺旋体、抗真菌、抗阿米巴原虫等感染。体、抗真菌、抗阿米巴原虫等感染。还具有免疫抑制和刺激植物生长等作还具有免疫抑制和刺激植物生长等

2、作用。用。 第3页/共157页分分 类类 抗生素可抗生素可按化学结构类型按化学结构类型、生物来源生物来源和和药理作用药理作用等等不同的方式分类。不同的方式分类。第4页/共157页按按化化学学结结构构类类型型-内酰胺类：内酰胺类：四环素类：四环素类：四、土、金、多西、米诺四、土、金、多西、米诺氨基糖甙类：氨基糖甙类：链、庆大、卡那、阿米链、庆大、卡那、阿米卡星、妥布、小诺、新、西梭、大观、巴龙卡星、妥布、小诺、新、西梭、大观、巴龙大环内酯类：大环内酯类：红、麦迪、罗红、琥乙红、麦迪、罗红、琥乙红、阿齐、克拉、交沙、柱晶白、红、阿齐、克拉、交沙、柱晶白、氯霉素类：氯霉素类：氯、甲砜氯、甲砜其他类：

3、其他类：利福、多粘、林可、两性、磷利福、多粘、林可、两性、磷第5页/共157页-内酰胺类：内酰胺类：第6页/共157页q头霉素：头孢西丁头孢美唑q氧头孢烯类：拉氧头孢、氟氧头孢q碳青霉烯类：亚胺培南泰能泰能 、硫霉素 q单环-内酰胺类：氨曲南非典型的非典型的-内酰胺类内酰胺类第7页/共157页按按药药理理作作用用抗抗G+：青、头孢一代、大环内酯青、头孢一代、大环内酯抗抗G-：氨基糖甙、多粘、头孢三代氨基糖甙、多粘、头孢三代广谱：广谱：四、氯、头孢四代四、氯、头孢四代抗真菌：抗真菌：两性、制霉、曲古、灰两性、制霉、曲古、灰黄黄抗肿瘤：抗肿瘤：放线菌素、博莱、平阳放线菌素、博莱、平阳、丝裂、柔红、

4、阿、丝裂、柔红、阿、第8页/共157页抗菌作用机理抗菌作用机理1、干扰细菌细胞壁的合成：、干扰细菌细胞壁的合成：青霉素、头孢菌青霉素、头孢菌素等素等-内酰胺类（毒性很小）内酰胺类（毒性很小）2、影响细菌蛋白质的合成：、影响细菌蛋白质的合成：四环素、氨基糖四环素、氨基糖苷、大环内酯、氯霉素苷、大环内酯、氯霉素3、抑制细菌核酸的复制和转录：、抑制细菌核酸的复制和转录：利福平利福平4、损伤细胞膜：、损伤细胞膜：多粘菌素、两性霉素多粘菌素、两性霉素B第9页/共157页抗生素相互作用抗生素相互作用第一类：第一类：速效杀菌剂速效杀菌剂（能迅速杀灭繁殖期细菌）（能迅速杀灭繁殖期细菌） 青霉素类、头孢菌素类、

5、万古霉素青霉素类、头孢菌素类、万古霉素第二类：第二类：缓效杀菌剂缓效杀菌剂（主要杀灭静止期细菌）（主要杀灭静止期细菌） 多粘菌素、氨基糖甙类、利福霉素类多粘菌素、氨基糖甙类、利福霉素类第三类：第三类：速效抑菌剂速效抑菌剂（主要抑制细菌生长）（主要抑制细菌生长） 四环素类、氯霉素四环素类、氯霉素、红霉素、林可霉、红霉素、林可霉素素第10页/共157页第一类与第二类联用第一类与第二类联用 协同作协同作用用第一类与第三类联用第一类与第三类联用 拮抗作拮抗作用用第11页/共157页生物合成生物合成发酵：发酵：是微生物在人工环境下进是微生物在人工环境下进行新陈代谢产生抗生素的过程，是生行新陈代谢产生抗生

6、素的过程，是生物合成的关键。物合成的关键。提纯：提纯：从发酵液中提取、精制抗从发酵液中提取、精制抗生素的过程，使其达到药典要求。生素的过程，使其达到药典要求。第12页/共157页发酵：发酵：高产率的优良菌种高产率的优良菌种生物合成的基础生物合成的基础适宜的培养基适宜的培养基适宜的发酵条件适宜的发酵条件温度、温度、pH、空气、搅拌、消、空气、搅拌、消 沫、防染菌沫、防染菌C源：淀粉、葡萄糖、乳糖源：淀粉、葡萄糖、乳糖N源：黄豆饼粉、玉米浆、蛋白胨源：黄豆饼粉、玉米浆、蛋白胨无机盐：无机盐：S2- P3+ Mg2+ Zn2+ K+前体物质（构成抗生素分子部分前体物质（构成抗生素分子部分结构的物质）

7、：控制微生物定向结构的物质）：控制微生物定向合成合成第13页/共157页提纯：提纯：溶剂法：青、红、四溶剂法：青、红、四离子交换法：链、庆大、卡那离子交换法：链、庆大、卡那沉淀法：四、土、青沉淀法：四、土、青吸附法：丝裂（自力）吸附法：丝裂（自力）第14页/共157页第15页/共157页青霉素和头孢菌素的结构比较青霉素和头孢菌素的结构比较青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素第16页/共157页共同点：共同点：1、都有、都有-内酰胺环（内酰胺环（抗菌必需基团抗菌必需基团）；极不稳）；极不稳定，易开环失活。定，易开环失活。2、都有一个羧基，显酸性，与碱成盐增大水、都有一个羧基，显酸性，与碱成盐增大水溶性；

8、溶性；3、都有一个酰胺侧链。酰胺基上、都有一个酰胺侧链。酰胺基上R的不同，构的不同，构成各种抗菌谱、理化性质、抗菌活性不同的半成各种抗菌谱、理化性质、抗菌活性不同的半合成青霉素和头孢菌素。合成青霉素和头孢菌素。4、 -内酰胺环为平面型结构，但两个稠合环内酰胺环为平面型结构，但两个稠合环不在同一平面上。不在同一平面上。第17页/共157页不同点：不同点：青霉素青霉素头孢菌素头孢菌素手性碳手性碳（有旋光性）（有旋光性）3*8个光学异构体个光学异构体2*4个光学异构体个光学异构体母核母核氢化噻唑环氢化噻唑环并并-内酰胺环内酰胺环氢化噻嗪环氢化噻嗪环并并-内酰胺环内酰胺环稳定性稳定性不稳定不稳定N1未

9、用电子对参未用电子对参与双键共轭；六与双键共轭；六元环张力小于五元环张力小于五元环元环第18页/共157页青霉素钠青霉素钠第19页/共157页Penicillin 盘尼盘尼西林西林 青霉素青霉素G钠、苄青霉素钠钠、苄青霉素钠化学名化学名：（：（2S，5R，6R）-3，3-二甲基二甲基-6-（2-苯乙酰氨苯乙酰氨基）基）-7-氧代氧代-4-硫杂硫杂-1-氮杂双环氮杂双环3，2，0庚烷庚烷-2-甲酸钠甲酸钠盐盐编号见P212第20页/共157页来来 源源 霉菌属霉菌属青霉菌青霉菌所产生的一类结构相所产生的一类结构相似的抗生素，统称为青霉素。天然的青似的抗生素，统称为青霉素。天然的青霉素共有霉素共有

