Th17细胞、IL17与自身免疫性疾病

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1、如文档对您有帮助，欢迎下载支持，谢谢！Th17细胞、IL-17与自身免疫性疾病作者：杨洁 高继东 张惠莉 赵成玉【摘要】白介素17(IL-17)是新发现的炎症细胞因子.它是由一 种新的CD4+T细胞亚群Thl7细胞高水平分泌，IL-17与其受体结合后 通过信号转导介导炎症性反应，在多种自身免疫疾病和炎性疾病中发 挥关键作用。【关键词】 Th17 细胞 白介素 17 自身免疫性疾病近年来，发现一类可以特异性产生 IL-17 的细胞，主要分泌 IL-17(以下也称IL-17A)、IL-17F及少量IL-6和TNF-a等细胞因子， 与传统 Th1 和 Th2 细胞分泌的细胞因子谱明显不同，被称为 T

2、h17 细 胞亚群1-2。其中分泌的 IL-17 具有调节前炎性因子、趋化因子等的 产生及分泌，介导防御胞外病原微生物的感染，在类风湿性关节炎、 自身免疫性甲状腺疾病等自身免疫性疾病的发生、发展中发挥重要作 用3。1 Th17 细胞的发现实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)是小鼠自身免疫病模型，Park 等4对动物模型的研究发现：清除或中和Thl型细胞因子丫干扰素 或 IL-12 的功能，并不能预防或减轻疾病的进展。而 IL-23 的缺失延 缓 EAE 疾病的进展，还可降低体内 IL-17 细胞的比例。随后的研究中， 给予 EAE 小鼠抗 IL-17 抗体处理，可以延缓 EAE 所致麻痹的发生，

3、并 且使已经发生的麻痹明显减轻。以上研究说明缺失IL-17T+细胞可以 使EAE的发病受抑制，从而认识到IL-17T+细胞而不是经典的Thl细胞在此环境中诱导自身免疫病的发生。因此，将这种能分泌IL-17的 CD4+T细胞命名为一群新的T细胞亚群-Thl7细胞。Thl7的重大发现 及其作用的深入研究有助于指导我们对自身免疫性疾病发病机制的认 识及开展新的治疗方法。2 IL-17 家族Th17主要效应因子是IL-17IL-17是含有一个N-末端信号肽的 155个氨基酸的糖蛋白，分子质量为35ku,是一个由二硫键连接的同源 二聚体组成的糖蛋白，在蛋白的C末端区域有5个空间上保守的半胱 氨酸残基，形

4、成IL-17家族典型的半胱氨酸结节。在人类和小鼠中至 少存在6个IL-17家族成员的配体(IL-17AF)和5个受体(ILT7RA IL-17RD和SEF) 5。相应的IL-17受体属于I型跨膜蛋白，几乎所 有类型的细胞均有所表达。IL-17与受体结合后活化接头分子TRAF6, 引发信号传导。IL-17的信号传导途径与IL-1及TNF-a有相似之处, 都能通过激活NF-k B和MAP激酶等信号分子，进而发挥着促进炎症发 展、免疫应答等多种功能6 。3 IL-17家族的生物学效应大量的实验证据表明， IL-17A 在局部组织炎症中主要是通过诱 导细胞释放前炎症因子及动员中性粒细胞的细胞因子而发挥

5、作用。 IL-17A能使支气管上皮细胞及类风湿滑膜的滑膜细胞释放CXCL8以诱 导趋化反应。用抗CXCL-8的中和抗体可以显著减少IL-17引起的人中 性粒细胞的趋化活性 7。在某些外周组织和免疫组织，如胰腺、小 肠中，IL-17B可适量表达。IL-17C的表达极为罕见，IL-17D在肌肉 组织和神经系统中高度表达。IL-17E主要由Th2细胞分泌8,在体 内外均具有强大的促炎性效应；此外，IL-17E可诱导多种组织，尤其 是肝脏、心脏、肺的病理改变,其特征是混合性的炎性细胞浸润、上 皮的增生和肥大。因此，IL-17E作为一种独特的多效性细胞因子，参 与伴有组织特异性免疫学和病理学改变的 Th

