微波催化药物合成研究进展

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1、微波催化药物合成研究进展huazi 发表于 2007-5-31 19:46:00 关键词：微波药物合成化学；微波催化；微波氚标记法；微波组合化学；催化方法组合学摘要综述了微波辐照技术在药物合成方面的应用和研究进展，以及微波在药物氚标记、组合化学上的应用，并初步展示了微波化学的发展前景.微波化学作为化学领域中一门新兴的边缘学科，在即将来临的21世纪中将方兴未艾、蓬勃发展.从1986年Gedye RN及其合作者发现微波照射可以促进有机反应以来，化学家们对微波的催化机制及其应用研究正趋于成熟与完善。其催化机制在于微波的能级恰好与极性分子的转动能级相匹配，这就使得微波能可以被极性分子迅速吸收，从而与平

2、动能发生自由交换，使反应活化能降低，进而使反应活性大为提高.现已有敞开式、密闭式、回流式、管道流动式四种不同类型的微波催化反应装置已进入实验室，并逐步进入药厂、化工厂和其他有关企业.微波药物合成化学是一门颇具特色的药物化学分支.微波有机合成化学与微波药物合成化学没有本质的区别，只是后者对象限制在药物和生物活性分子及其中间体等范围内，当然会有些特殊的研究方法，如微波组合化学及微波氚标记方法等.本文对此领域近几年的研究进展作一综述.1微波催化在药物合成中的应用众所周知，一些传统的药物合成方法有的反应复杂、难度大、费时费力，还有的反应进行得很慢甚至难以发生，选用微波催化方法则可大大优化反应条件，加快

3、反应速度，提高反应选择性和反应收率，使过去难以发生或速度很慢的反应得以高速完成，同时还能大大简化后处理过程.这方面研究越来越多，下面按有机药物化学反应主要类型分类叙述.1.1酰化反应Dayal B1等利用微波炉由胆汁酸与牛黄酸合成胆汁酸共轭物，整个过程只用了10 min，而传统的方法则需3040 h，且产率低.在庚醛与苯甲醛的缩合反应中，Ayoubi SA等2发现，用微波技术仅用1 min就可得到82%的主产物和18%的自缩合副产物，且反应装置简单，后处理过程容易操作. 醇的酰化反应是药物合成的重要反应，也是微波催化研究得最多、最成熟的反应类型之一3，这方面的例子很多.例如：6，11-二氢-1

4、1-氰基二苯并b,e氧杂(艹)/(卓)，经多聚磷酸甲酯(PPECH3)水解后，可以得到三环类高效抗胆碱能药物的重要中间体.传统的加热需较长时间，而在微波照射下，几分钟内就可顺利完成反应，不但缩短了反应时间，而且优化了反应条件4.二苯羟乙酸酯也是合成药物的重要中间体.传统方法需要对二苯羟乙酸与低碳脂肪醇回流4 h，方可得到一定产率的酯.胡文祥5等用微波照射技术，仅用了10 min就完成了反应. 尼泊金酯类防腐剂由于毒性低、无刺激性及适用于较宽pH范围等特点，广泛应用于食品、化妆品、医药工业.但其传统生产工艺需反应3 h，且后处理过程较麻烦，而微波照射则可避免这些问题6.此外，氰乙酸酯类化合物的合

5、成，通常的加热酯化法需810 h，改用微波照射后，可缩短到2030 min7.被保护的果糖和取代羟乙酸活化酯在正庚 烷中进行酯交换反应，采用微波催化改进后8，10 min即得到了50%90%的新型抗胆碱能化合物，而传统方法则需要6 h也难以完成. 邻苯二甲酰亚胺己过氧酸是一种优良的漂白剂，它在消毒及卫生保健方面有许多独特的优点，但其合成(N-酰化反应)需在160下，加压160 kPa，反应5 h.胡文祥等9用微波催化，伴以少量水引发，仅用了5 min就得到了60%的产率. 1.2消除反应Bose AK2研究发现利用微波技术，可以很容易地将6，6-二溴青霉烷酸转化为主产物cis-6-溴青霉烷酸.