10、7种，其中种，其中以青霉素以青霉素G和青霉素和青霉素的含量较高，效用较好，其钠或钾盐的含量较高，效用较好，其钠或钾盐为治疗革兰阳性菌感染的首选药物为治疗革兰阳性菌感染的首选药物。青霉青霉素虽然已能化学合成，但收率很低，无实用价值，素虽然已能化学合成，但收率很低，无实用价值，目前仍然用生物合成法制取。目前仍然用生物合成法制取。第21页/共157页理化性质理化性质1、物理性质：、物理性质：本品为白色结晶性粉本品为白色结晶性粉末；无臭或微有特异性臭，有引湿性，易末；无臭或微有特异性臭，有引湿性，易吸潮；在水中极易溶解，在乙醇中溶解，吸潮；在水中极易溶解，在乙醇中溶解，在脂肪油或液状石蜡中不溶。在脂肪

11、油或液状石蜡中不溶。游离的青霉游离的青霉素呈酸性（素呈酸性（-COOH）（pKa2.702.76），），不溶于水，可溶于有机溶剂（如醋酸戊酯不溶于水，可溶于有机溶剂（如醋酸戊酯、乙醇、氯仿、乙醚）和过量的盐酸。、乙醇、氯仿、乙醚）和过量的盐酸。第22页/共157页 2、不稳定性：、不稳定性： 本品本品干燥时对热较稳定，可在干燥时对热较稳定，可在室温保存室温保存；水溶液在；水溶液在pH 66.8时较时较稳定。稳定。 青霉素性质不稳定，青霉素性质不稳定，遇酸、碱遇酸、碱、氧化剂、醇、青霉素酶等迅速失、氧化剂、醇、青霉素酶等迅速失效效，水溶液在室温下也易失效水溶液在室温下也易失效，所，所以本品常做成

12、以本品常做成粉针剂粉针剂，在临用时以，在临用时以注射用水溶解后使用。注射用水溶解后使用。第23页/共157页 青霉素的青霉素的不稳定性不稳定性和和抗菌活抗菌活性性与与-内酰胺环内酰胺环有密切关系。由有密切关系。由于分子结构中于分子结构中-内酰胺环的羰基和氮内酰胺环的羰基和氮原子上的孤对电子不能共轭，易受原子上的孤对电子不能共轭，易受亲核性或亲电性试剂的进攻，使亲核性或亲电性试剂的进攻，使-内内酰胺环破裂。导致青霉素的失效。酰胺环破裂。导致青霉素的失效。第24页/共157页 本品如遇本品如遇碱碱或或青霉素酶青霉素酶，-内酰内酰胺环首先破裂，分解为胺环首先破裂，分解为青霉酸青霉酸，加热加热脱羧生成

13、脱羧生成青霉噻唑酸青霉噻唑酸，遇，遇二氯化汞二氯化汞可可进一步分解为进一步分解为D-青霉胺青霉胺和和青霉醛青霉醛。 本品如遇本品如遇酸酸，稀酸稀酸溶液溶液室温室温下，下，因电子转移可引起分子重排，生成因电子转移可引起分子重排，生成青青霉二酸霉二酸；如；如加热加热，再进一步分解为，再进一步分解为D-青霉胺青霉胺和和青霉醛青霉醛。 D-青霉胺青霉胺含有巯基含有巯基，对金属离子有络合作用，可，对金属离子有络合作用，可作为重作为重金属解毒剂。金属解毒剂。第25页/共157页 在在强酸强酸或在或在二氯化汞二氯化汞作用下，作用下，生成生成青霉酸青霉酸，青霉酸一方面与，青霉酸一方面与水水生成生成青霉醛酸青霉

14、醛酸，青霉醛酸不稳定，分解放，青霉醛酸不稳定，分解放出出CO2，生成，生成青霉醛青霉醛。另一方面是青。另一方面是青霉酸霉酸脱脱CO2，生成，生成青霉噻唑酸青霉噻唑酸，再进，再进一步分解生成一步分解生成D-青霉胺青霉胺和和青霉醛青霉醛。第26页/共157页NSOCH3CH3COOHCH2COHNH2O, OH-或青霉素酶HNSOCH3CH3COOHCH2COHNOH-CO2H2CHNSCH3CH3COOHCH2COHNHgCl2CH2CONHCH2CHO+CH3CCHH2NCOOHHSCH3青霉噻唑酸青霉醛D-青霉胺青霉素青霉酸第27页/共157页青霉素青霉素G不能口服的原因不能口服的原因!CH

15、3CCHCH3HSCOOHH2N+NHCHOO-CO2H2CHNSCH3CH3COOHCH2COHN-CO2NSNHOOCCH3CH3COOHpH4NHCOOHCHOOH2OHNSCH3CH3COOHOCH2COHNOHNSCH3CH3COOHOCH2COHN青霉素青霉酸青霉醛酸青霉二酸青霉噻唑酸青霉醛D-青霉胺强酸或H gCl2第28页/共157页 某些重金属离子（铜、铅、汞某些重金属离子（铜、铅、汞和银等）、加热和氧化剂都可对上和银等）、加热和氧化剂都可对上述的分解和分子重排起催化作用。述的分解和分子重排起催化作用。经分解或重排的产物均无经分解或重排的产物均无抗菌作用。抗菌作用。第29页/

16、共157页3、水解反应：、水解反应：青霉素易受青霉素易受青霉素青霉素酰化酶酰化酶（又称青霉素酰胺酶或青霉素（又称青霉素酰胺酶或青霉素酰胺水解酶）水解，生成酰胺水解酶）水解，生成6-氨基青霉氨基青霉烷酸（烷酸（6-APA），），这是可逆反应。在这是可逆反应。在偏碱的条件下，使青霉素裂解成偏碱的条件下，使青霉素裂解成6-APA和苯乙酸；在偏酸的条件下，反和苯乙酸；在偏酸的条件下，反应则向相反方向进行，酰化生成青霉应则向相反方向进行，酰化生成青霉素。素。第30页/共157页青霉素NSCH3CH3COOHOCH2COHN偏碱偏酸NSCH3CH3COOHOH2NCH2COOH+6-APA第31页/共15

17、7页4、显色反应：、显色反应：青霉素在碱性条件青霉素在碱性条件下与羟胺作用，内酰胺环破裂生成异下与羟胺作用，内酰胺环破裂生成异羟肟酸，后者在酸性液中，可与高铁羟肟酸，后者在酸性液中，可与高铁离子生成离子生成酒红色酒红色络合物。络合物。第32页/共157页第33页/共157页5、鉴别：、鉴别： 本品显鲜黄色的钠盐火焰反应。本品显鲜黄色的钠盐火焰反应。第34页/共157页用用 途途 本品为抗生素类药，主要抗本品为抗生素类药，主要抗G G+ +，可用于葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌可用于葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、淋球菌、脑膜炎球菌、白喉杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌、白喉杆菌、破伤风杆菌及破伤风杆菌及螺旋体