6、2 样系统性应答。 IL-17F 具有与IL-17A相似的生物学活性,可诱导软骨基质分解并抑制新的软 骨基质合成；可诱导转化生长因子-0在人脐静脉内皮细胞中表达，并 降低该内皮细胞参与血管形成的能力，提示IL-17F具有潜在地抑制血 管生成的作用。4 Thl7、IL-17与自身免疫性疾病4.1 类风湿性关节炎 类风湿性关节炎是以对称性多关节病变为主要表现的慢性自身免疫性疾病。在类风湿性关节炎小鼠模型中已证实Th17细胞高水平分 泌ILT7,与严重的关节破坏相关9。在相关研究中，Kim等10发 现患者血浆和关节腔滑膜液IL-17、IL-23p19含量增加。Th17细胞在 关节腔内数量较外周血液中

7、高。Evans等11发现类风湿性关节炎活 动期患者关节腔内的CD14+单核细胞可以特异性的激活Thl7细胞，且 不需要 TGF-0 参与，提示在类风湿关节炎关节腔内可能存在特殊的 Thl7细胞活化方式。因此以分泌IL-17为主要特征的Th17细胞可能 在人类风湿关节炎疾病中发挥很重要的作用12 。4.2 自身免疫性甲状腺疾病自身免疫性甲状腺疾病（AITD）包括:Graves病、Graves眼病和 自身免疫性甲状腺炎（HT），是常见的器官特异性自身免疫病13。 Figneroa-Vega 等14研究发现 AITD 患者，尤其是 HT 患者与 Graves 病和对照组相比较，外周血、甲状腺组织中

8、IL-22、IL-l7 的表达水平 均明显升高；自身免疫性甲状腺疾病患者外周血中 IL-6/IL-23 诱导的 T 淋巴细胞向 Th-17 分化增加，同时 IL-23 刺激 HT 患者外周血中转录 因子受体 RORC2 基因，从而促进大量 Th17 细胞分化发育。相关数据表 明桥本氏甲状腺炎患者体内测到的 Th17 细胞数量及 IL-6、IL-15 水平 明显高于 Graves 病患者。因此推测 Th17 细胞及相关因子在自身免疫 性甲状腺疾病的免疫反应和组织破坏中发挥了重要作用。4.3 1型糖尿病1型糖尿病是一种T淋巴细胞介导的胰岛0细 胞进行性破坏所致的自身免疫性疾病。近年来，自身免疫性糖

9、尿病的 动物模型NOD鼠中已被证实Th17细胞与自身免疫性糖尿病的发生有关 联15-16。在10周的NOD鼠中发现注射抗IL-17中和性抗体或rIL-25 中和后，能够阻断自身免疫性糖尿病的进展 16 。 Jarno Honkanen 等17 研究显示与对照组相比较，1 型糖尿病患儿体内 IL-17 及促进 IL-17 分泌的转录因子受体 RORC2 和 IL-22 的水平同时增加。在人胰 岛中检测到 IL-17RA 和 IL-17RCmRNA，IL-17 与 IL-17RA 和 IL-17RC 结合，联合IL-10、Y干扰素等炎性因子，导致胰岛0细胞破坏死亡。 同时，IL-17可增加SOD2

10、的转录，在IL-10、Y干扰素协同下诱导 NOS2A、 COX-2 表达，它们均在胰岛细胞的炎症反应中发挥作用，最终 打破慢性胰岛炎平衡状态，促发糖尿病的发生。IL-17 及其受体是新近发现来源于 Th17 细胞的一个独特的家族 系统，其家族成员结构的多样性造成其功能的多样性，在不同的疾病 中发挥着不同的作用。目前认为IL-17家族成员在炎症疾病、自身免 疫性反应和肿瘤中起积极作用。进一步研究其功能、信号转导途径和 调节机制，将有助于深入了解IL-17及其受体的作用和地位。目前， 生物制剂的研发还处在起步阶段，药物对IL-17及其受体的作用有待 更广泛的研究。开发新的作用于IL-17及其受体的

11、靶向药物，有望成 为治疗领域的一个新方向。参考文献1 Steinman LAbrief history of Th17， the first major revision in the T(H)1 T(H)2 hypothesis of T cell-mediated tissue damageNat Med， 2007， 13：139-1452 Zhou L ， Chong MM ， Littm an DRPlasticity of CD4+T cel1 lineage differentiationImmunity 2009， 30：646-655.3 Pernis ABTh17 cell

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