6、不饱和吡喃糖苷的合成为大量天然产物的合成及Diels-Alder反应提供了重要中间体.传统方法需加热4 h，产率为44%，而用微波改进后反应仅需14 min，产率为88%. Jones和Chapman2将微波技术应用于含羧基的吲哚进行脱羧反应中，反应几乎定量完成.该法很容易得到2-取代的吲哚，它是一种极有用的药物中间体. 在药物的合成中常常会遇到官能团的保护与脱保护问题，微波可用于加速这类反应.Abenhaim D等2将该技术应用于三甲基乙酰的脱保护反应中. 1.3重排反应Abramovitch研究小组对Fischer成环过程中发生的3.3-重排反应使用了微波技术，结果得到了非常高的产率，反应

7、几乎定量完成.Ipaktschi2等对-重排反应进行了微波催化，发现仅用5 min就得到了95%的高产率. 粘土用来催化有机反应，已有不少报道.Villemin等2采用这种方法并以微波辅助进行了Fischer吲哚的合成，用5 min得到了85%的产率. 1.4立体选择性反应Banik2研究小组利用微波技术，以甘露糖醇二丙酮化合物为原料，仅用数分钟即得到了具有光学活性的抗菌素类的重要中间体-内酰胺，而且两步产率都很高，分别为75%和90%. Villemin D10利用三氧化二铝-氟化钾载体催化与微波照射结合使用，在苯基异口恶唑啉-5-酮与噻吩甲醛反应中，仅用15 min便得到了92%的E式构型

8、产物.硫脲衍生物是一类具有多种生物活性的化合物，刘福安等11采用微波常压反应装置较好地完成了L-焦谷氨酰-4-苯甲酰基硫脲的全合成. 1.5成环反应Petit A2等在由吡咯与苯甲醛反应合成具有人体生化意义的四苯基卟啉的实验中，采用微波干反应技术，在10 min内完成，产率为9.5%.虽产率没有明显提高，但简化了产物的分离与提纯过程.胡文祥等12采用微波湿反应技术也同样取得了成功，且速度和产率均有所提高，加热5 min就得到了40%的产率.而传统的加热回流需4 h，且产率低于10%.由于这一反应由8个分子碰撞在一起形成目标产物，负熵效应大，超声催化反应效果并不理想. 三氮唑化合物与4-二甲氨基

9、苯甲醛在微波照射下3 min，即可制得产率为90%的取代噻二唑化合物.而传统方法则需9 h，收率为77%13. Fallis等2在长叶烯的关键合成步骤中，采用微波辅助进行了分子内Diels-Alder反应，反应2 h得到了92%的产率. Linders和Kokje及其合作者在蒂巴因衍生物与甲乙烯基酮的环加成过程中应用了微波技术，在24 h内得到了24%的产率，还简化了后处理过程2，这是合成某些高效镇痛药的途径之一. 含二茂铁取代基的丙烯醛与酯生成杂环的反应中，Puciovia2等使用了微波技术，结果产率分别达到85%和35%. Bram G2应用微波技术合成重要的工业原料蒽醌，使其产率较传统方

10、法(50%)大为提高.取代吡啶并色满酮是药物合成的重要中间体，它一般由取代苯氧烟酸分子内缩合生成，但传统的方法反应时间长，且后处理麻烦.经改进后，仅用微波催化5 min就完成了反应，产率可达94%14. 1.6差向异构化反应Takano2等在一个因环反转而引发的外消旋反应中发现，使用微波照射仅需20 min就可完成这个反应，而在传统的加热条件下则很难进行. 1.7烃化反应在三氯化铝催化下的苯和甲苯的Friedel-Crafts甲锗烷基化反应中，使用微波技术可使反应时间由传统方法的24 h缩短为2 h，产率由20%提高到了25%2.Herradon等在一缩醛的苯甲酰化反应中采用微波技术，经30