18、螺旋体等感染。毒性和等感染。毒性和副作用均小，又因副作用均小，又因易被胃酸破坏失效易被胃酸破坏失效，不能口服，不能口服，宜，宜注射给药注射给药。第35页/共157页但有些病例能产生但有些病例能产生严重的过敏严重的过敏反应，对金葡菌可产生耐药性，应予反应，对金葡菌可产生耐药性，应予注意。用时：注意。用时：应先作过敏试验（皮试）、应先作过敏试验（皮试）、避免空腹注射、避免空腹注射、注射注射20min20min后再离开、后再离开、不要在夜间，到小诊所注射青霉素不要在夜间，到小诊所注射青霉素。 第36页/共157页第37页/共157页 本品注射后本品注射后 吸收快，排泄也快，宜吸收快，排泄也快，宜隔隔

19、612小时注射一次，以保持血药浓度小时注射一次，以保持血药浓度。为克服排泄快的缺点，可与。为克服排泄快的缺点，可与丙磺舒丙磺舒（抗痛风药）合用，以抑制从肾脏排泄来抗痛风药）合用，以抑制从肾脏排泄来延长药效；也可与普鲁卡因结合成盐（延长药效；也可与普鲁卡因结合成盐（称称普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素），延长作用时间至），延长作用时间至24小时，克服注射时的局部疼痛；还可小时，克服注射时的局部疼痛；还可制成酯类，在体内慢慢释放青霉素，如制成酯类，在体内慢慢释放青霉素，如哌拉西林哌拉西林（- COOCH2OCO CH3） 。第38页/共157页第39页/共157页天然青霉素天然青霉素G的缺点：的缺点：

20、 1、不稳定（作用时间短，不能口服）、不稳定（作用时间短，不能口服）； 2、易被酶水解（易产生耐药性）；、易被酶水解（易产生耐药性）； 3、抗菌谱窄（只能抗、抗菌谱窄（只能抗G+）；）； 4、过敏反应等、过敏反应等需结构改造需结构改造第40页/共157页半半 合合 成成 方方 法法1、酰氯法：、酰氯法：R-CO-Cl+ 2、酸酐法：、酸酐法：R-COR-COO + -HCl-RCOOH第41页/共157页例例:第42页/共157页耐耐 酸酸 青青 霉霉 素素苯氧甲基青霉素苯氧甲基青霉素（青霉素（青霉素V）苯氧乙基青霉素苯氧乙基青霉素苯氧丙基青霉素苯氧丙基青霉素第43页/共157页耐耐 酸酸 青

21、青 霉霉 素素 结构特点：结构特点： 从结构来看，侧链酰胺的从结构来看，侧链酰胺的-碳原子上碳原子上均有苯氧基（吸电子基）均有苯氧基（吸电子基），能够阻碍，能够阻碍青霉素分子内的酸性催化水解作用（青霉素分子内的酸性催化水解作用（通过诱导效应，通过诱导效应，能使电子向相反的方能使电子向相反的方向移动，从而阻碍了青霉二酸的生成向移动，从而阻碍了青霉二酸的生成） 。故它们都能耐酸，不易被胃酸破。故它们都能耐酸，不易被胃酸破坏，适于口服。坏，适于口服。 本类耐酸青霉素虽可口服，但疗效不如青霉素，故国内已少用。本类耐酸青霉素虽可口服，但疗效不如青霉素，故国内已少用。 第44页/共157页耐耐 酶酶 青青

22、 霉霉 素素 甲氧西林甲氧西林（甲氧苯青霉素）（甲氧苯青霉素） 奈夫西林奈夫西林（乙氧萘青霉素）（乙氧萘青霉素）第45页/共157页苯唑西林（苯唑青霉素）苯唑西林（苯唑青霉素）氯唑西林（邻氯青霉素）氯唑西林（邻氯青霉素）双氯西林（双氯青霉素）双氯西林（双氯青霉素）氟氯西林（氟氯青霉素）氟氯西林（氟氯青霉素）第46页/共157页 金葡菌对青霉素出现耐药性的主要原金葡菌对青霉素出现耐药性的主要原因是其能产生青霉素酶或因是其能产生青霉素酶或-内酰胺酶，使内酰胺酶，使-内酰胺环破裂。耐内酰胺环破裂。耐 酶酶 青青 霉霉 素可能由于素可能由于结构中结构中R有较大的空间位阻有较大的空间位阻，阻止与酶活，阻

23、止与酶活性中心结合，又由于空间阻碍限制酰胺侧性中心结合，又由于空间阻碍限制酰胺侧链链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，加霉素分子与酶活性中心作用的适应性，加之之R基都比较靠近基都比较靠近-内酰胺环，也可能有保内酰胺环，也可能有保护作用。护作用。 耐耐 酶酶 青青 霉霉 素素 结构特点：结构特点：第47页/共157页广广 谱谱 青青 霉霉 素素羟氨苄西林（阿莫西林羟氨苄西林（阿莫西林）环烯氨苄西林环烯氨苄西林第48页/共157页 匹氨西匹氨西林林 羧苄西林羧苄西林 磺苄西林磺苄西林替苄西林替苄西林酮氨苄西林酮氨苄西林抗绿脓抗绿脓口

24、服口服第49页/共157页 （1）含有芳核侧链的，在）含有芳核侧链的，在碳上引入极碳上引入极性或亲水基团性或亲水基团，如氨基、磺酸基、羧基、，如氨基、磺酸基、羧基、胍基、取代酰胺基等一般具有广谱性；胍基、取代酰胺基等一般具有广谱性；基基团的亲水性或酸性增加，对团的亲水性或酸性增加，对G-的作用也增的作用也增强强，尤其对绿脓杆菌有效。，尤其对绿脓杆菌有效。(氨苄氨苄磺苄，羧磺苄，羧苄苄) （2）适当增大侧链，如引入噻吩、呋喃）适当增大侧链，如引入噻吩、呋喃、咪唑、萘啶、哌嗪等杂环，不仅有广谱、咪唑、萘啶、哌嗪等杂环，不仅有广谱性，对酸和性，对酸和-内酰胺酶也较稳定。内酰胺酶也较稳定。广谱广谱 青

25、青 霉霉 素素 结构特点：结构特点：第50页/共157页第51页/共157页青霉素与阿莫西林比较：青霉素与阿莫西林比较：1、结构：、结构：- -氨基酸氨基酸HO第52页/共157页2、性质与用途、性质与用途：青霉素钠青霉素钠阿莫西林阿莫西林物理性质：物理性质：白色固体，微臭，易白色固体，微臭，易溶水，溶水，白色固体，水中微白色固体，水中微溶，比旋度溶，比旋度+290315不稳定性：不稳定性：水、酸、碱、酶均可水、酸、碱、酶均可使分解使分解（粉针注射）（粉针注射）水、酸、碱、酶均水、酸、碱、酶均可使分解可使分解（可口服，（可口服，也可注射）也可注射）聚合反应聚合反应分子内成环反应分子内成环反应+

