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1、2021年小细胞肺癌治疗进展、挑战与展望（全文）小细胞肺癌（SCLC ）约占所有肺癌的15%，吸烟与其密切相关。男性的 发病率较高，而在过去三十年里，男女性发病率差距正在缩小。含铂化疗是局限期小细胞肺癌（LD-SCLC）和广泛期小细胞肺癌 （ ED-SCLC ）的标准治疗方案，铂+依托泊苷是首选化疗方案。 LD-SCLC的1年和2年生存率分别为58%和21% ,ED-SCLC的1年和2年生存率 分别为 29.4%和 7%。本文总结了目前 ED-SCLC 免疫治疗的相关研究进 展及存在的挑战。SCLC的免疫治疗经治 ED-SCLC者的治疗及维持治疗策略基于 CheckMate 032 研究以及
2、KEYNOTE-028 和 KEYNOTE-158 研究的汇总分析，美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年和2019年分 别批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于ED-SCLC患者的三线治疗。在CheckMate 032硏究中，与纳武利尤单抗（12% ）相比，纳武利尤单 抗+伊匹木单抗（22%）虽然产生了较高的缓解率，但联合治疗并没有带 来OS获益。探索性分析中，与纳武利尤单抗相比，联合治疗在组织样本 肿瘤突变负荷（tTMB ）较高患者中的缓解率更高。任意治疗组中，肿瘤 细胞PD-L1表达与疗效无关。相比之下，在KEYNOTE-158研究中，与PD-L1 1%患者时的缓解率更高（33% vs
3、 6%）,总生存期（OS） （14.9个月vs 5.9个月）更优。但是，PD-L1表达并不是三线接 受 PD-1 抑制剂的选择标准。在KEYNOTE-158篮子硏究中，帕博利珠单抗在所有高tTMB表达（ 10mut/Mb，包括34例SCLC ）患者中的疗效较好。基于此，FDA已批 准帕博利珠单抗用于高tTMB患者。经治SCLC患者中，关于阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、度伐利尤单抗 +tremelimumab的I/II期硏究并未显示出有临床意义的结果。同样，III 期CheckMate331 （纳武利尤单抗对比拓扑替康或amrubicin用于复发 SCLC患者）并未达到OS、无进展生存期（PFS
4、）和缓解率终点。目前，硏究者正在探索诱导化疗后免疫维持治疗用于ED-SCLC患者的疗 效。在一项II期硏究中，帕博利珠单抗在45例ED-SCLC患者中的疗效有 限，而在探索性分析中，PD-L11%的患者疗效更好。此外，3臂III期CheckMate 451硏究并未达到主要终点，也不支持免疫治疗用于SCLC的维持治疗。总之，虽然有强有力的理论支持免疫治疗用于SCLC,并目 前研究并不支持无化疗方案用于SCLC。ED-SCLC 一线治疗免疫治疗（PD-L1/PD-1 ） +化疗在3项III期临床硏究（IMpower 133、CASPIAN 和 KEYNOTE-604 ）和两项 II 期临床硏究（R
5、EACTION、ECOGACRIN5161 ）中得到验证。大多数硏究提示，与化疗相比，PD-L1/PD-1+标准化疗可改善患者OS。免疫治疗的加入可使患者OS延长约2个月，可使死亡风险降低约25%。接受免疫联合治疗的SCLC 者1年和2年OS率分别为50%和20%。3项III期研究均不允许交叉治疗，化疗组仅5%10%患者接受后续免疫示，免疫治疗+化疗可改治疗。其中 z IMpower 133、CASPIAN 研究;善SCLC 患者 OS。而KEYNOTE-604硏究并未达到主要OS终点预设的疗效边界值。基于此，FDA和欧洲药品管理局（EMA ）批准阿替利珠单抗+化疗、度伐 利尤单抗+化疗用于S
6、CLC患者的一线治疗。IMpowe门33硏究和CASPIAN硏究类似但也所差异，前者只允许使用卡铂，最多使用4周期，两组均可接受预防性脑照射（PCI）；而CASPIAN 硏究中，患者可使用顺铂，两治疗组约25%患者接受了顺铂，度伐利尤单抗组患者接受4周期化疗，而对照组可接受6周期化疗（57%患者完成了6周期化疗），仅对照组可接受PCI。两硏究均采用了免疫维持治疗。同 样，值得注意的是，CASPIAN硏究中，与单独化疗相比，度伐利尤单抗 可显著改善患者OS （ 12.9个月vs 10.5个月，HR=0.75 , P=0.003 ）,而度伐利尤单抗+ tremelimumab+化疗并未改善O（ 1