11、min产率可达70%，而传统加热则需数小时2. 芳香亚甲基丙二酸二乙酯是一类重要的合成中间体，它通过关环反应可以制备具有抗菌生理活性的喹啉衍生物.通常它的制备需长时间的加热回流，由黄宪等13采用微波技术仅用9 min就高产率地完成了反应，产物的收率在81%90%之间. 将微波技术与相转移催化技术结合运用，可以成功地合成-氨基酸，反应只需12 min，且不需溶剂，产率高14. 磺酰基乙酸酯的二烷基化反应可用于前列腺素类活性化合物和萜类化合物的合成，普通加热条件需16 h，经微波改进后只需2 min15.1.8金属有机反应在二茂铁肟的制备中，Puciova与Toma2发现使用微波催化可以得到热力学

12、稳定的产物，他们在20 s的时间内就得到了97%的产率.此外，采用微波反应装置，可以在不到1 min的时间内合成出高产率的铑、铱的二烯类络合物，而传统加热则需几个小时16.而且采用这种新技术可以直接由RhCl3*XH2O与C6H5合成阳离子Rh(-CH5)2+. 1.9还原反应Gordon EM2等在苯甲醛的催化氢化生成苯甲醇的过程中，应用了微波技术，结果发现仅用7 min就完成了反应，而传统回流方法则需3 h.Bose2及其合作者对钯-炭或Raney镍催化下的-内酰胺的氧化，使用了微波技术，使反应得以高速完成，产率在80%90%之间. 1.10糖类化合物的某些反应在半乳糖1，4-内酯的合成过

13、程中，一般的方法只能得到22%38%的产率，而选用微波催化来进行反应，则可得到60%66%的产率，反应时间仅需10 min2.Straathof等人2将微波技术运用到淀粉制备1，6-脱水葡萄糖的反应中，很有推广应用价值. Nakanishi等2用微波催化对低聚糖进行了甲醇解，发现适当的保护可以导致产物的异构变换.三乙酰基-D-葡萄糖同硝基苯酚在微波照射下，仅需1 min即可得到2，3-位不饱和糖苷的产物，产率为72%，而传统的方法需7 h，产率为75%.微波催化使其速度提高了180倍2. 长期以来，由于人们只发现微波对需要加热的反应十分有效，使得更多的人相信微波的热机制，然而Pagnotta2

14、等却发现一个例外，-D-葡萄糖苷的变旋光反应在微波的照射下同样能有很快的速率，而且溶剂的不同还会导致两者的比例发生变化，使旋光度发生改变.同时，作者成功地用焓效应阐明了电磁波和机械波的热效应，为熵效应阐明了它们的非热效应.1.11其它反应由于微波催化的快速性，美国华盛顿大学Welch M等利用微波炉生产了半衰期短的放射性标记药物，取得了反应时间短、产率高、杂质少的良好效果.此外微波还在药物的结晶、提取、制剂和中、西药的干燥及药物样品的溶解、制备等过程中有许多重要应用.它还可以促进蛋白质的水解及污水中汞的萃取等. 2微波组合化学组合化学是近年来发展起来的一种有机合成与生物评价技术，在新药研究中占

15、有重要地位，其基本方法是在高聚物支撑材料上进行大规模多种化合物的合成，以产生大型化合物库，并实施高通量的快速筛选.组合化学技术可大大简化新药筛选的过程.但是由于组合化学要求不同组分的反应能力要尽量相同，而非肽类化合物的合成往往是不能满足这一条件的，这又限制了它的推广应用.胡文祥和恽榴红教授曾提出微波组合化学概念，合理地运用微波化学与组合化学的优点，可望弥补上述缺陷，合成了一系列重要药物中间体17，18.这种新颖而又富有创造性的药物合成技术，可以实现小分子药物的组合合成，在组合盘内一次即可完成多种实验条件或正交设计和均匀设计的试验，具有简便、快速、高效、易于实现自动化等特点.将两反应物用量(摩尔