26、茚三酮茚三酮无反应无反应显蓝紫色显蓝紫色+羟胺羟胺+Fe 3+显酒红色显酒红色显酒红色显酒红色用途：用途：抗抗G+(易耐药易耐药)广谱青霉素（同）广谱青霉素（同）第53页/共157页阿莫西林会阿莫西林会过敏吗？过敏吗？会会第54页/共157页第55页/共157页天然的头孢菌素天然的头孢菌素C优点：优点：1、稳定性、稳定性青霉素；青霉素；（原因：（原因：C3双键双键与与N上未用电子对共轭；上未用电子对共轭；六元环张力六元环张力五元环）五元环）2、毒性小；、毒性小；3、与青霉素很少或无交叉过敏反应；、与青霉素很少或无交叉过敏反应；4、对酸、酶都稳定；（、对酸、酶都稳定；（可口服可口服）5、对、对G

27、-也有活性。也有活性。但抗菌活性较弱。但抗菌活性较弱。半合成头孢半合成头孢菌素菌素第56页/共157页第一代头孢：第一代头孢：口服：口服：头孢氨苄（先锋头孢氨苄（先锋4号）、号）、 头孢头孢 拉定（先锋拉定（先锋6号）号）注射：注射：头孢噻吩（先锋头孢噻吩（先锋1号）、号）、 头孢唑啉（先锋头孢唑啉（先锋5号）号）特点：特点：主抗主抗G+，对，对-内酰胺酶稳定性内酰胺酶稳定性 较差（易耐药）较差（易耐药）第57页/共157页HNNOOHSSCOONaCH2OCOCH3H头孢噻吩钠头孢噻吩钠*HNNOHSCOOHHHOCH3ONH2H2O12345678头孢羟氨苄头孢羟氨苄*第58页/共157页

28、第二代头孢：第二代头孢：口服：口服：氯碳头孢、头孢克洛氯碳头孢、头孢克洛(希克劳希克劳)、 头孢丙烯、头孢呋辛酯、头孢丙烯、头孢呋辛酯、注射：注射：头孢孟多、头孢呋辛、头孢替安头孢孟多、头孢呋辛、头孢替安特点：特点：抗菌谱抗菌谱，抗，抗G+，抗，抗G- ，副作用少，多数对副作用少，多数对-内酰胺酶稳内酰胺酶稳 定，对定，对重症感染有效重症感染有效第59页/共157页HNNOHSCOONaHONH2ClH2O头孢克洛头孢克洛*头孢呋辛钠 第60页/共157页第三代头孢：第三代头孢：口服：口服：头孢克肟、头孢唑肟、头孢甲肟、头孢克肟、头孢唑肟、头孢甲肟、 头孢他美酯、头孢多星酯、头孢头孢他美酯、头

29、孢多星酯、头孢 地尼、头孢布烯地尼、头孢布烯注射：注射：头孢噻肟、头孢曲松、头孢匹胺头孢噻肟、头孢曲松、头孢匹胺 头孢他定（复达欣）、头孢哌酮头孢他定（复达欣）、头孢哌酮 （先锋必）（先锋必）第61页/共157页NNOHHOSSCOONaNNNNCH3HOHNNNOOCH2CH3OHH头孢哌酮钠头孢哌酮钠*NNOOHSCOONaCH2OCOCH3HSNH2NNOCH3H123456781234头孢噻肟钠头孢噻肟钠*第62页/共157页特点：特点： 抗菌谱抗菌谱，用于耐药，用于耐药G-杆菌感染杆菌感染及各种原因的重症感染。对绿脓杆菌（及各种原因的重症感染。对绿脓杆菌（头头孢他定较强孢他定较强）、

30、沙雷菌也有效；抗）、沙雷菌也有效；抗G+，对酶稳定，无肾毒性。对酶稳定，无肾毒性。结构特征：结构特征：以以2-氨基噻唑氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰甲氧亚胺基乙酰基居多，由于亚胺基双键的引入，使其具有顺基居多，由于亚胺基双键的引入，使其具有顺反异构，顺式体的侧链部分与反异构，顺式体的侧链部分与-内酰胺环接近内酰胺环接近，因此具有对多数，因此具有对多数-内酰胺酶高度的稳定性。内酰胺酶高度的稳定性。 第63页/共157页第四代头孢：第四代头孢：注射：注射：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢地嗪、头孢吡肟、头孢匹罗、头孢地嗪、头孢唑兰、头孢噻利等头孢唑兰、头孢噻利等特点：特点：抗菌活性抗菌活性 ，抗，抗G+作用作用

31、，对绿脓，对绿脓等耐药的等耐药的G-也有效，对酶稳定。也有效，对酶稳定。结构特征：结构特征：在在7位连有位连有2-氨基噻唑氨基噻唑-甲氧亚胺基乙酰甲氧亚胺基乙酰基侧链和基侧链和3位存在的季铵基团，位存在的季铵基团，季铵基团与分子中的羧季铵基团与分子中的羧基形成内盐，具有较低基形成内盐，具有较低-内酰胺酶亲和性与诱导性，可内酰胺酶亲和性与诱导性，可通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细胞间质并维持高通过革兰阴性菌外膜孔道迅速扩散到细胞间质并维持高浓度，对青霉素结合蛋白亲和力较强。浓度，对青霉素结合蛋白亲和力较强。 第64页/共157页 G+ G一代一代 + +二代二代 + +三代三代 + +四代四代

32、 + +头孢菌素抗菌谱头孢菌素抗菌谱第65页/共157页NSHHHNCH2OCOCH3COOHOOSNSHHHNCH2SCOOHOONNNNN NSCH3头孢噻吩头孢噻吩头孢唑林头孢唑林第66页/共157页NSHHHNCH2COOHOOSO3HNCONH2头孢磺啶头孢磺啶NSClOHOOHHNHOHH2N, H2O头孢克洛头孢克洛第67页/共157页NSHHHNHCOOHOOHNSNOCH3HN头孢唑肟头孢唑肟NSONaOOHHNHOOCH3ONSNH2NOCH3头孢噻肟钠头孢噻肟钠第68页/共157页NSHHHNCH=CH2COOHOONSH2NNOCH2COOHNSHHHNCOOHOONS

33、NOC(CH3)2COOHNH2N头孢克肟头孢克肟头孢他定头孢他定第69页/共157页NSOCH3HNCH2OCONH2COOHOOS头孢西丁头孢西丁第70页/共157页NHHHNClCOOHOONH2NOOCH3HNCH2SCOOHOOHOCOOHNNNNCH3拉氧头孢拉氧头孢氯碳头孢氯碳头孢第71页/共157页NSHHHNCOOOONSH2NNOCH3NNSHHHNCOOOONSH2NNOCH3NCH3头孢匹罗头孢匹罗头孢吡肟头孢吡肟第72页/共157页头孢噻肟头孢噻肟7位侧链上哪两个取代位侧链上哪两个取代基的存在，使其具有广谱和耐基的存在，使其具有广谱和耐酶的特点？酶的特点？ NSONa

34、OOHHNHOOCH3ONSNH2NOCH3P224第73页/共157页HRNNOOHSCOOHCH2OCOCH3H总结总结：半合半合成头孢成头孢菌素可菌素可以结构以结构改造的改造的部位：部位：第74页/共157页-内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂 某些耐药菌能产生一种某些耐药菌能产生一种-内酰胺酶内酰胺酶，它能使，它能使-内酰胺类抗生素在未发挥抗内酰胺类抗生素在未发挥抗菌作用之前就钝化，失去原有的抗菌活菌作用之前就钝化，失去原有的抗菌活性，这是性，这是细菌产生耐药性的主要机制细菌产生耐药性的主要机制。 - 内酰胺酶抑制剂是针对细菌产生耐药内酰胺酶抑制剂是针对细菌产生耐药机制而研究发现的一些化合物