7、0.4个月vs 10.5个月，HR=0.82 ）。REACTIO N硏究将化疗后达到缓解的患者随机分配至帕博利珠单抗+化疗 组或化疗组结果显示出联合组OS的明显改善（虽然交叉率为30%）12.3 个月vs 10.4个月,HR=0.73 ），旦未达到PFS主要终点（4.7个月vs 5.4 个月，HR=0.84 ）。同样，ECOG-ACRIN 5161硏究也未达到免疫+化疗 方案改善60% PFS的预设目标。其他免疫治疗相关研究目前，在ED-SCLC患者中开展的其他II/III期硏究包括：PAVE研究（avelumab+化疗）.NCT04005716（替雷利珠单抗）.NCT04012606 （to
8、ripalimab）、NCT04063163（ HLX-10）、NCT03041311 （阿 替利珠单抗+ trilaciclib）。TIGIT表达于74%的ED-SCLC患者中III期SKYSCRAPER-02研究正 在评估tiragolumab （种TIGIT抑制剂）+化疗用于ED-SCLC患者的 疗效。岩藻糖GM1神经节苷脂（fucosyl-GM1）在75%90%的SCLC中表达， 而在正常组织中很少表达。BMS-986012首个人源化IgG1抗体，对岩藻 糖GM1神经节苷脂具有高度亲和力和特异性。有初步硏究发现，BMS-986012+化疗用于SCLC 一线治疗显示出良好的 耐受性，目前
9、正在开展探索BMS-986012+化疗+纳武利尤单抗疗效的II 期硏究。此外，新型免疫疗法也正在探索中，包括靶向DLL3的CAR-T细胞疗法（AMG119 ）、双特异性T细胞抗体（例如，靶向CD30和DLL3的AMG757）。SCLC免疫治疗的挑战与展望毫无疑问，免疫治疗策略为ED-SCLC建立了新标准。但目前，免疫治疗在SCLC中的应用仍存诸多挑战。免疫微环境与亚型虽然TMB在SCLC中高表达，但其获益程度与非小细胞肺癌（NSCLC）相比有一定差距，可能原因是二者间各组织学类型的差异。NSCLC中PD-L121%患者约占60% ;而SCLC中PD-L121%约占15%，而且PD-L1 主要表
10、达于免疫细胞（50%）而非肿瘤细胞（6%）。除 TMB 和 PD-L1 表达与肿瘤免疫原性相关外，肿瘤微环境也影响免疫原 性。SCLC的免疫亚型数据有限，与NSCLC相比，不同免疫类型也可能解 释了不同免疫治疗的疗效差异（下图）。SCLCNSCLCMDSC/巨噬 细胞necrosisT regsciPD-L1 60%CDS + T cells : 1040,8-1565.6PD-L1 15%CDS + T cells : 264.6 cell&/mm3 SCLC 细胞 NSCLC 细胞 | PD-L1藁MDSC/巨噬细胞| | MHC-II CD8 regulatory T 细胞图SCLC和N
11、SCLC的免疫微环境 更好地了解免疫微环境对于阐明新型免疫治疗策略是必要的。近期，有学者提出了种主要SCLC亚型，这四种亚型由四种关键转录调控因子(ASCL1A、NEUROD1N、POU2F3P和 YAP1I)表达差异而被区分开 来。这种新分型可能对治疗有一定指导意义。生物标志物既往研究提示，PD-L1和TMB均不是预测免疫治疗用于SCLC患者疗效 的强有力预测因子。对于免疫治疗耐药性的探索也是研究者面临的一大挑 战。液体活检可以评估循环肿瘤DNA，可能是疗效预测的替代标记物， 其是否可作为探索SCLC耐药机制的有效工具，值得进一步评估。老年患者、PS评分较差的患者随机II/III期硏究一般纳入中位年龄S65岁，且状态良好（PS评分为0或 1 ）患者。而在真实世界中，SCLC患者诊断时的中位年龄为71岁，并且 老年SCLC患者（A70岁）占比正逐渐增加；多达三分之一 SCLC患者的 PS评分为2,15%患者PS评分为34 ;高达60%老年患者的PS评分为 2，预后较差。目前正在开展的II期SPACE研究和III期MAURIS研究 均纳入了 PS评分2分的患者。
2021年小细胞肺癌治疗进展、挑战与展望