16、数)及催化剂种类等三种因素按5个水平设置(3因素5水平)，全面试验需125(53)次，正交设计需作试验25(52)次，而均匀设计需5次.若运用微波组合化学方法，一次完成正交设计25次和均匀设计5次试验，两者所得结果经统计分析处理基本相同.对于多因素、多水平的试验，合理组合采用均匀设计和微波(或超声波)组合化学方法，往往一次就能得到较好的结果，这是令人欢欣鼓舞的，必将大大提高工作效率、节省经费、产生巨大的经济和社会效益.除了微波技术、红外技术和超声波技术可用于组合化学外，其它物理和化学及生物催化方法也可用于组合化学，这必将对新药研究过程中先导化合物的发现和优化两个环节产生重大的影响；同时对于开发

17、超导体和其它新材料、发展有机合成和药物合成化学及分子生物学反应等方面还将产生深远的影响.3微波氚标记微波氚标记方法在药物分子与受体结合机理研究中有着重要的作用.微波氚标记方法是应用微波能在低氚气压力条件下，使氚活化产生自由原子(基)或等离子体，从而发生H-T交换反应，最终获得氚标记化合物的方法.往往标记分子中所有的氢原子都可以被取代，但机率各不相同，被称为全标记(非均匀全标记).其实验技术可分为普通微波氚标记和流气式微波全标记.其典型反应机理如下：3H3H3H*+3H*3H+RHR*+3HHR*+3H2R3H+3H*它的特点是反应时间短、标记效率高、方法简便、耗氚量少，且所得的产品保持原有的生

18、物活性.已有许多不同类型的反应应用微波氚标记法.其放射比度为26.7 GBq/mmol,放化纯度大于98%19. 其放射性比度大于37 GBq/mmol，放化纯度大于95%20.微波氚标记化合物是在膜上进行的H-T置换，李德有等21在研究中发现膜越薄反应效果越好，并实现了许多新药的氚标记反应.4催化方法组合学本世纪80年代初期胡文祥曾提出：化学、生物和物理三大类催化方法合理相互组合运用，可以克服单一方法的不足之处，充分发挥有关方法的长处.随后又同恽榴红教授合作通过实验和理论探索，建立了微波催化与化学催化、超声波催化与化学催化、超声波催化与酶促合成等相结合的方法，提出了“微波组合化学”、“超声组

19、合化学”及“催化方法组合学”等概念.例如在二取代羟乙酸与甲醇或乙醇发生酯化的反应中，用浓硫酸作为化学催化剂，常规回流搅拌4 h方可使反应完成，倘若在微波的反应器中回流35 min即可达到同样收率.研究发现，脂肪酶在50以下超声波作用1 h，酶的活力仍然保持完好状态，这就为建立酶(或微生物)促-超声波催化联用方法提供了依据.例如在用二苯羟乙酸活化酯与单糖或双糖进行选择性酶促酯化反应时，要达到同样产率，超声波只需0.51 h，而常规搅拌反应则需6 d.磁场与酶促、磁场与化学催化(包括相转移催化)、磁场与超声或微波、电场与超声、光与超声催化等相结合的方法，以及红外、微波与其它方法的组合运用等将会有广

20、泛的应用前景，可大大提高科研效率，节省经费.显然这些催化方法的合理运用或组合运用可以取长补短，从而达到更有效地催化有机、药物及生物化学反应的目的.随着对微波技术进行广泛的横向研究(在不影响通讯的情况下)，必将会为人们提供更多的技术手段，合理地组合运用微波、红外、磁场、超声波等物理催化手段及新的化学催化方法和生物(酵母、脂肪酶、酯酶、蛋白酶及我们首次提出的“糖酶”21等)催化方法2225，将极大地改变现有化学合成反应(尤其是药物合成)的现状，并在即将来临的21世纪中得到更加广泛的应用.1通讯联系人北京9702信箱15号2山西大学化学系，太原0300063军事医学科学院六所，北京100850参考文

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