35、，它们对机制而研究发现的一些化合物，它们对-内酰胺酶有很强的抑制作用，又有抗内酰胺酶有很强的抑制作用，又有抗菌活性。菌活性。第75页/共157页 -内酰胺酶抑制剂与内酰胺酶抑制剂与-内酰胺酶内酰胺酶上的活性中心的羟基、巯基或氨基上的活性中心的羟基、巯基或氨基发发生不可逆的酰化反应，生不可逆的酰化反应，使使-内酰胺类内酰胺类抗生素免受钝化，发挥应有的抗菌作抗生素免受钝化，发挥应有的抗菌作用。故其可用。故其可与与-内酰胺类抗生素联合内酰胺类抗生素联合应用，起协同作用应用，起协同作用。如棒酸使头孢菌。如棒酸使头孢菌素类增效素类增效28倍；使羟氨苄西林增效倍；使羟氨苄西林增效130倍。倍。第76页/共

36、157页为由棒状链霉菌所产生的非典型为由棒状链霉菌所产生的非典型-内酰胺抗生素，也是内酰胺抗生素，也是第一个第一个用于临床的用于临床的-内酰胺酶抑制剂。可与多数内酰胺酶抑制剂。可与多数-内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，是有效的内酰胺酶牢固结合，生成不可逆的结合物，是有效的-内酰胺酶抑制剂，内酰胺酶抑制剂，单独应用无效单独应用无效，常与青霉素类药物联合应用，以提高疗效。，常与青霉素类药物联合应用，以提高疗效。舒巴坦与棒酸相比，稳定性高，半衰期长，对舒巴坦与棒酸相比，稳定性高，半衰期长，对-内酰胺酶抑制活性稍差。可与青霉素类及头孢菌素类联合应用，均可明显增效内酰胺酶抑制活性稍差。可与青霉素类

37、及头孢菌素类联合应用，均可明显增效第77页/共157页常见复合制剂：常见复合制剂：克拉维酸克拉维酸+阿莫西林阿莫西林=奥格门汀奥格门汀（力百汀（力百汀）克拉维酸克拉维酸+替卡西林替卡西林=特美汀特美汀舒巴坦舒巴坦+氨苄西林氨苄西林=舒他西林舒他西林（优力新）（优力新）舒巴坦舒巴坦+头孢哌酮头孢哌酮=舒普深舒普深三唑巴坦三唑巴坦+哌拉西林哌拉西林=特治星特治星第78页/共157页第79页/共157页亚胺培南亚胺培南是硫霉素是硫霉素3位侧链氨基上的亚氨甲基取代的衍生物，对硫霉素位侧链氨基上的亚氨甲基取代的衍生物，对硫霉素3位进行结构修饰，不仅位进行结构修饰，不仅提高结构的稳定性提高结构的稳定性，同

38、时也提高对酶的稳定性，抗菌活性大大增强，尤其对铜绿假单胞菌有效。，同时也提高对酶的稳定性，抗菌活性大大增强，尤其对铜绿假单胞菌有效。 硫霉素硫霉素与青霉素类在结构上的差别为噻唑环中的硫原子被碳原子取代，并在与青霉素类在结构上的差别为噻唑环中的硫原子被碳原子取代，并在2位和位和3位间引入双键。是位间引入双键。是很强的很强的 -内酰胺酶抑制剂，内酰胺酶抑制剂，主要缺点是水溶液稳定性差，未能临床使用。主要缺点是水溶液稳定性差，未能临床使用。第80页/共157页氨曲南氨曲南是第一个全合成的单环是第一个全合成的单环-内酰胺类抗生素，主要用于革兰阴性菌所致的感染，尤其对铜绿假单胞菌有很强的抑制作用，耐酶性

39、好，与青霉素类或头孢菌素类不发生交叉过敏反应，被看着是抗生素发展一个新的里程碑。内酰胺类抗生素，主要用于革兰阴性菌所致的感染，尤其对铜绿假单胞菌有很强的抑制作用，耐酶性好，与青霉素类或头孢菌素类不发生交叉过敏反应，被看着是抗生素发展一个新的里程碑。第81页/共157页第82页/共157页基本结构基本结构氢化并四苯氢化并四苯第83页/共157页天然四环素：天然四环素：由放线菌产生的口服广谱抗由放线菌产生的口服广谱抗生素生素金霉素金霉素土霉素土霉素四环素四环素第84页/共157页 天然的四环素类抗生素中金霉素因天然的四环素类抗生素中金霉素因毒性大，只作外用。土霉素和四环素现毒性大，只作外用。土霉素

40、和四环素现在在临床上也已少用，主要用作兽药和在在临床上也已少用，主要用作兽药和饲料添加剂。饲料添加剂。 半合成四环素半合成四环素（C6-去羟基衍生物去羟基衍生物）：）：提高了脂溶性，改善了吸收，增加提高了脂溶性，改善了吸收，增加了稳定性（长效），抗菌活性强（高效了稳定性（长效），抗菌活性强（高效）。如多西环素、米诺环素。）。如多西环素、米诺环素。第85页/共157页半合成四环素半合成四环素（C6-去羟基衍生物）去羟基衍生物）：2 美他环素（甲烯土霉素美他环素（甲烯土霉素）多西环素多西环素(强力霉素强力霉素) 米诺环素米诺环素(二甲胺四环素二甲胺四环素)第86页/共157页共同性质1、均为、均为

41、黄色黄色结晶性粉末，味苦；结晶性粉末，味苦；2、在水中溶解度小；、在水中溶解度小；3、为酸碱两性化合物、为酸碱两性化合物含含Ar-OH，烯，烯 醇型醇型-OH；-N(CH3)2，能溶于酸和，能溶于酸和 碱溶液中；碱溶液中；第87页/共157页4、不稳定性：、不稳定性： 其盐在弱酸性溶液中比较稳定其盐在弱酸性溶液中比较稳定，在酸、碱、中性溶液中均不稳定；，在酸、碱、中性溶液中均不稳定； 干燥状态都较稳定，在日光下干燥状态都较稳定，在日光下变色，故应避光密闭保存。变色，故应避光密闭保存。第88页/共157页pH2pH26pH7.5H脱水脱水差向异构化差向异构化C环破裂成内酯环破裂成内酯第89页/共

42、157页为什么差向异构化的难易顺序是：为什么差向异构化的难易顺序是：土霉素土霉素 四环素四环素 金霉素金霉素 金霉素金霉素C7上的上的Cl空间排斥作用，使差向空间排斥作用，使差向异构化比四环素更易进行；而土霉素异构化比四环素更易进行；而土霉素C5上的上的羟基与羟基与C4上的二甲氨基形成氢键，使差向异上的二甲氨基形成氢键，使差向异构化比四环素难。构化比四环素难。 差向异构化产物在酸性条件下也会发生脱水，差向异构化产物在酸性条件下也会发生脱水，形成脱水差向异构化产物。形成脱水差向异构化产物。第90页/共157页为什么半合成四环素为什么半合成四环素稳定性要大于天然的稳定性要大于天然的四环素？四环素？

43、 它们没有它们没有C5位的位的-OH，不发生脱水和开环反应，不发生脱水和开环反应。第91页/共157页5、鉴别：、鉴别：都含都含Ar-OH+FeCl3显色显色+浓浓H2SO4 显色显色金霉素金霉素褐红色褐红色土霉素土霉素橙褐色橙褐色四环素四环素红棕色红棕色金霉素金霉素初蓝初蓝绿色绿色土霉素土霉素朱红色朱红色四环素四环素深紫色深紫色强力霉素强力霉素黄色黄色区别四环素与土霉区别四环素与土霉素用什么方法好？素用什么方法好？第92页/共157页6、本类药物的盐酸盐显较强酸性、本类药物的盐酸盐显较强酸性 盐酸金霉素盐酸金霉素pH2.33.3 盐酸土霉素盐酸土霉素pH2.32.9 盐酸四环素盐酸四环素pH

44、2 盐酸多西环素盐酸多西环素pH2.03.0 故与碱性药物如青霉素钠、巴比故与碱性药物如青霉素钠、巴比妥钠、水杨酸钠、磺胺嘧啶钠配伍时妥钠、水杨酸钠、磺胺嘧啶钠配伍时，可析出沉淀，使用时应注意。，可析出沉淀，使用时应注意。第93页/共157页用途及不良反应 天然四环素为广谱抗生素药天然四环素为广谱抗生素药。用于各种革兰阳性、阴性细菌。用于各种革兰阳性、阴性细菌引起的感染，对立克次体、病毒引起的感染，对立克次体、病毒和原虫感染也有效。可制成片剂和原虫感染也有效。可制成片剂口服。服用时常同时给以复方维口服。服用时常同时给以复方维生素生素B，以免其对肠道需要的正常，以免其对肠道需要的正常菌类活动产生

45、干扰。菌类活动产生干扰。 第94页/共157页 对对肝脏毒性肝脏毒性相对较大，儿童使相对较大，儿童使用产生用产生“四环素牙四环素牙”（骨、齿色素（骨、齿色素沉积），有效血药浓度维持时间短沉积），有效血药浓度维持时间短。 第95页/共157页第96页/共157页结构特点结构特点分子结构由两部分组成：分子结构由两部分组成： 碱性碱性环己环己多元醇多元醇（甙元）（甙元） 氨基氨基糖糖（13个）个）碱基：碱基：-NH2，-NH-C(=NH)-NH2碱性碱性苷苷第97页/共157页 碱性苷碱性苷可与无机酸或可与无机酸或有机酸形成可溶性盐，可配有机酸形成可溶性盐，可配制水针剂。制水针剂。 由于这类抗生由于

46、这类抗生素多为极性化合物，胃肠道素多为极性化合物，胃肠道很少吸收，很少吸收，须注射给药须注射给药。第98页/共157页凡能水解生成凡能水解生成糖糖和和非糖非糖化合物化合物的物质称为的物质称为苷苷 （甙）（甙）非糖部分称为非糖部分称为苷元苷元糖和非糖连接键称为糖和非糖连接键称为苷键苷键概概 念念第99页/共157页蛋白质是不是苷？蛋白质是不是苷？淀粉是不是苷？淀粉是不是苷？否否否否第100页/共157页苷元在哪里？苷元在哪里？几元醇？几元醇？碱基是什么？碱基是什么？氨基糖在哪里？氨基糖在哪里？链霉素结构：链霉素结构：第101页/共157页庆大霉素结构：庆大霉素结构：苷元在哪里？苷元在哪里？几元醇

47、？几元醇？碱基是什么？碱基是什么？氨基糖在哪里氨基糖在哪里？第102页/共157页又称：丁胺卡那霉素又称：丁胺卡那霉素第103页/共157页第104页/共157页一、结一、结 构构链霉胍链霉胍链霉糖链霉糖N-甲基葡萄糖胺甲基葡萄糖胺第105页/共157页二、来二、来 源源 链霉素是由放线菌属的链霉素是由放线菌属的灰色灰色链丝菌链丝菌所产生的抗生素。所产生的抗生素。第106页/共157页三、性三、性 质质1、分子中有三个碱性中心，故硫酸链霉、分子中有三个碱性中心，故硫酸链霉素分子式为（素分子式为（C21H39N7O12）23H2SO4 第107页/共157页2、分子中有一个醛基（链霉糖上）、分子

48、中有一个醛基（链霉糖上） -COOH 链霉素酸（无效）链霉素酸（无效） -CH2OH双氢链霉素双氢链霉素(用途同链霉用途同链霉 素，但毒性加强素，但毒性加强)3、稳定性：、稳定性： 干燥品稳定，在室温可保存较长时间干燥品稳定，在室温可保存较长时间不失效；潮解后易变质。水溶液亦较青霉不失效；潮解后易变质。水溶液亦较青霉素稳定，素稳定，最稳定最稳定pH为为5.07.5，过酸或过，过酸或过碱均能水解失效，加温可促进水解。碱均能水解失效，加温可促进水解。 （O）(H)-CHO第108页/共157页第109页/共157页 4、在、在碱性碱性条件下（加氢氧化钠水溶液置水浴条件下（加氢氧化钠水溶液置水浴加热

49、）加热）链霉糖链霉糖经脱水重排，产生经脱水重排，产生麦牙酚麦牙酚；在微；在微酸性溶液中与铁离子（硫酸铁铵）形成酸性溶液中与铁离子（硫酸铁铵）形成紫红色紫红色络合物，可供比色法测定含量和鉴别。络合物，可供比色法测定含量和鉴别。双氢链双氢链霉素？霉素？ 5、本品加氢氧化钠试液和、本品加氢氧化钠试液和8-羟基喹啉乙醇液羟基喹啉乙醇液，冷至，冷至15，再加次溴酸钠试液，溶液显，再加次溴酸钠试液，溶液显橙红橙红色色。（链霉胍的特征反应，也称坂口反应）。（链霉胍的特征反应，也称坂口反应） 双氢链霉素由于醛基已被还原为伯醇基，双氢链霉素由于醛基已被还原为伯醇基，故无此反应。故无此反应。双氢链霉素也显橙红色。

50、双氢链霉素也显橙红色。第110页/共157页第111页/共157页四、用途及不良反应四、用途及不良反应 临床上用于治疗各种结核病，临床上用于治疗各种结核病，特别是对结核性脑膜炎和急性浸润型特别是对结核性脑膜炎和急性浸润型肺结核有很好的效果。也用于肺结核有很好的效果。也用于G-杆杆菌的感染，对泌尿道感染、败血症有菌的感染，对泌尿道感染、败血症有效。缺点是效。缺点是容易产生耐药性。容易产生耐药性。第112页/共157页 主要副作用是对第八对脑神主要副作用是对第八对脑神经的损害，严重时可产生眩晕、经的损害，严重时可产生眩晕、耳聋耳聋（不可逆！不可逆！）等；对肾）等；对肾脏也有毒性。孕妇用引起胎儿先脏

51、也有毒性。孕妇用引起胎儿先天性耳聋。天性耳聋。 应用时应随时观察，稍有不应用时应随时观察，稍有不适立即停药！适立即停药！第113页/共157页硫酸庆大霉素硫酸庆大霉素1、结构：、结构：紫素胺紫素胺脱氧链霉素脱氧链霉素N-甲基甲基-3-去氧去氧-4-甲基戊糖胺甲基戊糖胺第114页/共157页2、来源：、来源： 庆大霉素是由庆大霉素是由小单孢菌小单孢菌所产生的抗所产生的抗生素，包括庆大霉素生素，包括庆大霉素C1、C1和和C2。三。三者都是由脱氧链霉素（者都是由脱氧链霉素（I），紫素胺（），紫素胺（）和）和N-甲基甲基-3-去氧去氧-4-甲基戊糖胺（甲基戊糖胺（）缩合而成的甙。临床上应用其）缩合而成

52、的甙。临床上应用其混合物混合物的硫酸盐。的硫酸盐。第115页/共157页3、性质：、性质：+茚三酮水饱和的正丁醇溶液茚三酮水饱和的正丁醇溶液+吡啶吡啶显蓝紫色（显蓝紫色（-氨基的性质氨基的性质）链霉素链霉素？水解水解 N-甲基戊糖胺甲基戊糖胺吡咯衍生吡咯衍生物物粉红色粉红色水溶液稳定，水溶液稳定，4%水溶液水溶液pH4.06.0 最稳定最稳定pH6.08.0（100，加热，加热0.5h活性不降）活性不降）水浴加热水浴加热乙酰丙酮乙酰丙酮OH-对二甲氨基苯甲醛对二甲氨基苯甲醛第116页/共157页4、用途及不良反应：、用途及不良反应： 本品主要用于葡萄球菌、绿脓杆菌本品主要用于葡萄球菌、绿脓杆菌

53、、大肠杆菌、痢疾杆菌、克霉白肺炎杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌、克霉白肺炎杆菌、变形杆菌等（、变形杆菌等（G-菌）感染。与抗菌增效菌）感染。与抗菌增效剂（剂（TMP）合用，能增强疗效。）合用，能增强疗效。不良反应？不良反应？ 同样有肾毒性、耳毒性同样有肾毒性、耳毒性。口服几无上述毒性，口服几无上述毒性，不吸收。不吸收。口服有无上述毒性？口服有无上述毒性？为什么？为什么？第117页/共157页第118页/共157页结构组成结构组成 由一个大环内酯结构（由一个大环内酯结构（1416 元环），通过元环），通过13个个氨基氨基糖糖（或去氧糖）以苷键连接，构（或去氧糖）以苷键连接，构成结构较大的成结构较大的碱

54、性苷碱性苷。第119页/共157页苷元几元环？苷元几元环？内酯在哪里？内酯在哪里？氨基糖是哪一个氨基糖是哪一个？14元元环环红霉素红霉素第120页/共157页苷元几元环？苷元几元环？内酯在哪里？内酯在哪里？氨基糖是哪一个？氨基糖是哪一个？16元环元环第121页/共157页共同性质共同性质 1、在酸中苷键水解；在酸中苷键水解； 2、在碱中内酯环破裂（不可逆）、在碱中内酯环破裂（不可逆）。 3、两者均使活性降低或丧失，只、两者均使活性降低或丧失，只有在中性溶液中稳定。故红霉素片要有在中性溶液中稳定。故红霉素片要包包肠溶衣肠溶衣，以免被胃酸破坏失效。，以免被胃酸破坏失效。第122页/共157页红霉素

55、红霉素第123页/共157页1、结构：、结构：红霉内酯红霉内酯红霉糖红霉糖脱氧氨基己糖脱氧氨基己糖第124页/共157页2、来源：、来源： 红霉素系从红霉素系从红色链丝菌红色链丝菌培养培养液中分离出来的抗生素。包括液中分离出来的抗生素。包括A、B、C三种，三种， A为抗菌主要成分为抗菌主要成分， C活性较弱，活性较弱， B不仅活性低且不仅活性低且毒性大。毒性大。第125页/共157页3、性质：、性质： 物理性质：物理性质： 白色或类白色的结晶或粉末白色或类白色的结晶或粉末；无臭，味苦；微有引湿性。在；无臭，味苦；微有引湿性。在甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在水甲醇、乙醇或丙酮中易溶，在水中极微溶解。

56、比旋度为中极微溶解。比旋度为-71-78（2无水乙醇溶液）无水乙醇溶液）。第126页/共157页碱性苷：碱性苷： 饱和水溶液对石蕊试纸显弱饱和水溶液对石蕊试纸显弱碱性反应。能与无机酸或有机酸碱性反应。能与无机酸或有机酸成盐，在水中的溶解度增大，如成盐，在水中的溶解度增大，如盐酸红霉素盐酸红霉素在在1ml水中可溶解水中可溶解40mg，乳糖酸红霉素乳糖酸红霉素在在1ml水中水中可溶解可溶解200mg（易溶，可供配制（易溶，可供配制注射液）注射液）。第127页/共157页红霉素为何选择与乳红霉素为何选择与乳糖酸成盐糖酸成盐？第128页/共157页 其它红霉素（如庚糖酸红霉素其它红霉素（如庚糖酸红霉素

57、、碳酸乙、碳酸乙酯酯红霉素、无味红霉素）红霉素、无味红霉素）在热水中溶解度反而减小，是因为在热水中溶解度反而减小，是因为内内酯环酯环上两个叔醇基（在上两个叔醇基（在C6和和C12上），和另一个酮基（上），和另一个酮基（C9）产生）产生变化引起的。温度升高叔醇基可脱变化引起的。温度升高叔醇基可脱水生成烯，酮基可生成缩酮，均可水生成烯，酮基可生成缩酮，均可使水溶性下降。使水溶性下降。第129页/共157页稳定性：稳定性： 本品在干燥状态时较稳定，水本品在干燥状态时较稳定，水溶液则在溶液则在中性（中性（pH7左右）时稳定左右）时稳定，过酸（过酸（pH4）、过）、过碱碱（pH8）或）或遇热，分子中除产

58、生上述脱水反应外遇热，分子中除产生上述脱水反应外，内，内酯酯环、苷键均可水解，这些反应环、苷键均可水解，这些反应均使红霉素失去抗菌活性。均使红霉素失去抗菌活性。本品本品5中中性水溶液低温冷藏可维持效价性水溶液低温冷藏可维持效价2周，若在室温周，若在室温则则1周后效价开始降低，周后效价开始降低，7周后几乎完全失效。周后几乎完全失效。第130页/共157页乳糖酸红霉素注射剂乳糖酸红霉素注射剂是做水针还是粉针？是做水针还是粉针？粉针粉针第131页/共157页鉴别：鉴别：a 、本品加硫酸缓缓摇匀，即显本品加硫酸缓缓摇匀，即显 红棕色红棕色。 b 、本品丙酮溶液加入盐酸，即本品丙酮溶液加入盐酸，即 显显

59、橙黄色橙黄色，渐变为，渐变为紫红色紫红色，再，再 加氯仿振摇，氯仿层显加氯仿振摇，氯仿层显蓝色蓝色。 第132页/共157页4、用途：、用途： 本品抗菌谱本品抗菌谱与青霉素相似与青霉素相似，主，主要用于要用于对青霉素耐药的对青霉素耐药的葡萄球菌感葡萄球菌感染，也可用于链球菌、肺炎球菌及染，也可用于链球菌、肺炎球菌及白喉带菌者等。可制成片剂、胶囊白喉带菌者等。可制成片剂、胶囊口服，片剂需包肠溶衣，以免被胃口服，片剂需包肠溶衣，以免被胃酸破坏失效；亦用于局部皮肤感染酸破坏失效；亦用于局部皮肤感染（红霉素软膏）。（红霉素软膏）。第133页/共157页5、半合成红霉素：、半合成红霉素： 天然红霉素天然

60、红霉素优点优点：毒性和副作用均较小，：毒性和副作用均较小，缺点缺点：水溶性小；水溶性小； 在酸中不稳定，易分解失效，片剂要包肠溶衣在酸中不稳定，易分解失效，片剂要包肠溶衣； 抗菌谱窄；抗菌谱窄； 口服吸收差，血药浓度低；口服吸收差，血药浓度低； 服用剂量大；服用剂量大； 胃肠道副作用大。胃肠道副作用大。第134页/共157页增加对酸稳定性：增加对酸稳定性：红霉素碳酸乙酯红霉素碳酸乙酯 ，红霉素硬红霉素硬脂酸酯脂酸酯 、无味红霉素无味红霉素 、琥乙红霉素等琥乙红霉素等增强抗菌活性和扩大抗菌谱增强抗菌活性和扩大抗菌谱：甲红霉素甲红霉素 （比红霉素强（比红霉素强24倍，对酸稳定，血倍，对酸稳定，血药

61、浓度高，半衰期长）；药浓度高，半衰期长）；罗红霉素罗红霉素（对酸稳定，口服吸收快，毒副作用小（对酸稳定，口服吸收快，毒副作用小） ； 氟红霉素氟红霉素（对酸稳定，无肝毒性，半衰期长）；（对酸稳定，无肝毒性，半衰期长）；克拉霉素克拉霉素（活性增强，耐酸，血药浓度高，抗菌（活性增强，耐酸，血药浓度高，抗菌谱增加）谱增加）第135页/共157页OOOH3COHHOCH3OHCH3H3CH3CCH3CH3OOOONCH3CH3CH3CH2CH2COOCH2CH3OOOCH3OHCH3CH3 琥乙红霉素琥乙红霉素*红霉素红霉素5位的氨基糖位的氨基糖2OH与琥珀酸与琥珀酸乙乙酯酯成酯，可口服成酯，可口服第

62、136页/共157页ONOH3CO HH OC H3O HC H3H3CH3CC H3C H3OOOOOC H3OH ONC H3C H3C H3OOC H3O HC H3C H3 罗红霉素罗红霉素*红霉素红霉素C9肟衍生物，对酸稳定，口服吸收快，肟衍生物，对酸稳定，口服吸收快，毒副作用小毒副作用小 第137页/共157页OH ONC H3C H3C H3OOC H3O HC H3C H3OOO HH OC H3O C H3H3CH3CC H3C H3OONC H3H3CC H3 阿齐霉素阿齐霉素红霉素肟经贝克曼重排得到的扩环产物，环内红霉素肟经贝克曼重排得到的扩环产物，环内含氮原子的含氮原子

63、的15元大环内酯，由于碱性增大，对元大环内酯，由于碱性增大，对G-菌有较大活性，组织浓度高，半衰期长，对菌有较大活性，组织浓度高，半衰期长，对-内酰胺酶有很强抑制作用。内酰胺酶有很强抑制作用。第138页/共157页阿奇霉素注射剂为阿奇霉素注射剂为何制成冻干制品？何制成冻干制品？P235第139页/共157页OOOH3CO HH OC H3O C H3C H3H3CH3CC H3C H3OOOH ONC H3C H3C H3OOC H3O HC H3C H3 克拉霉素克拉霉素红霉素红霉素C6羟基甲基化产物，抗菌活性比红霉羟基甲基化产物，抗菌活性比红霉素强，耐酸，血药浓度高，对需氧菌、厌氧菌素强，

64、耐酸，血药浓度高，对需氧菌、厌氧菌、支原体、衣原体均有效、支原体、衣原体均有效第140页/共157页第141页/共157页一、来一、来 源源 原由原由委内瑞拉链霉菌委内瑞拉链霉菌所所产生的一种广谱抗生素。现已产生的一种广谱抗生素。现已用用化学合成化学合成法生产。法生产。第142页/共157页二、结二、结 构构化学名：化学名：D-（苏阿糖型）（苏阿糖型）-（-）-N-（羟基（羟基甲基）甲基）-羟基羟基-对硝基苯乙基对硝基苯乙基-2，2-二氯乙酰二氯乙酰胺。胺。又称左旋霉素，又称左旋霉素，合霉素为其外消旋体。合霉素为其外消旋体。第143页/共157页NO2CH2OHOHHHCl2CHCOHNNO2

65、CH2OHOHNHCOCHCl2HHNO2CH2OHHHHOCl2CHCOHNNO2CH2OHHNHCOCHCl2HOH 1R,2R(-)D-(-)-苏阿糖型 1S,2S(+)L-(+)-苏阿糖型 1S,2R(+)D-(+)-赤藓糖型 1R,2S(-)L-(-)-赤藓糖型分子结构中含有两个手性碳原子，有分子结构中含有两个手性碳原子，有四个旋光异构体，其中仅四个旋光异构体，其中仅D-(-)-苏阿糖苏阿糖型具有抗菌活性，用于临床。型具有抗菌活性，用于临床。 第144页/共157页三、合成路线三、合成路线O2NCOCH3Br2 , C6H5ClO2NCOCH2Br(CH2)6N4 , C6H5ClO

66、2NCOCH2Br(CH2)6N4C2H5OH , HCl , H2OO2NCOCH2NH2 .HClO2NCOCH2NHCOCH3(Ac)2O , NaOAcHCHO , C2H5OHpH7-7.5O2NCOCHNHCOCH3CH2OHAlOCH(CH3)23 , CH3CH(OH)CH3O2NCOHHCCH2OHNHCOCH3HHCl , H2ONaOHO2NCOHHCCH2OHNH2H(+ )-拆分D（-）-O2NCOHHCCH2OHNH2HCHCl2COOCH3CH3OH ,O2NCOHHCCH2OHNHCOCHCl2H第145页/共157页以对硝基苯乙酮为原料，经溴代，再与环六次甲基四胺成盐，盐酸水解，醋酐乙酰化，甲醛的羟甲基化，异丙醇铝还原得消旋体（苏阿糖型）-1-对硝基苯基-2-乙酰胺基-1，3丙二醇；盐酸水解脱去乙酰基，碱中和后，用诱导结晶法进行拆分，得D（-）- （苏阿糖型）-1-对硝基苯基-2-氨基-1，3丙二醇；最后与二氯乙酸甲酯作用的本品。第146页/共157页四、性四、性 质质1、物理性质：、物理性质： 本品为白色或微带黄绿色的针状、长本品为白色或微带黄绿色的